Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их детей

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Начало ХХI века характеризуется вызывающим тревогу ростом числа больных с различными аллергическими заболеваниями, среди которых первое место занимает бронхиальная астма (А.Г. Чучалин, 2003). В качестве основной причины роста числа больных аллергическими заболеваниями рассматривается усиление антигенной нагрузки на организм в эпоху экологической агрессии и вестернизации жизни.

В Санкт-Петербурге около 20 % населения страдает аллергическими заболеваниями, в том числе 7,3 % - бронхиальной астмой (Емельянов А.В. и др., 2002). Необходимо также отметить, что повсеместно наблюдается и нарастание тяжести течения аллергических заболеваний (Beuther D.A. et al., 2006), что связано с поздней диагностикой. ведущей к позднему началу лечения. Представленные факты приводят к выводу о необходимости поиска новых путей предотвращения развития аллергических заболеваний, и в частности, бронхиальной астмы.

Бронхиальная астма является серьезным хроническим заболеванием, представляющим значительную проблему для здоровья населения. Это заболевание с наследственной предрасположенностью. В реализации генетически обусловленного дефекта играют роль неблагоприятные экологические и профессиональные воздействия на организм матери и плод, нерациональное питание и высокий уровень антигенной нагрузки на организм ребенка, респираторные инфекции, и другие причины.

Бронхиальная астма не является противопоказанием к беременности, но плохо контролируемое течение заболевания в этот период оказывает отрицательное влияние на здоровье как матери, так и будущего ребенка (Купаев В.И. и соавт., 2004; Tata L.J. et al., 2007). По данным различных авторов от 1 % до 13,8 % беременных страдает бронхиальной астмой. Исследования, проводившиеся в прошлые годы, свидетельствовали о равном числе больных, отмечавших улучшение, ухудшение и стабильное течение бронхиальной астмы во время беременности (Schatz M. et al., 1995). Однако в настоящее время отмечена тенденция к преобладанию числа больных с утяжелением течения заболевания (Распопина Н.А., Шугинин И.О., 2003; Купаев В.И., Игнатьев А.В., 2006).

Проведенные в последние годы исследования (Tan K.S., Thomson N.C., 2000; Murphy V.E. et al., 2002) показали, что плацентарная недостаточность, отставание плода в развитии чаще отмечались у женщин, не проводивших лечения бронхиальной астмы. И в то же время больные с контролируемым течением заболевания благополучно вынашивали и рожали здоровых детей при своевременном назначении базисной терапии.

В настоящее время не существует разработанной системы, позволяющей проводить первичную профилактику аллергических заболеваний, и в частности бронхиальной астмы, у детей, рожденных матерями, страдающими этим заболеванием. Нет обоснованных рекомендаций врачам различных специальностей (терапевтам, пульмонологам, акушерам-гинекологам, неонатологам, педиатрам) по контролю бронхиальной астмы в период беременности, а также курации детей с отягощенной по аллергической патологии наследственностью, что и обусловливает необходимость исследований в этом направлении.

Цель работы:

Разработка преемственной лечебно-диагностической и организационной системы помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой, и подходов к первичной профилактике аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, у рожденных ими детей.

Задачи исследования:

1. Сформировать организационную систему медицинской помощи женщинам детородного возраста, страдающим бронхиальной астмой и их детям, основанную на преемственном наблюдении специалистами различного профиля (пульмонолог, акушер-гинеколог, неонатолог, педиатр).

2. Проанализировать особенности течения бронхиальной астмы и беременности у женщин, страдающих этим заболеванием.

3. Обосновать необходимость комплексного исследования функционального состояния системы внешнего дыхания как основы для подбора базисной терапии у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

4. Провести исследование цитокинового статуса для оценки вклада иммунных механизмов в развитие осложнений беременности у больных бронхиальной астмой.

5. Создать банк ДНК и провести молекулярно-генетические исследования (гены GSTM1, GSTT1, IL4, IL4R, TNFA) у беременных, страдающих бронхиальной астмой и их детей.

6. Осуществить оценку состояния здоровья детей, родившихся от матерей, страдающих бронхиальной астмой, с учетом их генетических особенностей, течения бронхиальной астмы и беременности у матери, полноценности выполнения ею комплекса лечебных и профилактических мероприятий.

7. Разработать и обосновать комплекс мер по первичной профилактике аллергических заболеваний у детей с отягощенной по бронхиальной астме наследственностью.

8. Провести анкетное скрининговое исследование с целью оценки распространенности бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний среди беременных г. Санкт-Петербурга.

Научная новизна:

1. Впервые при анкетно-скрининговом исследовании 1000 беременных изучена распространенность бронхиальной астмы среди этого контингента населения Санкт-Петербурга, составившая 11,8 %.

2. При изучении влияния беременности на течение бронхиальной астмы отмечена ее отягощающая роль более чем у 40 % женщин. Впервые при динамическом наблюдении доказана возможность достижения полного контроля бронхиальной астмы на фоне адекватной терапии почти у 90 % беременных. У 11,6 % пациенток отмечено непрерывно рецидивирующее течение заболевания (трудно контролируемая БА).

3. Впервые обоснована необходимость включения общей плетизмографии в комплекс обследования беременной, страдающей БА для подбора базисной терапии.

4. Впервые при исследовании цитокинового статуса у беременных, страдающих бронхиальной астмой, при обострении заболевания и непрерывно рецидивирующем его течении выявлено одновременное повышение IL4 и Ifг, что предполагает синхронную активизацию Th1 и Th2 путей дифференцировки лимфоцитов при двух взаимодействующих состояниях: бронхиальной астме и беременности.

5. Впервые доказана роль аллергического воспаления и его контролируемости в формировании осложнений беременности (в первую очередь - плацентарной недостаточности) у женщин, страдающих бронхиальной астмой, и состоянии здоровья рожденных ими детей: их антропометрических показателей, формирования «атопической конституции», склонности к ОРВИ, обструктивной патологии. Отмечена большая значимость перечисленных закономерностей для детей мужского пола.

6. Впервые получены данные, позволяющие сделать вывод о несомненном значении курения в формировании патологических изменений в сосудистом русле фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой.

7. Впервые у женщин, страдающих бронхиальной астмой, показано повышение частоты встречаемости «функционально ослабленного» генотипа GSTT10/0 / GSTM10/0, доказана его значимость при осложнениях беременности (угроза прерывания, токсикоз, гестоз). У детей, рожденных матерями, страдающими бронхиальной астмой, этот генотип также встречался чаще, чем в контрольной группе. У его носителей отмечена тенденция к снижению антропометрических показателей, склонность к ОРВИ, аллергическим реакциям, эпизодам обструкции.

8. Впервые доказана прогностически неблагоприятная в отношении формирования обструкции у матерей и их детей роль носительства аллеля Т гена IL4 (относительный риск развития заболевания у носителей Т аллеля гена IL_4 повышен почти в 2 раза OR=1,88), аллеля G гена IL4R, аллеля А гена TNFА (относительный риск развития заболевания у носителей А аллеля гена TNFA повышен почти в 5 раз OR=4,83).

Практическая значимость:

1. Впервые разработана и внедрена в работу медицинских учреждений С-Петербурга преемственная поэтапная система помощи беременным, страдающим бронхиальной астмой и их детям, дающая возможность:

- оптимизировать базисную терапию бронхиальной астмы у женщин в состоянии гестации и обеспечить контролируемое течение заболевания, что в свою очередь позволяет снизить частоту развития осложнений беременности (угрозы прерывания беременности, гестозов, плацентарной недостаточности)

- обеспечить нормальное функционирование системы внешнего дыхания в процессе родов

- добиться полноценного внутриутробного развития ребенка

- снизить заболеваемость детей раннего возраста путем повышения толерантности к аллергенам

2. Выявлена клиническая особенность, характерная для беременных, страдающих БА - диссимуляция тяжести течения болезни: отсутствие жалоб при наличии объективных симптомов бронхиальной обструкции у 40 % больных.

3. Продемонстрирована значимость углубленного функционального обследования для оценки тяжести обструктивных нарушений и контролируемости бронхиальной астмы в течение беременности. Получены объективные данные, позволяющие исключить влияние развивающейся беременности на показатели функции внешнего дыхания.

4. Сформированы схемы лечения бронхиальной астмы во время беременности в соответствии со ступенчатым подходом и критериями риска для препаратов, установленными FDA.

5. Показано, что средняя доза пульмикорта в составе симбикорта, требуемая для адекватного лечения, достоверно ниже, чем в комбинации пульмикорта с короткодействующими в₂-агонистами.

6. Рекомендовано использование допплерографического исследования фетоплацентарного комплекса у беременных, страдающих бронхиальной астмой как метода, позволяющего проводить профилактику акушерских и перинатальных осложнений.

7. Сформированы рекомендации по грудному вскармливанию и гипоаллергенной диете у матерей, страдающих бронхиальной астмой, выполнение которых привело к снижению частоты встречаемости острых кожных аллергических реакций, хронического атопического дерматита и ОРВИ у детей, чьи матери эти рекомендации соблюдали.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Бронхиальная астма и беременность должны рассматриваться как взаимовлияющие состояния, при неблагоприятном течении которых наблюдается синдром взаимного отягощения.

2. Недостаточный контроль над бронхиальной астмой во время беременности способствует возникновению осложнений последней, ведущих к нарушениям гомеостатических функций плода различной степени выраженности, что в последующем увеличивает риск формирования у ребенка болезней атопического круга и острых респираторных инфекций. Адекватная терапия заболевания матери позволяет снизить частоту их встречаемости.

3. Предрасположенность к бронхиальной астме и другим болезням аллергического круга у матерей и их детей определяется наследственными факторами, в частности, повышенной частотой встречаемости «функционально ослабленного генотипа» GSTT10/0 / GSTM10/0, носительства аллеля Т гена IL4, аллеля G гена IL4R, аллеля А гена TNFА. Эти же генетические особенности выявляются у больных, перенесших обострение бронхиальной астмы во время беременности, при наличии осложнений беременности. Существенным фактором риска формирования аллергической конституции у ребенка и осложнений беременности у матери является принадлежность плода к мужскому полу.

4. Высокая эффективность адекватных профилактических и лечебных мероприятий у беременных, страдающих бронхиальной астмой, для состояния их здоровья и здоровья их детей, а также значительная распространенность БА среди беременных (11,8 % опрошенных по Санкт-Петербургу) диктует необходимость активного внедрения в практическое здравоохранение разработанной и апробированной новой модели диспансеризации и лечения этого контингента больных.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования внедрены в практическую работу женских консультаций, родильных домов и районных поликлиник Санкт-Петербурга, лаборатории бронхиальной астмы НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, отделения патологии беременности НИИАиГ РАМН им. Д.О. Отта, клиники госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. По результатам работы оформлено пособие для врачей «Некоторые особенности ведения больных бронхиальной астмой на фоне беременности и профилактика этого заболевания у родившихся детей».

Материалы диссертации докладывались на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); на 16 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2006); на 18 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008); на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина (СПб, 2005); на обществе пульмонологов Санкт-Петербурга (СПб, 2006); на научно-практической конференции для врачей Санкт-Петербурга «Бронхиальная астма вчера, сегодня, завтра» (СПб, 2007); на конгрессе для врачей Санкт-Петербурга «От научных исследований к практической пульмонологии» (СПб, 2008); на World Allergology Congress (Munich, Germany, 2006); на 15 ERS congress (Copenhagen, Denmark, 2005), на 17 ERS congress (Stokcholm, Sweden, 2007), на 18 ERS congress (Berlin, Germany, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 44 печатных работы. Из них 3 главы в монографиях, 20 статей, из них 10 - в рецензируемых изданиях, 6 работ в зарубежной литературе.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 300 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6_ти глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация иллюстрирована 214 таблицами, 35 диаграммами. Указатель литературы содержит 377 источников, (126 на русском и 251 на иностранных языках).

Содержание работы

цитокиновый астма беременная иммунный

Материалы и методы исследования

Нами была разработана преемственная система помощи беременным женщинам, страдающим бронхиальной астмой, первым этапом которой была организация направления их в НИИ пульмонологии терапевтами женских консультаций. С 1.01.2002 и до 1.01.2008 года на консультацию пульмонолога было направлено 724 больных, диагноз заболевания подтвержден у 608 больных, все они взяты под наблюдение. С 2002 по 2007 год на базе НИИ пульмонологии и клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова проведено клинико-функциональное обследование 500 беременных женщин, страдающих БА. Наблюдение больных бронхиальной астмой велось на протяжении всего периода беременности с момента обращения и после родов до 1.01.2008 года.

Возраст пациенток с БА колебался от 17 до 43 лет и в среднем составил 27,735,2 года. Диагностика формы и тяжести течения БА осуществлялась на основании международных согласительных документов (GINA, 2002), а также классификации клинико-патогенетических вариантов А.Д. Адо и П.К. Булатова (1969), дополненной Г.Б. Федосеевым (1984). Распределение больных по формам и тяжести течения БА представлено в таблице 1. Группу сравнения составили 100 беременных, родоразрешившихся в эти же годы в родильном отделении клиники акушерства и гинекологии СПбГМУ. Средний возраст в группе сравнения составил 27,74±0,24 года. Длительность заболевания в исследуемой группе колебалась от 1 года до 32 лет. Средняя длительность заболевания была 10,43±0,37 года.

Таблица 1. Распределение больных по формам и тяжести течения бронхиальной астмы

На фоне беременности 208 больных (41,6 %) отметили ухудшение самочувствия, 24 (4,8 %) - улучшение, изменений в самочувствии не было в 34 % случаев (170 человек), дебют БА произошел у 40 женщин (8 %). Из общего числа больных была выделена группа пациенток, отличавшихся своеобразным течением заболевания на фоне беременности. В этой группе ухудшение состояния отмечалось практически с самого начала беременности, обострение носило достаточно выраженный характер, для проведения базисной терапии назначались максимальные дозы ИГКС, попытки снизить дозу препаратов приводили к ухудшению состояния. Течение заболевания было определено как непрерывно рецидивирующее, по критериям GINA_2006 эти пациентки могут быть отнесены к категории трудно контролируемой астмы. Пациенток с непрерывно рецидивирующим течением БА было 58 (11,6 %).

В первом триместре беременности ухудшение состояния отметило 55,3 % больных (115 человек), с 13 до 26 недели беременности - 79 (38 %), в последнем триместре - 14 (6,7 %). Более 60 % (331) больных обратились к пульмонологу в фазе обострения заболевания, причем в 27,2 % случаев (136 больных) выраженность обострения была расценена как средней тяжести и тяжелая.

В течение беременности отмечали симптомы атопического дерматита (АД) 54 (10,8 %) пациентки. Явления ринита беспокоили 82 % больных, при уточнении его генеза преимущественно аллергический характер процесса выявлен у 292 (58,4 %) женщин. По критериям ARIA (2001) в 27 % случаев (79 больных) диагностирован интермиттирующий ринит, у 69 (23,6 %) пациенток - легкая персистирующая форма, 109 беременных (37,3 %) страдали ринитом средней степени тяжести, в 11 случаях (3,8 %) течение ринита было тяжелым.

При анализе анамнестических данных сенсибилизация к различным аллергенам была выявлена у 487 больных (97,4 %). Наиболее часто обнаруживалась сенсибилизация к нескольким типам аллергенов (различные сочетания бытовой, пыльцевой, эпидермальной сенсибилизации) - у 369 (73,8 %) пациенток.

Часть наблюдавшихся больных курила до беременности - 174 женщины (34,8 %). Причем 49 из них (9,8 %) продолжали курить в период беременности.

До наступления беременности ингаляционную терапию изолированно в₂-агонистами по требованию получали 210 (42,0 %) больных, в течение беременности - 29 (5,8 %), группой кромонов (интал, тайлед) до начала беременности - 18 (3,6 %), на фоне беременности - 81 (16,2 %). Базисную терапию ИГКС получали до беременности 70 пациенток (14 %), в течение всего периода беременности - 109 (21,8 %), в течение двух последних триместров - 213 (42,6 %), в течение одного последнего триместра - 226 (45,2 %). Лишь 18 (10,81 %) больных с легким персистирующим течением БА до беременности получали терапию ИГКС. В течение беременности ИГКС были назначены всем больным этой группы, однако назначения были выполнены лишь половиной пациенток. Больные со среднетяжелым течением БА получали ИГКС до беременности в 46,67 % случаев (42 больных), всем им данная группа препаратов была рекомендована при беременности, получали ИГКС, начиная со второго триместра около 80 % пациенток.

Анализ частоты встречаемости осложнений беременности у больных исследованной группы показал, что токсикозом разной степени выраженности страдало 233 пациентки (46,6 %), легкого течения - 28,4 %, средней тяжести - 17,2 %, тяжелого течения - 1 %. Угроза прерывания беременности в первом триместре отмечалась у 160 женщин (32,0 %), во втором - у 109 (21,8 %), угроза преждевременных родов - у 95 (19,0 %). Гестоз отмечался у 220 пациенток (44,0 %). Преждевременные роды произошли у 40 женщин (8,0 %), запоздалые - в 5,8 % случаев (29 человек). Родоразрешение путем кесарева сечения произошло у 96 женщин, что составило 19,2 % наблюдаемых.

С 1.01.2002 года по 31.12.2007 года было взято под наблюдение 534 ребенка, родившихся от матерей, страдающих БА. Из них было 277 (51,68 %) мальчиков, 257 (48,32 %) - девочек. К 1.01.08 достигло пятилетнего возраста 47 (8,8 %), четырехлетнего 62 (11,61 %), трехлетнего - 61 (11,42 %), двухлетнего - 112 (20,97 %), годовалого - 135 (25,28 %). В семьях, находившихся под нашим наблюдением, имелись старшие дети - всего 174 человека. Среди них было 97 (55,75 %) мальчиков и 77 (44,25 %) девочек, средний возраст которых составлял 2,95±0,48 года.

Средний вес новорожденных составлял 3363,94±44,06г рост - 51,15±0,2 см, что не отличалось от значений в сравнительной группе (3373,8±92,03г и 51,08±0,44 см соответственно). Число детей с весом менее 2900 г. составило 69 (12,87 %), по группе сравнения - 11 (11 %). Число детей с весом более 3500г составило 204 (38,06 %). Оценка по шкале Апгар у 6 (1,12 %) составляла 10 баллов, у 182 (33,96 %) - 9 баллов, у 206 (38,43 %) - 8 баллов, у 41 (7,65 %) - 7 баллов, у 4 (0,75 %) - 6 баллов.

После родов неонатологом проводилась оценка состояния ребенка, давались рекомендации, направленные на предотвращение сенсибилизации организма, включавшие две основных группы мероприятий.

І Меры по развитию толерантности к аллергенам: сохранение полностью грудного вскармливания ребенка до 6 месяца жизни, максимальное пролонгирование смешанного вскармливания; из рациона матерей на период лактации исключалось коровье молоко, так как антигены его могут присутствовать и в грудном молоке; при развитии гипогалактии в качестве альтернативы грудному молоку рекомендовались высокогидролизованные смеси, введение соков и прикормов рекомендовалось только после 6_го месяца жизни ребенка.

ІІ. Элиминационные мероприятия: рекомендовалось максимальное ограждение ребенка от действия различных групп аллергенов (подчеркивалась необходимость создания гипоаллергенного быта; назначалась гипоаллергенная диета в соответствии с национальными рекомендациями).

В дальнейшем с месячного возраста дети находились под наблюдением педиатра-аллерголога. В годовалом возрасте состояние их здоровья было оценено по специальной анкете.

Всем беременным основной группы было проведено комплексное клинико-функциональное обследование в клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и в НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. На основании данных обследования разрабатывался индивидуальный план профилактических и лечебных мероприятий. Лечение проводилось в соответствии с тяжестью течения, и фазой бронхиальной астмы, с учетом категории безопасности FDA применяемых препаратов. Состояние всех пациенток мониторировалось пульмонологом вплоть до родоразрешения, наблюдение проводилось в послеродовом периоде. Акушером-гинекологом НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта проводились лечебно-профилактические мероприятия, направленные на коррекцию акушерско-гинекологической патологии. I триместр: уточнение необходимости поддерживающей гормональной терапии; II триместр: лечение угрозы прерывания беременности, урогенитальных инфекций, профилактика плацентарной недостаточности; III триместр: улучшение маточного кровотока, профилактика и лечение фетоплацентарной недостаточности профилактика и лечение гестозов, индивидуальная подготовка к родам.

Комплекс обследования включал:

- физикальное обследование

- функциональное исследование системы внешнего дыхания методами спирометрии, общей плетизмографии, включавшее проведение пробы с в₂ - адреномиметиком проводилось в межклинической лаборатории физиологии внешнего дыхания СПбГМУ имени академика И.П. Павлова (заведующая - к.м.н. Т.М. Синицина).

- допплерометрию фетоплацентарного комплекса (проводилась на аппарате HITACHI EUB - 8500 (Япония). Качественный анализ допплерограмм включал определение систолодиастолического соотношения (СД - отношение максимальной систолической и конечной диастолической скоростей). Оценка кровотока осуществлялась в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии плода.

- гистологическое исследование тканей плаценты в перинатальном периоде проводилось в патогистологической лаборатории НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН стандартизированным методом (Цинзерлинг В.А. 1998)

- исследование содержания в сыворотке крови цитокинов IL_4, IL_8, TNF, IFN и общего IgE осуществлялось с помощью двух-сайтового твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы ТОО «Цитокин» (Россия, Санкт-Петербург) в 2002-2004 гг. в лаборатории иммунологии НИИ пульмонологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (заведующая лабораторией - профессор Т.П. Сесь).

- исследование генов GSTT1, GSTM1, IL_4, IL_4R, TNFA выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН (руководитель чл.-корр. В.С. Баранов) мл. научн. сотр. Н.А. Келембет под руководством д.б.н. Т.Э. Иващенко. Методом ПЦР и ПЦР-ПДРФ анализа исследованы частоты полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1, IL_4, IL_4R, TNFA у 76 больных бронхиальной астмой и 94 новорожденных. Контрольную группу составили 90 здоровых доноров Северо-Западного региона России.

Результаты анкетного скрининга 1000 беременных в 10 женских консультациях г. Санкт-Петербурга показали, что симптомы бронхиальной астмы отмечали у себя 11,8 % беременных, в то время как бронхиальная астма диагностирована до беременности лишь у 10 (1 %) больных. Еще 11 больным (1,1 %) на догестационном этапе был поставлен диагноз «хронический бронхит».

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Статистический анализ проводился на персональном компьютере «Pentium-III» с использованием пакета программ «SPSS12.0 for Windows» (русская версия).

При сравнении частот генотипов использовали стандартный критерий ². Относительный риск (OR) развития заболевания при определенном генотипе рассчитывали по стандартной формуле. OR указан с 95 % доверительным интервалом. Границы доверительного интервала вычисляли по формулам ORmin= or^{(1-1,96/ vч2)} и ORmax= or^{(1+1,96/ vч2)}.

Результаты работы и их обсуждение

Анализ клинических данных у 500 беременных (основная группа) показал, что наиболее часто при первичном осмотре больные предъявляли жалобы на затруднение дыхания (37,60 % - 188 пациенток), приступы удушья отмечали в среднем по всем триместрам 18,60 % (93 пациентки). Кашель беспокоил 22 % (110) больных, дистантные хрипы в грудной клетке - 11,80 % (59) женщин.

Дебют бронхиальной астмы достоверно чаще (р<0,01) был отмечен больными обследованной группы беременных в возрастном промежутке между 21 и 25 годами по сравнению со всеми другими возрастными группами. Возраст дебюта заболевания был ниже при нарастании тяжести течения заболевания (до 5_летнего возраста БА дебютировала у 16,4 % всех больных и существенно чаще - в 25 % случаев - у больных БАСТ); при наличии у больной двух кровных родственников, страдавших БА; при развитии в возрасте после года атопического дерматита; при наличии в детстве острых заболеваний дыхательных путей (повторные простудные заболевания, рецидивирующие бронхиты).

Тяжесть течения бронхиальной астмы была прямо пропорциональна длительности заболевания и наличию в анамнезе у пациенток хронического атопического дерматита, имелась достоверная связь с числом родственников различной степени родства, страдавших БА (р<0,01). При сравнении субъективных ощущений больных и данных аускультации было выявлено их частичное несоответствие. Около 16 % больных, предъявлявших разнообразные жалобы, не имело аускультативных признаков обструктивных нарушений. И напротив, почти у 40 % больных, не предъявлявших жалоб, были выявлены объективные признаки бронхиальной обструкции различной степени выраженности. Наиболее выраженным несоответствие активно предъявлявшихся жалоб и объективных признаков обструктивных нарушений было у больных БАЛТ(п). Более 60 % больных этой группы при наличии аускультативных признаков обструкции бронхов не предъявляло жалоб. Среди 402 больных, которым было проведено исследование ФВД, 147 (36,57 %) пациенток активно не предъявляло никаких жалоб. При аускультативном исследовании признаки обструктивных нарушений были обнаружены у 74 больных (50,34 %). При исследовании ФВД у этих больных выявлено значительное снижение ОФВ₁, МОС_50, Sgaw и повышение Raw (для всех показателей р<0,01 по сравнению с группой без аускультативных признаков обструкции).

Таким образом, снижение ОФВ₁ и МОС₅₀ четко подтверждает наличие обструктивных нарушений, выявленных при аускультации, даже при полном отсутствии активно предъявляемых больными жалоб. Однако более чем у трети больных с нормальными результатами спирографического исследования имелось повышение Raw и снижение Sgaw разной степени выраженности, что делает безусловной значимость общей плетизмографии в диагностике ранних проявлений бронхиальной обструкции. Нами не обнаружено отличий показателей ФВД у беременных с БА, находящихся в фазе ремиссии заболевания, от данных, полученных при исследовании сравнительной группы беременных, не страдающих БА, даже в третьем триместре беременности. Газовый состав крови в группах больных с различной тяжестью течения БА, при обострении заболевания также достоверно не отличался от такового в сравнительной группе.

С целью уточнения роли курения в формировании обструктивных нарушений у беременных с БА (среди которых у 34,80 % в анамнезе отмечена никотиновая интоксикация) был проведен анализ показателей ФВД пациенток с различным стажем курения. Полученные данные свидетельствуют о несомненном влиянии фактора курения на тяжесть течения заболевания и формирование обструктивных нарушений у больных бронхиальной астмой. Число пациенток с нормальными величинами ОФВ₁, ОФВ₁/ЖЕЛ, МОС₅₀, Sgaw было достоверно меньше (таблица 2) в группе больных со стажем курения более 10 лет по сравнению с курившими менее 5 лет (р<0,01).

Таблица 2. Число больных с нормальными показателями ОФВ₁, ОФВ₁/ЖЕЛ, МОС₅₀, Raw, Sgaw среди пациенток с различным стажем курения

**p<0,01

Выявлено достоверно (p<0,05) большее число больных с дебютом БА, среди продолжавших курить на фоне беременности пациенток (8 - 16,33 %), по сравнению с не курившими больными (20 - 6,13 %) и прекратившими курение на ранних сроках гестации (12 - 9,6 %). Среди куривших более 10 лет было достоверно (p<0,01) больше пациенток с обострением заболевания на фоне беременности (45 - 63,38 %) по сравнению с группой больных со стажем курения менее 5 лет (23 - 37,70 %).

Анализ уровня интерлейкинов и общего IgE у больных исследованной группы показал отчетливую тенденцию к повышению уровня общего IgE и достоверное повышение уровня Il4 (p<0.05) с нарастанием тяжести течения заболевания (БАЛТ(и) - 19,17±3,81; БАЛТ(п) - 25,02±3,68; БАСТ - 26,37±3,84). Наиболее отчетливым было повышение уровня Il4 (p<0.01) в фазе обострения (25,04±2,71), по сравнению с данными в группе больных с ремиссией БА (18,65±2,90); при ухудшении течения заболевания (24,62±3,06) и непрерывно рецидивирующем течении БА (28,03±6,0) по сравнению с результатами исследования группы больных, отметивших улучшение течения БА на фоне беременности (14,51±0,49). Одновременно выявлялось и повышение уровня Ifг.

Наиболее часто встречавшимся осложнением первой половины беременности у обследованных больных был ранний токсикоз, которым страдало около половины больных БА. Общее число пациенток, страдавших токсикозом, достоверно не различалось в группе больных БА и группе сравнения. Было выявлено достоверное влияние степени тяжести бронхиальной астмы на частоту встречаемости и выраженность симптомов токсикоза (р0,01). У беременных с обострением БА в первом триместре вдвое чаще отмечались явления токсикоза, чем у больных, находившихся в этот период в фазе ремиссии заболевания (32 - 66,67 % и 16 - 33,33 % соответственно). У больных БА, страдавших токсикозом, средние уровни Il4 (24,54±3,33) и IFг (22,27±4,41) были достоверно (p<0.05) выше, чем у пациенток, не отмечавших явлений токсикоза (17,36±3,30 и 16,13±1,00 соответственно), что свидетельствует об активности Th1 и Th2 субпопуляций лимфоцитов. Токсикоз в последние годы расценивается как реакция адаптации материнского организма к развитию плода, при котором происходит активация Th1 пути дифференцировки Т-лимфоцитов, имеющего цитотоксическую направленность на отторжение плодного яйца. Компенсаторно активизируется путь выработки Th2_лимфоцитов, благодаря чему обеспечивается процесс вынашивания беременности. Обострение бронхиальной астмы также сопровождается активацией Th2 пути, что заставляет предполагать взаимное потенцирование патогенетических механизмов этих состояний.

Еще одним осложнением беременности, отмечавшимся в течение всего ее срока, была угроза прерывания. Различий в частоте встречаемости угрозы прерывания беременности по триместрам между группами больных БА и пациентками сравнительной группы выявлено не было. Частота встречаемости этого осложнения была пропорциональна тяжести течения БА (в первом триместре), выраженности обострения заболевания (в первом и третьем триместрах). Результаты, свидетельствующие о значимости адекватной терапии БА как меры предупреждения угрозы прерывания беременности, представлены в таблице 3. Как следует из приведенных данных, назначение ИГКС позволило достоверно уменьшить частоту этого осложнения в течение всей беременности.

Таблица 3. Наличие угрозы прерывания беременности и характер лечения

цитокиновый астма беременная иммунный

Наиболее серьезным осложнением второй половины беременности был гестоз, явления которого отмечены у 220 больных БА (44,0 %), практически такое же число больных с гестозом было и в группе сравнения (42,0 %). Число пациенток с явлениями гестоза было максимальным при дебюте БА на фоне беременности (50 %), и прогрессивно уменьшалось при нарастании степени тяжести течения бронхиальной астмы (диаграмма 1). Достоверные отличия отмечены в частоте встречаемости гестоза между группами больных с дебютом заболевания и БАСТ (*р<0,05).

Рис. 1. Частота встречаемости гестоза у пациенток с различной степенью тяжести течения БА

Частота встречаемости гестоза была выше у больных с обострением заболевания во втором триместре (р<0,05), причем в большей степени сроки обострения влияли на развитие гестоза средней и тяжелой степени. Наиболее часто диагностирован гестоз у больных с непрерывно рецидивирующим течением БА на фоне беременности (в 53,45 % случаев), причем в этой группе больных преобладали среднетяжелые и тяжелые формы гестоза (27,59 %). Почти так же часто (в 50 % случаев) гестоз отмечали больные с дебютом заболевания на фоне беременности, но в данной группе пациенток были представлены преимущественно легкие формы гестоза. Частота развития гестоза была достоверно выше (р<0,01) в группе больных, которым не проводилось лечение БА (164 - 47,40 %) по сравнению с группой, получавшей терапию ИГКС (29 - 26,61). Были выявлены значительные (p<0.05) различия в уровне IL4 между группами больных с признаками гестоза (26,92±2,76) и без таковых (18,59±3,28).

Допплерометрическое исследование фетоплацентарного комплекса у больных БА показало, что средние величины СД в маточной, пупочной артерии и среднемозговой артерии плода достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (таблица 4). Однако при среднетяжелом течении заболевания, при наличии гестоза, у больных со стажем курения более 5 лет отмечались более высокие цифры СД в маточной артерии. Величина СД в среднемозговой артерии плода была повышена у больных, находившихся в фазе обострения БА, при наличии признаков гестоза, при большем стаже курения. Повышение резистентности сосудов в системе мать-плацента-плод характерно для выраженного гестоза (Айламазян Э.К., 2002), развитие же гестоза у беременных с БА, по нашим данным, во многом определяется интенсивностью воздействия факторов аллергического воспаления при обострении заболевания, непрерывно рецидивирующем течении БА, отсутствии адекватной базисной терапии. Ряд взаимосвязанных явлений: активный аллергический процесс - эндотелиальная дисфункция - гестоз приводят к нарушению кровообращения в сосудах фетоплацентарного комплекса.

Таблица 4. Результаты допплерометрического исследования ФПК у больных БА

При анализе факта госпитализации матери на фоне беременности в приложении к заболеваниям детей оказалось, что дети больных, проходивших стационарное лечение, чаще страдали острыми аллергическими реакциями (47 - 57,32 %), чем дети матерей, не госпитализированных в период гестации (78 - 43,33 %) - р<0,05. Наиболее часто страдали аллергическими реакциями дети матерей, госпитализированных по поводу обострения БА (5 из 7 - 71,43 %).

Больные бронхиальной астмой женщины в 86,2 % случаев родоразрешились в срок, у 40 человек (8,0 %) роды произошли преждевременно, у 29 (5,8 %) на сроке более 40 недель, что незначительно отличалось от аналогичных показателей группы сравнения. Кесарево сечение было проведено 96 больным (19,2 %), частота и характер показаний к кесареву сечению не отличались от таковых в сравнительной группе. На повышение частоты преждевременных родов оказывало достоверное влияние (р<0,05) наличие у больных обострения БА в третьем триместре беременности (в подгруппах с обострением БА в 1 и 2 триместрах частота преждевременных родов составляла 7,73 %, при обострении в 3 триместре - 21,43 %) и гестоза (при наличии гестоза число больных, родоразрешившихся преждевременно составило 26 - 11,82 %, при отсутствии гестоза 14 - 5,0 %).

Анализ данных, полученных при гистологическом исследовании плаценты у больных БА, показал, что на нарушение ее формирования оказывает достоверное (р<0,05) влияние тяжесть течения БА. В группе больных с БАЛТ(и) развитие плаценты соответствовало сроку беременности в 75 % случаев (24 человека), в группах больных с БАЛТ(п) и БАСТ - в 57,14 % (40 человек). В развитии хронической плацентарной недостаточности основную роль играло неблагоприятное течение бронхиальной астмы в период беременности. Так, при ухудшении течения БА на фоне беременности у 24 больных (47,06 %), непрерывно рецидивирующем ее течении у 14 человек (65,78 %) имелись признаки декомпенсированной плацентарной недостаточности (у пациенток с дебютом или улучшением течения БА на фоне беременности изменения плаценты носили компенсированный характер). Известно, что основной отличительной особенностью персистирующего течения заболевания является наличие хронического воспалительного процесса аллергической природы, в который, по-видимому, вовлекается микрососудистое русло плаценты, результатом чего является нарушение сроков формирования плаценты. При этом нами отмечено достоверное (р<0,01) преобладание числа больных с соответствием развития плаценты сроку беременности в группе пациенток, проводивших адекватную базисную терапию (70,81 % - 39 человек), по сравнению с группой больных, не получавших по показаниям ИГКС (45,83 % - 11 человек). В группе больных, принимавших по показаниям ИГКС, циркуляторные нарушения значительной степени выраженности были отмечены в 21,82 % случаев (12 больных), в отличие от группы больных, отказавшихся от проведения базисной терапии (37,5 % - 9 человек, р<0,05).

Был проведен анализ антропометрических показателей 500 детей, из них мальчиков - 258 (51,6 %), девочек - 242 (48,4 %), средний вес новорожденных составил 3366,61±45,11, средний рост - 51,18±0,22. Новорожденные мужского пола весили в среднем 3417,46±60,36 граммов, женского пола - 3312,39±66,86 граммов (различие достоверно при p<0,05), рост был соответственно 51,46±0,30 см и 50,89±0,32 см (p<0,01). Детей с весом больше 3500 граммов было 195 (39,0 %), мальчиков - 114 (44,19 %), девочек - 81 (33,47 %). Детей с весом менее 2900 граммов оказалось всего 64 (12,80 %), из них мальчиков - 29 (11,24 %), девочек - 35 (14,46 %). Различий в сроках родоразрешения матерей новорожденных мужского и женского пола обнаружено не было. Вес и рост новорожденных достоверно снижались при нарастании у матерей тяжести течения заболевания от 3549,47±154,50г в группе детей, матери которых перенесли дебют заболевания на фоне беременности, до 2981,0±175,71г в группе детей от матерей с БАТТ (p<0,01). При непрерывно рецидивирующем течении заболевания у матери средний вес в группе детей (3271,89±96,05г) был достоверно ниже (p<0,01) такового в группе новорожденных, матери которых отметили дебют на фоне беременности (3549,47±154,50г). Имелась тенденция к снижению среднего веса в группе детей, у матерей которых зарегистрировано значительное снижение ОФВ₁ в третьем триместре беременности Отмечены прямые корреляции между уровнем ОФВ₁ в третьем триместре, весом (0,16) и ростом (0,13) новорожденных. При сравнении среднего веса новорожденных (3135,0±321,11г), у матерей которых отмечалось значительное повышение бронхиального сопротивления, с группой детей, матери которых имели нормальный уровень Raw (3405,48±86,39г), были выявлены достоверные различия (p<0,05). Однако следует подчеркнуть, что даже при бронхиальной астме тяжелого течения у матери средний вес новорожденных (2981,0±175,71) был в пределах границ нормального, принятого в России (2900 г.) и существенно выше границы нормы, принятой в зарубежных странах (2500 г.). Тяжесть течения заболевания матери прямо коррелировала с числом новорожденных мужского пола, в особенности при формировании среднетяжелого течения БА во время беременности. У матерей новорожденных женского пола достоверно чаще отмечались нормальные показатели ОФВ₁, Sgaw, и Raw в первом триместре беременности, значительные и резкие нарушения у них встречались почти в три раза реже, чем у матерей мальчиков.

Был проведен анализ состояния здоровья группы из 262 детей, родившихся в период с 01.01.2002 по 31.12.2005. К моменту начала математической обработки полученных данных всем детям этой группы исполнилось минимум 2 года. Показатели заболеваемости проанализированы во всей группе детей до двухлетнего возраста, развитие бронхиальной астмы регистрировалось независимо от возраста на момент дебюта заболевания. В этой группе мальчиков было 139 (53,05 %), девочек - 123 (46,95 %). Число детей, получавших грудное молоко, было достаточно велико и составляло 85,5 % (по данным Госкомстат в С-Петербурге это число составляет 42 %), средняя длительность грудного вскармливания (4,46±0,31 месяца) также значительно превышала среднюю цифру по городу (2,5 месяца). Половина детей получала чисто грудное вскармливание более 4 месяцев, треть - более 6 месяцев. К 12_месячному возрасту получало грудное молоко около половины детей.

При анализе заболеваемости детей раннего возраста наиболее часто встречающимися видами патологии были острые кожные аллергические реакции (отмечены у 124 детей - 47,33 %), хронический атопический дерматит (диагностирован у 60 человек - 22,9 %), острые респираторные вирусные заболевания (наблюдались у 63 детей - 24,05 %). Было установлено наличие влияния перенесенного матерью токсикоза на частоту развития острых кожных аллергических реакций и хронического атопического дерматита у детей (таблица 5).

При анализе факта госпитализации матери на фоне беременности в приложении к заболеваниям детей оказалось, что дети больных, проходивших стационарное лечение, чаще страдали острыми аллергическими реакциями (47 - 57,32 %), чем дети матерей, не госпитализированных в период гестации (78 - 43,33 %) - р<0,05. Наиболее часто страдали аллергическими реакциями дети матерей, госпитализированных по поводу обострения БА (5 из 7 - 71,43 %).

Таблица 5. Частота встречаемости острых кожных аллергических реакций и хронического атопического дерматита у детей, чьи матери перенесли токсикоз беременных

Анализ полученных данных показал, что повторными ОРВИ дети страдали достоверно (р<0,05) чаще после года (100 - 38,17 %), чем до года (63 - 24,05 %), чаще мальчики (40 - 28,78 %), чем девочки (23 - 18,70 %). У матерей, отмечавших ухудшение самочувствия во время беременности, сыновья были более подвержены повторным ОРВИ (19 - 32,76 %), чем дочери (10 - 17,54 %) - р<0,05. Дети матерей, перенесших гестоз, достоверно (р<0,01) чаще переносили ОРВИ до (50 - 40,65 %) и после (59 - 52,03 %) годовалого возраста, чем дети, матери которых не страдали гестозом (23 - 16,55 % и 41 - 25,90 % соответственно). Чисто грудное вскармливание более 4 месяцев приводило к достоверному (р<0,05) снижению числа часто болеющих ОРВИ до (21 - 14,38 %) и после года (38 - 26,03 %) детей, по сравнению с грудным вскармливанием до 4 месяцев (60 - 26,79 % и 85 - 38,39 %), а также искусственным вскармливанием (11 - 28,95 % и 15 - 36,84 %). Соблюдение матерью гипоаллергенной диеты в период грудного вскармливания приводило к снижению заболеваемости ОРВИ после годовалого возраста (таблица 6).

Таблица 6. ОРВИ после года у детей и соблюдение диеты матерями во время грудного вскармливания

Бронхиальная астма была диагностирована у 18 (6,87 %) детей, из них 15 (10,79 %) мальчиков и 3 (2,44 %) девочек (р<0,01). Средний возраст постановки диагноза был 2,15±0,63 года у мальчиков и 2,8±0,31 года у девочек. Существенно чаще заболевание дебютировало у детей, матери которых отказались от приема ИГКС в пользу других препаратов (44,44 % - 8 человек), по сравнению с группой детей, чьи матери получали адекватную базисную терапию (22,22 % - 4 человека). При длительности чисто грудного вскармливания более 4 месяцев заболело БА всего 4,79 % (7) детей, а при искусственном вскармливании - 10,53 % (4) детей. У матерей, соблюдавших гипоаллергенную диету во время кормления грудью, число детей, заболевших БА, было меньшим (8 - 5,23 %), по сравнению с числом детей с дебютом БА, матери которых не соблюдали диету (10 - 9,17 %). У 13 (72,22 %) из 18 заболевших БА детей имелись признаки аллергии к коровьему молоку. Лишь у 22,22 % детей с БА не отмечалось острых или хронических аллергических кожных заболеваний. Бронхиальная астма дебютировала у детей, переносивших острые бронхиты более трех раз в год, в 26,32 % случаев (10 детей), а у переносивших один раз в год - в 11,76 % (2 детей).