Роль генетического скрининга в профилактике, диагностике и лечении рака яичников

Вместе с тем современные достижения в области фундаментальных и прикладных исследований уже предоставили достаточно фактов, позволяющих составить четкое представление об этиологии и патогенезе большинства злокачественных опухолей и предупредить возникновение многих из них. К сожалению слишком мало этих достижений нашли свое применение в практическом здравоохранении.

Как это не странно проблема ранней диагностики и профилактики рака сегодня упирается в отсутствие организованной системы, способной контролировать заболеваемость населения с помощью весьма специфических профилактических мероприятий, доступных уже на современном этапе развития науки.

Решению этой проблемы может способствовать самая молодая отрасль онкологии - клиническая онкогенетика. Эта дисциплина, совмещающая две специальности - клиническую онкологию и генетику, уже по своему предназначению призвана интегрировать теоретические и прикладные достижения биологии и медицины, направляя их на профилактику рака.

Как известно, рак яичников является сложнейшей проблемой современной онкогинекологии, занимая ведущее место среди причин смертности от онкогинекологических заболеваний.

Рак яичников характеризуется быстрым и агрессивным, но при этом бессимптомным течением, что приводит первичную его выявляемость в 70% случаев несвоевременной (III-IV стадия).

Отсутствие патогномичных симптомов и скрининга, а так же четко разработанных алгоритмов ранней диагностики и профилактики привели к неудовлетворительным результатам терапии рака яичников в целом.

В настоящее время уже нет сомнений в том, что злокачественные опухоли являются болезнями генома. Как известно процесс канцероматоза многофакторный и многостадийный. В основе его лежат повреждения генетического аппарата половой или соматической клетки (геномные мутации), делающие эту клетку чувствительной к воздействию внешнесредовых канцерогенных факторов, способных запустить процесс малигнизации. Именно это положение позволяет рассматривать изначальные геномные мутации не как фатальную неизбежность возникновения опухоли, а как определенное состояние клетки (предрасположенность), которое, в принципе можно контролировать путем профилактических мероприятий.

Рак яичников мультифакториальное заболевание, одной из главных причин которого является наличие генов предрасположения - онкогенов BRCA- 1 и 2. Эти гены вовлечены в поддержание стабильности генома.

Мутации в генах BRCA1 и 2 по данным мировой литературы могут являться причиной от 10 до 30 % случаев возникновения рака яичников.

Благодаря выявлению этих мутаций в ДНК - праймерах мы можем оценить частоту и, собственно вклад мутантных аллелей во встречаемости рака яичников в нашей стране, тем более что во всех развитых странах диагностика мутаций является обязательным компонентом в клинической онкологии.

Полученные данные представляют интерес в первую очередь с точки зрения распределения мутаций у больных РЯ, проживающих в Южном федеральном округе и проходивших лечение в краевом онкологическом диспансере. Как и в других регионах Российской Федерации, а также у жителей Польши, обнаруживается заметное преобладание аллеля BRCA1 5382insС. Подобное наблюдение представляется несколько неожиданным: удивительно, что на огромной территории, расположенной между Балтийским морем и Дальним Востоком, значительное число случаем рака молочной железы и рака яичников вызвано так называемым эффектом «основателя» (founder effect). Подобная генетическая гомогенность славянской популяции противоречит распространённым представлениям о высокой степени межэтнического смешивания на протяжении истории Российского государства.

Другим важным фактом, установленным в ходе исследования, является низкая частота мутаций BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>G, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A и NBS1 657del5. В частности, в литературе высказывались предположения о предпочтительно ассоциации мутации BRCA1 4153delA с риском рака яичника, но не рака молочной железы. Полученные данные не подтверждают это предположение, так как в нашей выборке, отражающей популяцию с относительно высокой частотой аллеля BRCA1 4153delA, был обнаружен всего один случай носительства данного варианта. Другим аллелем для которого предполагается вклад в заболеваемость РМЖ и РЯ в России, является мутация BRCA1 300T>G. В нашем исследовании, как и в предыдущих выполненных в России работах, подобной мутации не обнаружено, что указывает на целесообразность исключения варианта BRCA1 300T>G из диагностических панелей.

Ещё одной спорной проблемой, затронутой в ходе настоящей работы, является вопрос о причастности мутаций в гене CHEK2 к формированию предрасположенности к РЯ. Для «классических» генов наследственного РМЖ - BRCA1 и BRCA2 - характерно формирование предрасположенности, как к опухолям молочной железы, так и новообразованиям яичника. Роль мутаций гена CHEK2 в формировании риска РМЖ считается доказанной, в то время как вопрос о причастности этих же генетических повреждений к патогенезу РЯ остаётся открытым. Результаты нашего исследования свидетельствуют о непричастности аллелей CHEK2 1100delC и CHEK2 IVS2+1G>A к заболеваемости раком яичника.

В целом, данное исследование продемонстрировало, что примерно каждый пятый случай РЯ связан с наследованием повторяющейся мутации в генах наследственных раковых синдромов. Таким образом, представляется целесообразным включить ДНК-тестирование в стандарты клинического обследования больных РЯ. Примечательно, что высокая встречаемость BRCA1-мутаций у больных РЯ, в сочетании с отсутствием особенностей возрастного распределения пациенток в зависимости от ДНК-статуса, делает нецелесообразным предварительный отбор пациенток на генетический анализ. Существенным ограничением исследования является отсутствие сведений о наличии онкологических заболеваний среди родственников пациенток. Представленные данные подтверждают необходимость сбора наследственного онкологического анамнеза при обращении женщин за медицинской помощью.

При детальном обследовании пациенток с выявленными мутациями в гене BRCA1 были получены следующие данные: BRCA1 5382insC: 36/ 188 (19,1%);

BRCA1 4153delA: 1/188 (0,5%).

Таким образом, BRCA1 5382insC имеет большую значимость в возникновении спорадического РЯ, чем BRCA1 4153delA.

Нам представилось интересным изучить течение болезни у больных РЯ с наличием мутаций в гене BRCA1 в сравнении с больными, не имеющими данные мутации. В нашем исследовании у больных раком яичников без мутаций в гене BRCA1 ( n=151) I стадия диагностирована у 12 (7,9%), из них Ia -у 2, Ib -у 4, Ic -у 6 пациенток; II стадия - у 20 (13,2 %) больных, из них IIа - у 3, IIb -у 12, IIс - у 8 пациенток. III и IV стадии были диагностированы у 119 (78,8%) больных, из которых III стадия - у 87 (73,1%) и IV - у 32 (26,9%). В тоже время среди пациенток, у которых была обнаружена мутация в гене BRCA1 (n=37) распределение по стадиям заболевания имело следующий вид- I стадия диагностирована только 1 (2,7%) пациентки, II стадии среди женщин с выявленными мутациями в гене не было диагностировано совсем, III - IV стадия выявлены у 36 (97,3%), из которых III стадия диагностирована у 29 (80,5%) пациенток, IV стадия у 7 (19,5%) пациенток.

Проанализировав данную картину, обращает на себя внимание тот факт, что у пациентов с обнаруженной мутацией в гене BRCA1 к моменту обращения диагностируется в более чем 90% случаев III-IV стадия заболевания. В то время как у больных без мутации в гене BRCA1 этот показатель составил 78,8%.

Учитывая наибольшее накопление мутаций с III- IV стадией, можно сделать вывод о прогностически неблагоприятном течении заболевания при наличии мутации в гене BRCA1.

Распределение пациентов по возрастному составу выявило следующее - среди исследованных пациенток раком яичников без мутации в гене BRCA1 выделены следующие возрастные группы: пациентки молодого возраста (до 45 лет) - 19 (12,5%), среднего возраста (45-59 лет) - 62 (41,1 %), пожилого возраста (60-74 года) -70 (46,4%). Среди данной группы исследованных, основная часть приходилась на средний и пожилой возраст.

При изучении возрастного состава пациентов с мутацией в гене BRCA1 нами были получены следующие данные - пациентки молодого возраста (до 45 лет) - 2 (5,5%), среднего возраста (45-59 лет) - 18 (48,6 %), пожилого возраста (60-74 года) -17 (45,9%).

Среди данных групп исследованных пациенток по возрастному составу была обнаружена примерно одинаковая картина, основная часть пациенток как с мутацией в гене BRCA1, так и без мутации в данном гене приходилась на группу среднего и пожилого возраста.

Интересным явился тот факт, что по морфологическому строению у всех пациенток с мутацией в гене BRCA1, гистологически определялась серозная аденокарцинома различных степеней дифференцировки.

Изучение степени дифференцировки опухолевой ткани в данных группах пациенток, нами выявило: у 3 (8%) пациенток раком яичников с мутацией в гене BRCA1 диагностирована высокая степень дифференцировки опухоли, у 15 (41%) умереннодифференцированный тип опухоли и у 19 (51%) низкодифференцированная аденокарцинома.

Распределение по степени дифференцировки больных раком яичников без мутации в гене BRCA1 имело следующий вид - высокодифференцированный тип опухоли диагностирован у 21 (14%) пациентки, умереннодифференцированный у 69 (45,6%) и низкодифференцированная аденокарцинома обнаружена у 61 (40,4%) женщины.

Пациентки обеих групп получали комбинированное лечение (первый этап - оперативное лечение, на втором этапе химиотерапия.)

Исследование данных пациентов по объему выполненной операции, показало, что среди группы пациентов с выявленной мутацией в гене BRCA1 радикальное оперативное лечение в объеме - экстирпация матки с придатками или надвлагалищная ампутация матки с придатками + резекция большого сальника удалось выполнить 1 (8,1%) пациентки, субоптимальную операцию (остаточная опухоль до 2 см) выполнили 2 (5,4%) женщинам, неоптимальная циотредуктивная операция выполнена 32 (86,5%) пациенткам.

В группе пациенток без мутации в гене BRCA 1 радикальная операция выполнена у 25 (16,5%) пациенток, субоптимальная циторедективная операция выполнена 31 (20,5 %) пациенток, неоптимальная циторедуктивная операция выполнена 95 (62%) пациенткам.

Учитывая полученные результаты, можно сделать вывод, что объем остаточной опухоли малого таза и брюшной полости после оперативного лечения и нерадикально выполненные операции превалируют среди пациенток с обнаруженной мутацией в гене BRCA1, над пациентками без мутации в данном гене. Вследствие чего прогноз течения заболевания и дальнейшего лечения у данной группы пациенток хуже.

Анализируя полученные данные можно сделать вывод, что количество неоптимальных циторедуктивных операций увеличивается при распространенных стадиях заболевания как в группе больных с нестабильностью генетического аппарата, так и в группе больных без выявленной раковой мутации.

Данное положение диктует необходимость проведения на первом этапе лечения химиотерапии с неоадъювантной целью, особенно на поздних стадиях заболевания.

Всем больным на первом этапе выполнялось оперативное лечение, второй этап химиотерапия по стандартным схемам - производные платины + таксаны.

В группе больных без мутаций, получающих на первом этапе стандартные схемы химиотерапии, включающие производные платины + таксаны общая эффективность составила 71%, полная ремиссия 65%, частичная ремиссия 5,3%, медиана времени до прогрессирования 12 месяцев.

В группе пациенток с ВRСА1 ассоциированным раком яичников, получавших химиотерапию по схеме - производные препаратов платины + таксаны, полная ремиссия не наблюдалась ни у одной пациентки, общая эффективность 0%

При анализе общей пятилетней выживаемости пациенток раком яичников без мутации в гене BRCA 1, были получены следующие данные: при I стадии заболевания выживаемость составила 79,5 ± 5,4%, II стадия-53,1 ± 9,6%, III стадия 22,8 ± 3,1%, IV стадия 5,9 ± 5,3%.

При анализе общей пятилетней выживаемости пациенток раком яичников с мутациями в гене BRCA 1, были получены следующие данные: I стадия заболевания обнаружена у одной пациентки, которая болеет с 2006 года, получала комбинированное лечение (оперативное лечение + химиотерапия) в 2006 году в условиях онкогинекологического отделения КОД, жива до настоящего времени, пациенток со II стадией в нашем исследовании не было, при III стадии - выживаемость 0%, IV стадии выживаемость 0%.

Примечание: только одна из пациенток ВRСА1 носительница получала монохимиотерапию - карбоплатин AUC-7. В течение 2 лет данных за рецидив заболевания нет.

Эффективность химиотерапии препаратами платина + таксаны достоверно выше у больных раком яичников с интактным генотипом, в то время как у ВRСА1 носительниц лучший эффект наблюдается при использовании монохимиотерапии препаратами платины.

ДНК тестирование имеет колоссальное значение в плане планирования лекарственной терапии. В нашем исследовании около 97% пациентов с наличием мутации в гене BRCA1 резистентны к препаратам таксанового ряда. И, мы предполагаем, что BRCA1 5382insC является причиной неутешительных результатов терапии серозного рака яичников III-IV стадий к стандартным схемам, включающим препараты платины + таксаны.

Больные с III-IV стадией заболевания и наличием мутаций в гене BRCA1 должны подвергаться другим схемам лечения.

Таким образом, мы считаем, что ДНК тестирование является обязательным компонентом в алгоритме обследования и дальнейшего планирования лечения у больных серозным раком яичников.

Существенный академический интерес представляет случай сочетанного присутствия мутаций в генах BRCA1 и NBS1 у одной из пациенток. Примечательно, что анализ опухолевой ткани, полученной в ходе хирургического вмешательства, выявил соматическую инактивацию гена NBS1, но не BRCA1. Таким образом, данный результат может являться свидетельством причастности гена NBS1 к формированию предрасположенности к РЯ. Данная гипотеза нуждается в проверке, так как на территории Российской Федерации примерно 0,5% людей являются носителями аллеля NBS1 657del5. Другой неожиданный результат данного наблюдения - относительно заурядный онкологический анамнез у пациентки, несущей в своей зародышевой ДНК сразу 2 инактивирующих мутаций в раковых генах. Действительно, данная женщина оставалась здоровой до возраста 52 лет, что не всегда достижимо даже для носительниц единичных генных дефектов.

Не вызывает сомнений, что здоровые носительницы мутаций в гене BRCA1 должны подвергаться регулярному обследованию на предмет ранней диагностики злокачественных заболеваний молочной железы и яичника. В нашем исследовании участвовало 54 женщины, родственницы по женской линии (сестры, дочери, племянницы пробандов). С целью выявления факторов, позволяющих оценить индивидуальный прогноз возникновения рака яичников у женщин с отягощенным семейным анамнезом, нами был проведен анализ данных клинического и семейного анамнеза (ретроспективные данные) в сравнении с углубленным клиническим обследованием этих женщин (проспективные данные).

Известно, что наиболее аргументированным и доказательным фактором риска возникновения злокачественных опухолей человека является возраст. Учитывая отмеченное, в первую очередь, мы решили остановиться на роли возраста в генезе изучаемых нами опухолей. При этом мы учитывали, что с постарением повышается гипоталамическая активность, которая обуславливает возрастание риска ожирения, гипертонической болезни, атеросклероза и в определенной степени заболеваемости раком гормонозависимых опухолей.

Известно, также, что заболеваемость злокачественными опухолями в целом с возрастом возрастает. По выражению ряда исследователей, некоторые лица не доживают до своего рака и, по их мнению, возникновение злокачественных опухолей неминуемо.

Анализ возрастной структуры опрошенных респондентов свидетельствует о том, что наибольшее число анкетированных родственниц женщин - больных серозным раком яичников с выявленной мутацией в гене BRCA 1, на момент обследования относились к шестому десятилетию жизни (42,6%). Наименьший процент - в возрасте старше 60 лет (12,9%).

По данным нашего исследования, в детородном периоде находились 36 опрошенных женщин (66,8%), в менопаузальном - 14 (25,8%) и климактерическом - 4 женщины (7,4%).

Среди опрошенных нами женщин - родственниц больных большую часть составили лица славянской национальности (48 человек) - 88,8%, среди которых 75,0% были украинками, а 25,0% - русскими. Среди метисов 66,7% женщин были рождены от браков с закавказскими народами, 33,3% - от браков с евреями.

По литературным данным, в части исследований установлено, что семейные формы рака органов женской репродуктивной системы, в частности рак яичников и рак молочной железы, имеют клинические особенности, отличающие их от спорадических форм этих новообразований. Конституциональной особенностью женщин, наследственно предрасположенных к развитию рака яичников и рака молочной железы, является более раннее половое созревание (наступление менархе до 11 лет).

Если оптимальным периодом появления первых месячных считать возраст от 11 до 14 лет, у 37 анкетированных нами родственниц в этом возрасте наступили первые месячные (68,5%). Появление первых месячных в возрасте 14 лет и старше наблюдалось у 8 женщин (14,8%). У 9 опрошенных возраст наступления менархе составил ниже 11 лет (16,7%).

В нашем исследовании при подробном сборе анамнеза у родственниц пациенток серозным раком яичников соматические заболевания были выявлены у 13 человек (24,1%). В структуру данной патологии вошли следующие заболевания: сахарный диабет II типа был обнаружен у 1 (1,9%) исследуемой, ожирение III стадии выявлено также у 1 (1,9%) женщины, синдром Иценко-Кушинга - у 1 (1,9%) родственницы, у 2-х (3,7%) - симптоматическая артериальная гипертензия, эпидемический паротит - у 4-х (7,4%) женщин и у 3-х (5,5%) - тиреотоксикоз.

Установлено, что в анамнезе у родственниц пациенток онкогинекологического отделения КОД встречались следующие заболевания: дисфункции яичников у 8 (10,8% от всех выявленных заболеваний), доброкачественные опухолевые образования матки у 10 (13,5%), доброкачественные новообразования яичников воспалительной этиологии у 16 (21,7%), патология шейки матки у 1 (1,3%), фиброзно-кистозная мастопатия у 20 (27,0%). У одной (1,3%) исследуемой женщины в анамнезе было оперативное лечение по поводу пограничной опухоли яичника - пограничная цистаденома яичника, рак молочной железы был в анамнезе у 2-х опрошенных (2,7%).

Все заболевания и патологические состояния, выявленные у 42-х родственниц обследуемых женщин (что составило 77,8% от всех анкетируемых женщин), можно условно разделить на 3 группы:

1. Злокачественные новообразования - у 2 женщин (4,8% от всех женщин, у которых выявлена патология).

2. Фоновые и предраковые заболевания женской репродуктивной системы - у 20 человек (47,6%).

3. Фоновые и предраковые заболевания молочной железы - у 20 опрошенных женщин (47,6%).

При оценке результатов ДНК тестирования в изучаемой группе из 54 человек выявлены мутации BRCA1 inc у 6 человек (11,1%).

Все женщины, независимо от наличия или отсутствия данной мутации, находились под тщательным наблюдением в течение 34 месяцев. В ходе постоянного мониторинга и наблюдения смежными специалистами у 6-ти (11,1% от всех обследуемых женщин) исследуемых была диагностирована миома матки, из них 2-е женщины с обнаруженной мутацией в гене BRCA 1; у 9-ти (16,6%) опухолевые образования придаткового происхождения, у 1 (1,9%) выявлена серозная цистаденома правого яичника, у 1-й (1,9%) женщины с обнаруженной мутацией в гене BRCA - микрокарцинома яичников; у 3-х (5,6%) узловая мастопатия, одна из которых была с диагностированной мутацией в гене BRCA; у 1-й (1,9%) женщины за период наблюдения был диагностирован рак молочной железы.

Таким образом, за период мониторинга у 21 женщины, которые были здоровы на момент первой генетической консультации, в различные сроки были выявлены вышеуказанные заболевания.

Сопоставляя обнаруженные патологические состояния с наличием мутации в гене BRCA 1, мы обнаружили, что у 5 человек из группы повышенного генетического риска рак яичников возник в одном случае, рак молочной железы - также в одном случае, предраковые процессы были обнаружены у 3-х пациенток.

Наше исследование показало, что у 2-х здоровых на момент первичного тестирования женщин (BRCA1 носители) в ходе наблюдения выявлены злокачественные опухоли 2/54 (3,7% от всех включенных в исследование) и 2/6 (33,3%) в группе носителей мутаций в гене BRCA1.

С нашей точки зрения, крайне важным является тот факт, что наблюдение за женщинами, не имеющими «генетической поломки», привело к выявлению фоновых и предраковых заболеваний женской репродуктивной системы у 16 из 54-х обследованных родственниц (29,6%) и своевременному оказанию медицинской помощи.

Мы провели анализ признаков, ведущих к повышенному риску развития опухолевых заболеваний яичников. В результате анализа из всей совокупности изучаемых факторов были выявлены «определяющие»: возраст женщины к моменту генетического консультирования, особенности детородного анамнеза, преморбидный фон, наличие мутации в гене BRCA 1.

Эти женщины составили группу риска, все они жители Краснодарского края, представители славянской расы.

В результате анализа различных факторов, нами были выделены пять наиболее значимых из них. На основе этих признаков нами разработаны критерии (т.н. «главенствующее правило») для уточнения индивидуального генетического прогноза развития рака органов репродуктивной системы у женщин, родственниц больных спорадическим серозным раком яичников, обусловленным обнаруженными в ходе исследования мутациями.

В главенствующем правиле каждый прогностический признак имеет свой балл. Суммируя «баллы» прогностических признаков женщины в течение первого года с момента ее тестирования, можно рассчитать степень риска развития несемейного рака яичников.

Пороговым значением, определяющим наличие риска, является значение «0». Суммируя баллы каждого признака, мы получаем определенные значения:

- 1-5 единиц - свидетельствует о наличии благоприятного фона для развития опухоли в момент тестирования женщины;

- сумма «баллов» 6 и более единиц - соответствует максимальной вероятности развития рака у женщины и возрастает прямо пропорционально ее увеличивающемуся возрасту.

На каждую обследуемую представительницу группы риска заполнялась особая учетная форма, используемая и разработанная в онкогинекологическом отделении КОД г. Краснодара. Она содержала паспортные данные, общий статус и жалобы на момент первого консультирования, акушерско-гинекологический анамнез, анамнез жизни, наследственный анамнез.

В процессе исследования была создана компьютерная информационная база данных этих женщин. Наблюдение осуществляли врачи онкогинекологического и маммологического отделений и врачи отдела лучевой диагностики КОД г. Краснодара. С самого начала выявления и отбора группы риска мы отказались от выжидательной тактики. Нами была определена система «жесткого» мониторинга, который включал в себя:

1) Исследования уровня СА 125 в сыворотке крови 1 раз в 6-12 месяца

2) Осмотр гинеколога 1 раз в 6-12 месяца

3) Осмотр маммолога 1 раз в 6-12 месяца

4) УЗИ малого таза 1 раз в 6-12 месяца

5) УЗИ молочных желез, маммография 1 раз в 6-12 месяца

6) Самообследование молочных желез 1 раз в месяц

Интервал подобных обследований может варьировать в пределах 6-12 месяцев. Исключение составляет самообследование молочных желёз, которое должно осуществляться 1 раз в месяц. Возраст начала профилактических осмотров является предметом для дискуссий; большинство специалистов склоняются на том, что самообследование молочных желёз следует проводить с 18 лет, а другие исследования - с 25 лет. Другой важной особенностью таких женщин является невысокая эффективность маммографии; инструментальное обследование молочных желёз рекомендуется дополнять магнитно-резонансной томографией.

Таким образом, на базе нашего отделения впервые создан генетический канцер-регистр, который послужил отправной точкой отсчета формирования скрининговых программ и мер профилактики спорадического рака яичников.

Проведение массовых скрининговых исследований в современных условиях невозможно без соответствующей информационной поддержки. Основу информационного обеспечения программы снижения смертности от онкологических заболеваний составляют программные комплексы. Для обработки материалов скрининговых исследований и определения его эффективности обязательно необходимо организовывать взаимодействие между районными лабораториями и ведение централизованной базы данных медико-генетических обследований.

Для групп риска, которые сформированы по результатам предлагаемого нами скрининга, должно обеспечиваться углубленное обследование с предварительной консультацией онколога. Все данные о проведенных обследованиях, включая и результаты углубленных исследований, должны передаваться в информационный центр (который необходимо создать на базе нашего краевого учреждения), где они обрабатываются и архивируются на специальном оптическом носителе.

В информационном центре должна производиться статистическая обработка результатов скрининга, формирование списков пациентов для повторных исследований, рассылка приглашений и т.д. В качестве каналов связи между районными лабораториями и центром скрининга должна использоваться сеть Internet.

Мониторинг групп высокого риска позволяет осуществить профилактику злокачественных опухолей яичников путем своевременного лечения фоновых процессов и предраковых заболеваний, ранних форм рака. Следует также отметить, что в пределах сформированных групп высокого риска по раку яичников возможно применение всего комплекса необходимых диагностических методик, что немыслимо при обследовании всех женщин, обращающихся за гинекологической помощью. Даже при отсутствии классической симптоматики внимательное обследование, применение диагностических методик последовательно, по принципу "от простого к сложному", помогает диагностике.

Таким образом, при обнаружении мутации гена BRCA1 у здорового члена семьи могут быть даны следующие рекомендации: программа скрининга и обсуждаемое сегодня профилактическое оперативное вмешательство. После первичной консультации и обдумывания необходима повторная консультация, которую проводит специалист, специализирующийся в области генетики рака. В процессе этой консультации выясняется, что ожидает женщина от планируемого генетического тестирования, как она интерпретирует возможные результаты и относится к процедуре скрининга и профилактике. Если здоровая женщина имеет четкие намерения пройти генетическое тестирование, она подписывает информационное согласие, и у нее производится взятие крови. Через 3-4 недели женщину приглашают для ознакомления с результатами тестирования. Результаты тестирования не могут быть сообщены по телефону.

Тем не менее, даже исключительно тщательный мониторинг носительниц мутаций в гене BRCA1 не гарантирует ранней диагностики и лечения от онкологического заболевания. Поэтому в развитых странах мира стандарты медицинской помощи подобным женщинам включают профилактически операции.

Выводы

1. Наличие мутации в гене BRCA-1 обнаружена в 19% (37/188) случаев рака яичников у жительниц Российской Федерации: BRCA1 5382insC - обнаружена в 19,1% (36/188) случаев рака яичников; BRCA1 4153delA выявлена в 0,5% (1/188) наблюдений; наследственные мутации в генах BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>G, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A не оказывают влияния на индивидуальный риск рака яичников в Российской Федерации.

2. Сочетанная гетерозиготность по генам BRCA-1 и NBS-1 совместима с жизнеспособностью индивидуумов. Ген NBS-1 участвует в патогенезе рака яичников, что подтверждается его соматической инактивацией опухолевой ткани.

3. Наличие мутации в гене BRCA-1 у больных раком яичников ассоциируется с прогностически неблагоприятным течением заболевания: наличие мутации в гене BRCA-1 ассоциирован в 100% наблюдений с серозным гистологическим строением опухоли; у 97,3% больных (36/37) диагностирована III-IV стадия заболевания; низкодифференцированное строение опухоли выявлено в 51% (19/37) случаев; неоптимальные и субоптимальные циторедуктивные операции, при которых остаточная опухоль составила 2 и более см. выполнены в 97, 3% (36/37) случаев.

4. Наличие мутации в гене BRCA-1 у больных серозным раком яичников предсказывает эффективность химиотерапии. Эффективность лечения с использованием схемы: цисплатин 75 мг\мІ + таксотер 75 мг\ мІ, составила 0%.

5. ДНК-тестирование должен быть включен в алгоритм обследования больных серозным раком яичников с целью выявления BRCA-1 ассоциированных пробандов.

6. Метод аллель специфической полимеразной цепной реакции может использоваться в качестве скрининга у родственниц изучаемых пробандов: у 11,1% (6/54) здоровых на момент обследования родственниц обнаружено наличие мутации BRCA1 5382insC; у 33,3% (2/6) здоровых носительниц мутации в результате 34 месячного мониторинга выявлены злокачественные новообразования органов женской репродуктивной системы; мониторинг здоровых родственниц - носительниц мутации гена BRCA-1 в 50% случаев (3/6) выявил фоновые и предраковые заболевания.

7. ДНК-тестирование, проведенное методом аллель специфической полимеразной цепной реакцией является высокотехнологичным., нетрудоемким и экономически выгодным методом диагностики и скрининга рака яичников.

Практические рекомендации

1. Внедрить ДНК-тестирование в обязательный алгоритм обследования всех больных серозным раком яичников.

2. Производить ДНК-тестирование только на наличии BRCA1 5382insC, так как в работе показана не причастность мутации в других генах на возникновения рака яичников.

3. Подвергнуть ДНК-тестированию ближайших родственниц пациенток, с целью раннего выявления и предупреждения рака яичников.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Порханова Н.В. Значение определения СА-125 в диагностике и прогнозировании рецидивов серозного рака яичников / Н.В. Порханова, В.М. Шелепова, А.В. Соколов, К.И. Жордания // Вестник Онкологического Научного Центра АМН России. - 1997 - №1. - С. 21-26.

2 Порханова Н.В. Опухолево-ассоциированные маркеры СА-125 в диагностике рецидивов серозного рака яичников / Н.В. Порханова, В.В. Шматкова, В.А. Порханов, Ю.Е. Дудик // Успехи современного естествознания. - Москва, 2004. - №2. - С. 261-265.

3. Порханова Н.В. Совершенствование методов ранней диагностики и прогноза рецидивов неэпитеальных опухолей яичников / В.В. Шматкова, Н.В. Порханова, Н.С. Кержковская и соавт. // Успехи современного естествознания. - Москва, 2004. - №2. - С. 258-260.

4. Порханова Н.В. Ультразвуковая диагностика и определение опухоле-ассоциированного маркера СА-125 при рецидивах злокачественных опухолей яичников / Н.В. Порханова, В.В. Шматкова, В.А. Порханов, Ю.Е. и соавт. // Успехи современного естествознания. - Москва, 2004. - №2. - С. 260-261.

5. Порханова Н.В. Высокая частота мутаций в гене BRCA1 в спорадических раках яичника / Н.В. Порханова, Н.Ю. Крылова, Д.Н. Пономарёва и соавт. // Материалы ХI российского съезда онкологов, ноябрь 2007. - С. 59.

6. Порханова Н.В. Ассоциация между полиморфизмом I157T гена СНЕК2 и риском пограничных серозных опухолей яичника у жительниц России / А.П. Соколенко, О.С. Лобейко, Н.Ю. Крылова, С.Я. Максимов, А.Ф. Урманчеева, Д.Е. Мацко, А.А. Никонов, Е.Н. Суспицын, Е.Ш. Кулигина, А.Г. Иевлева, Ю.М. Улыбина, Н.В. Митюшкина, М.Е. Розанов, Н.В. Порханова и соавт. // Сибирский онкологический журнал - 2006. - № 4. - С. 12-15.

7. Порханова Н.В. Клиническая оценка применения препарата «Климадинон®» у онкологических больных (анализ результатов эксперементального наблюдения) / Л.В. Покуль, Н.В. Порханова. - Врач. - 2007. - №8. - С. 67.

8. Порханова Н.В. Мутации в гене BRCA-1 как причина развития спорадического рака яичников / Н.В. Порханова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008 - № 5. - С. 115-117.

9. Порханова Н.В. Сочетанная мутация BRCA1 и NBS1 (NBN) при раке яичников - первое наблюдение в мире / Н.В. Порханова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2008 - № 5. - С. 112-115.

10. Порханова Н.В. Методические рекомендации по проведению профилактических осмотров и работе смотровых кабинетов с целью ранней диагностики злокачественных новообразований / Л.Г. Тесленко, Л.Д. Сирота, Н.В. Порханова, С.В. Шаров // Краснодар, 2008. - С. 5-42.

11. Porhanova N.V. Ovarian cancer patient with germ-line mutation in both BRCA1 and NBS1 (NBN) genes / N.V. Porhanova, A.P. Sokolenko, N.Yu.. Sherina, D.N. Ponomariova et al. // Cancer Genetics and Cytogenetics. - 2008. - № 186. - Р.122-124.

12. Porhanova N.V. CHEK2 1100delC mutation in Russian ovarian cancer patients / N.Yu. Krylova, D.N Ponomariova., N.Yu. Sherina et al. .// Heredity Cancer in Clinical Practtice. - 2007. - V. 5. - Р. 153-156.

13. Porhanova N.V. BRCA1 4153delA founder mutation in Russian ovarian cancer patients / N.Yu. Krylova, O.S. Lobeiko, A.P. Sokolenko, A.G. Iyevleva, M.E. Rozanov, N.V. Mitiushkina, M.M. Gergova, N.V. Porhanova et al. // Heredity Cancer in Clinical Practtice. - 2006. - Vol. 4. - P. 193-196.

Размещено на Allbest.ru