Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ПРОГНОЗ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

СУЛИМА Дмитрий Леонидович

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный консультант - академик РАМН Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук профессор Котив Богдан Николаевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И. Мечникова»

Защита диссертации состоится «_____» ______________ 2009 года в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан « _____ » ______________ 2009 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Печеночная недостаточность у больных ХВГ занимает особое место в ряду проблем здравоохранения многих стран. Общая численность больных ХДЗП в мире на сегодняшний день превышает 1 млрд человек, из числа которых более 400 млн страдают ХГ В и почти 200 млн - ХГ C [Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006; Chan H.L. et al., 2006; Bhandari B. et al., 2007]. По оценкам экспертов ВОЗ [Gheorghe L. et al., 2005; Hoofnagle J.H., 2005; Huo T.I., 2007] в ближайшие 20 лет прогнозируется повсеместное распространение гепатотропных вирусных инфекций и неуклонный рост числа больных хроническими гепатитами В, С и D. Это будет сопровождаться увеличением количества больных с синдромом печеночной недостаточности, так как одной из наиболее частых причин его развития является декомпенсация клинического течения ХВГ [Жданов К.В. и соавт., 2006; Rifai K. et al., 2007].

Ежегодно от печеночной недостаточности на земном шаре умирают более 2 млн человек. Обращает на себя внимание, что из их числа более чем у 700 тыс. пациентов печеночная недостаточность связана с декомпенсацией цирроза печени в исходе ХВГ, в то время как острые вирусные гепатиты являются причиной развития печеночной недостаточности не более чем у 100 тыс. человек [Huo T.I., 2007; Santoro A. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007]. Высокий уровень смертности и существенные экономические затраты на оказание максимально эффективной лечебно-диагностической помощи больным ставят печеночную недостаточность при ХВГ в ряд наиболее важных проблем здравоохранения Российской Федерации [Онищенко Г.Г. и соавт., 2002; Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2006; Жданов К.В. и соавт., 2004, 2006].

Для принятия решения о терапевтической тактике принципиально важна клинико-патогенетическая характеристика синдрома печеночной недостаточности у больных ХВГ с различными клинико-морфологическими стадиями заболевания [Moore K.P. et al., 2006; Mullen K.D. et al., 2007; Пасечник И.Н. и соавт., 2007]. Представляется целесообразным учитывать характер влияния на течение печеночной недостаточности не только таких важных характеристик инфекционной болезни, как длительность срока давности инфицирования гепатотропным вирусом, репликативная активность вируса или срок поступления пациента в ОРИТ, но и патофизиологических особенностей синдрома портальной гипертензии, связанного с цирротической перестройкой печени в исходе хронического воспалительного процесса.

В последнее время внимание исследователей стали привлекать вторичные функционально-органические изменения различных отделов ЖКТ у больных с цирротической стадией ХДЗП, в частности портальная гастропатия [Жданов К.В. и соавт., 2003; Мехтиев С.Н. и соавт., 2004; Adrover R. et al., 2004; Лобзин Ю.В. и соавт., 2004, 2005; Hori S. et al., 2006], портальная еюнопатия [Chiu K.C. et al., 2005; Dib N. et al., 2005; Bolognesi M. et al., 2007] и портальная колонопатия [Gupta N. et al., 2006; Bedioui H. et al., 2007; Cheng L.F. et al., 2007]. Однако клинические проявления и патоморфологические особенности этих изменений у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ до сегодняшнего дня изучены недостаточно.

Учитывая важную роль гипоксии в прогрессировании печеночной недостаточности и развитии полиорганных функциональных расстройств [Cardenas A. et al., 2001; Попова Е.Н. и соавт., 2004; Wang Y.W. et al., 2007; Stravitz R.T. et al., 2007], необходимо изучить характер влияния на исходы печеночной недостаточности ряда лабораторных и инструментальных показателей, позволяющих в процессе проведения интенсивной терапии объективно оценить эффективность механизмов внутрилегочного газообмена и доставки кислорода у больных с печеночной недостаточностью при ХВГ.

Представляется актуальным выявление лабораторных и клинических показателей, которые позволяют объективно прогнозировать восстановление функции печени и регресс печеночной недостаточности [Bjornsson E. et al., 2005; Cholongitas E. et al., 2006; Selcuk H. et al., 2007]. Остается не исследованным характер симультанного влияния на исходы печеночной недостаточности при ХВГ целого ряда лабораторных показателей функционального состояния печени, почек и других органов, а также таких клинических характеристик больного, как возраст, стадия ПЭ и наличие поздних проявлений синдрома портальной гипертензии.

До настоящего времени продолжают широко изучаться возможности многофакторного прогнозирования исходов синдрома печеночной недостаточности у больных различными нозологическими формами ХДЗП и, в первую очередь, у больных ХВГ [Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1986; Ding H.G. et al., 2005; Dehghani S.M. et al., 2007; Ferraz-Neto B.H. et al., 2007]. При этом практическая ценность целого ряда общепринятых в интенсивной терапии систем «полиорганного» балльного счета, в том числе SOFA - последовательной оценки органной недостаточности, Child-Pugh - оценки тяжести цирроза печени, а также APACHE II и III - оценки тяжести полиорганной дисфункции у больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности неоднозначна и требует уточнения. Не менее актуально изучение эффективности применения на практике у этих больных шкалы TISS - оценки терапевтической активности, показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП.

Учитывая главную цель лечения больных с печеночной недостаточностью - выиграть время для восстановления функциональной активности гепатоцитов и спонтанной регенерации печени - необходимо оценить характер влияния на выживаемость больных таких инвазивных методов лечения, как ИВЛ, МПА, НГ и различные консервативные методы остановки пищеводно-желудочных кровотечений.

Таким образом, повсеместный рост числа больных ХВГ и остающиеся до конца не исследованными особенности течения, диагностики, прогноза и дифференцированной тактики лечения осложнений синдрома печеночной недостаточности у этой категории инфекционных больных определяют актуальность, цель и задачи представляемой работы.

Цель исследования. Установить особенности течения, диагностики и прогноза синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов и разработать основы рациональной лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных проявлений синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных и патоморфологических проявлений синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных хроническими вирусными гепатитами с различными исходами печеночной недостаточности.

3. Исследовать характер нарушений функций головного мозга, почек и толстой кишки в сопоставлении с патоморфологическими изменениями в этих органах у больных с синдромом печеночной недостаточности при хронических вирусных гепатитах.

4. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

5. Определить клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов.

6. Оценить характер влияния общего, специальных и специализированных методов интенсивной терапии осложнений печеночной недостаточности на выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами и на основании результатов оценки разработать рекомендации по тактике лечения. синдром печеночный недостаточность гепатит

Научная новизна исследования.

Впервые на основании результатов клинико-лабораторных, инструментальных и морфологических исследований, дополненных вычислением значений показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey и клинико-бактериологическим исследованием асцитической жидкости, представлены характеристика течения и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния у больных ХВГ. Установлено, что клинические проявления, полиорганные патоморфологические изменения, методы лечения осложнений и клинический прогноз синдрома печеночной недостаточности принципиально различаются у больных с прецирротической и цирротической стадиями заболевания, которые разграничиваются между собой синдромом портальной гипертензии.

Выявлено, что у больных с прецирротической и цирротической стадиями ХВГ при тяжелом обострении хронического воспалительного процесса в печени развиваются различные клинико-патогенетические варианты синдрома печеночной недостаточности - декомпенсированная хроническая печеночная недостаточность (ДХПН) или терминальная печеночная недостаточность (ТПН). Проявления ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ представлены ПЭ (в 100% случаев) и геморрагическим синдромом (в 80% случаев), в то время как проявления ТПН у больных с цирротической стадией заболевания, кроме ПЭ (в 100% случаев) и геморрагического синдрома (в 85% случаев), характеризуются развитием гепатоинтестинального (в 56% случаев) и гепаторенального (в 8% случаев) синдромов. Установленные отличия в характере клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ предполагают применение различных, в том числе специализированных, методов диагностики и лечения.

На основании результатов комплексного обследования, включавшего прижизненный клинико-бактериологический анализ АЖ и патоморфологическое исследование толстой кишки, впервые выявлены вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени изменения толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ. Эти изменения проявляются функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и ухудшением общего состояния больных, а патоморфологически представляют собой стадийный патологический процесс в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки толстой кишки (чаще всего в слепой кишке и в восходящей ободочной кишке). Стадийность патологического процесса определяется разным характером патоморфологических изменений в стенке толстой кишки - от незначительного застойного (венозного) отека подслизистого слоя до распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки. Результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата и точность теста соответственно 74, 74, 63 и 74%) позволяют прижизненно с высокой вероятностью диагностировать флегмонозное (гнойное) воспаление стенки толстой кишки у больных с ТПН при ХВГ.

На основании результатов логистического регрессионного анализа конкретизированы лабораторные и клинические признаки (прогностические факторы), которые оказывают влияние на исходы печеночной недостаточности у больных с различными клинико-морфологическими стадиями ХВГ. В качестве прогностических факторов ДХПН у больных с прецирротической стадией заболевания установлены: уровни альбумина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов и значение индекса оксигенации PaO₂/FiO₂, а также возраст, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV и наличие асцита. У больных с цирротической стадией ХВГ прогностическими факторами ТПН являются: уровни альбумина, креатинина и общего билирубина в сыворотке крови, количество тромбоцитов, значения показателей ПИ, ПВ, МНО, индекса оксигенации PaO₂/FiO₂, балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ, а также срок поступления больного в ОРИТ, прошедший от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения печеночно-клеточной функции.

Представлен анализ клинической эффективности методов коррекции нарушений функции внешнего дыхания (ИВЛ), экстракорпорального замещения детоксикационной функции печени (МПА в режиме замещения донорской плазмой), экстракорпорального замещения выделительной функции почек (НГ) и разобщения портоазигального кровотока (баллонная тампонада зондом-обтуратором и НЭС кровоточащих ВРВП) в комбинации с медикаментозным снижением портального давления (продленная внутривенная инфузия октреотида), применяющихся у больных ХВГ с соответствующими осложнениями печеночной недостаточности. Оценка клинической эффективности перечисленных методов лечения впервые основывалась на изучении характера влияния этих методов на выживаемость больных.

Впервые показано, что выживаемость пациентов с печеночной недостаточностью при ХВГ и гипербилирубинемией с уровнем общего билирубина выше 300 мкмоль/л, в лечении которых в дополнение к «стандартной» терапии применяется МПА в режиме замещения донорской плазмой, достоверно выше выживаемости «сопоставимых» больных, получающих только «стандартную» терапию (медианы выживаемости больных соответственно 13 vs 7 сут, р<0,001).

Впервые установлено достоверное положительное влияние ИВЛ и НЭС кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида, которые применяются в дополнение к «стандартной» терапии, на выживаемость больных соответственно с вентиляционной и паренхиматозной ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП, осложняющими течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 10 vs 6 сут, р<0,001; 8 vs 5 сут, р<0,01 и 11 vs 6 сут, р<0,01).

Впервые показано, что НГ не повышает выживаемость больных с олигурической ОПН, которая осложняет течение печеночной недостаточности при ХВГ (медианы выживаемости больных соответственно 4 vs 3 сут, р>0,05).

Практическая значимость.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики синдрома печеночной недостаточности - как потенциально обратимого критического состояния, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся сочетанием печеночной энцефалопатии с геморрагическим синдромом, гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, - определяет единые терминологические и диагностические подходы.

Разделение печеночной недостаточности у больных ХВГ на два клинико-патогенетических варианта - декомпенсированную хроническую печеночную недостаточность и терминальную печеночную недостаточность - на основании выявленных у больных с различными стадиями хронических вирусных гепатитов клинических, патоморфологических и прогностических отличий в характере течения синдрома печеночной недостаточности, обосновывает целесообразность применения на практике дифференцированной лечебно-диагностической тактики.

Использование в клинической практике предложенных в исследовании критериев диагностики ДХПН - как потенциально обратимого критического состояния у больных с прецирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, проявляющаяся печеночной энцефалопатией и геморрагическим синдромом в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, а также критериев диагностики ТПН - как потенциально обратимого критического состояния у больных с цирротической стадией ХВГ, в основе которого лежит тяжелая дисфункция печени, развивающаяся на фоне портальной гипертензии и проявляющаяся печеночной энцефалопатией, геморрагическим, гепатоинтестинальным и гепаторенальным синдромами в сочетании с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией, определяет единство терминологии и диагностических подходов.

Установлено, что у большинства больных с ТПН при ХВГ развивается гепатоинтестинальный синдром, под которым следует понимать совокупность клинико-патоморфологических изменений, проявляющуюся функциональными расстройствами толстой кишки (вплоть до паралитической кишечной непроходимости) и стадийным патологическим процессом в слизистой оболочке и подслизистом слое стенки толстой кишки - от потенциально обратимого незначительного венозного отека подслизистого слоя (портальной интестинопатии) до необратимого распространенного флегмонозного (гнойного) воспаления кишечной стенки (флегмоны толстой кишки). Показано, что результаты лабораторного теста клинического исследования АЖ, который включает в себя определение клеточного состава, уровня белка и наличия серомуцина, могут применяться в клинической практике в качестве эффективного метода прижизненной диагностики флегмоны толстой кишки.

Показано, что для повышения объективности клинического прогноза синдрома печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией ХВГ могут использоваться значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по SOFA и показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey, в то время как у больных с цирротической стадией заболевания - значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA, тяжести цирроза печени по Child-Pugh, прогностической модели MELD и результаты клинико-бактериологического исследования асцитической жидкости.

Установлено, что такие лабораторные и клинические показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 29 г/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 340 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 150 тыс., значение индекса оксигенации PaO₂/FiO₂ меньше 420, возраст старше 25 лет, длительность срока давности инфицирования HBV и/или HCV более 7 лет и наличие асцита могут использоваться в клинической практике в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ДХПН у больных с прецирротической стадией ХВГ. В свою очередь, в качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода ТПН у больных с цирротической стадией ХВГ в клинической практике могут использоваться такие показатели, как уровень альбумина в сыворотке крови ниже 33 г/л, уровень креатинина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, уровень общего билирубина в сыворотке крови выше 150 мкмоль/л, количество тромбоцитов меньше 200 тыс., значения показателей ПИ меньше 65%, ПВ больше 19 с, МНО больше 1,3 и индекса оксигенации PaO₂/FiO₂ меньше 450, а также значения показателей балльных оценок тяжести общего состояния по SOFA больше 6 баллов, тяжести цирроза печени по Child-Pugh больше 10 баллов, прогностической модели MELD больше 22 баллов, ЛДА в 1-е сут лечения в ОРИТ больше 10 баллов и превышающий 3 сут от момента появления первых клинико-лабораторных признаков ухудшения функции печени срок поступления больного в ОРИТ.

Результаты выполненной оценки характера влияния МПА в режиме замещения донорской плазмой, ИВЛ и НЭС в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида на выживаемость больных соответственно с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, различными вариантами ОДН и первичными кровотечениями из ВРВП позволяют рассматривать указанные методы лечения в качестве клинически эффективных и обосновывают целесообразность их применения в клинической практике.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследовании и лечении больных, в организации и проведении интенсивной терапии, а также различных лабораторных, инструментальных и гистологических исследований. Лично выполнял неотложные инвазивные медицинские манипуляции (интубации, катетеризации, зондирования и т.д.), инвазивные лечебные и диагностические вмешательства (пункции брюшной и плевральных полостей, спинномозговые пункции, чрескожные пункционные биопсии правой доли печени, в том числе с анестезиологическим пособием), а также мониторинг эффективности проводимой многокомпонентной интенсивной терапии.

Автором исследованы и подробно проанализированы клинико-лабораторные проявления и патоморфологические особенности синдрома печеночной недостаточности - как критического состояния у больных с различными стадиями ХВГ. Научно обоснована методология оценки специфичных клинических проявлений синдрома печеночной недостаточности. Уточнены независимые прогностические факторы печеночной недостаточности у больных с различными стадиями ХВГ. Автор применил оригинальный способ оценки клинической эффективности общего, специальных и специализированных методов лечения осложнений печеночной недостаточности, основанный на результатах исследования характера влияния этих методов на выживаемость больных. Автором была разработана и при лечении в ОРИТ больных с печеночной недостаточностью при ХВГ активно использовалась карта ЛДА - лечебно-диагностической активности. Автором планировалось настоящее исследование, формировалась база данных, проводилась статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Синдром печеночной недостаточности - как критическое состояние у больных с прецирротической и цирротической стадиями хронических вирусных гепатитов, на основании клинических, лабораторных, патоморфологических, лечебно-диагностических и прогностических различий, которые обусловлены наличием или отсутствием патофизиологических особенностей портальной гипертензии, может быть представлен двумя клинико-патогенетическими вариантами - соответственно декомпенсированной хронической печеночной недостаточностью и терминальной печеночной недостаточностью.

2. У больных с терминальной печеночной недостаточностью при хронических вирусных гепатитах развиваются вторичные по отношению к хроническому заболеванию печени функциональные и органические изменения толстой кишки, совокупность которых может быть обозначена термином «гепатоинтестинальный синдром».

Гепатоинтестинальный синдром представляет собой особый вид дисфункции толстой кишки, которая возникает у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов вследствие хронического портального венозного полнокровия в стенке слепой кишки и/или восходящей ободочной кишки на фоне портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Патоморфологической основой гепатоинтестинального синдрома является стадийный патологический процесс в стенке толстой кишки с разным характером патоморфологических изменений, клинических проявлений и изменений в асцитической жидкости. Характер патоморфологических изменений в стенке толстой кишки определяет обратимую и необратимую стадии гепатоинтестинального синдрома, которые могут быть обозначены соответственно терминами «портальная интестинопатия» и «флегмона толстой кишки».

3. Клинический прогноз декомпенсированной хронической печеночной недостаточности у больных с прецирротической стадией хронических вирусных гепатитов определяется тяжестью печеночно-клеточной дисфункции, степенью сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, а также возрастом пациента и длительностью срока течения хронического воспалительного процесса в печени.

Клинический прогноз терминальной печеночной недостаточности у больных с цирротической стадией хронических вирусных гепатитов кроме тяжести печеночно-клеточной дисфункции, степени сохранности сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и газообменной функции легких, дополнительно определяется тяжестью общего состояния, сроком поступления больного в ОРИТ и уровнем лечебно-диагностической активности в 1-е сут лечения в ОРИТ.

4. Применение искусственной вентиляции легких в дополнение к «стандартной» терапии при развитии острой дыхательной недостаточности повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых при развитии острой дыхательной недостаточности искусственная вентиляция легких не применяется. Применение мембранного плазмафереза в режиме замещения донорской плазмой в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с печеночной недостаточностью и гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных с гипербилирубинемией выше 300 мкмоль/л, у которых мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой не применяется. Применение неотложной эндоскопической склеротерапии кровоточащих варикозно расширенных вен в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида в дополнение к «стандартной» терапии повышает выживаемость больных хроническими вирусными гепатитами с терминальной печеночной недостаточностью и первичными кровотечениями из варикозно расширенных вен пищевода, по сравнению с выживаемостью «сопоставимых» больных, у которых с целью остановки первичных кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода выполняется баллонная тампонада зондом-обтуратором.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебную работу кафедры и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и гигиены Медицинского Центра Санкт-Петербургского государственного университета, кафедры инфекционных болезней медицинского института Сумского государственного университета (Украина), отделений реанимации и интенсивной терапии клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова, СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), отделения реанимации и интенсивной терапии Сумской областной клинической инфекционной больницы им. З.Я. Красовицкого (Украина).

Апробация и публикация материалов исследования.

Материалы диссертации, обобщенные в 5 тематических презентациях и докладах, доложены и обсуждены на Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2006), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: Современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008), областной научно-практической клинико-патологоанатомической конференции с международным участием «Печеночная недостаточность» (г. Сумы, 2006), областной научно-практической конференции с международным участием «Заболевания печени в практике врача-интерниста» (г. Сумы, 2008), Всероссийских обучающих курсах «Вопросы диагностической и лечебной эндоскопии - диагностика, лечение и современные технологии эрадикации варикозно расширенных вен пищевода и желудка» (Санкт-Петербург, 2004, 2005), межкафедральной клинико-анатомической конференции Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Печеночная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2007).

По материалам исследования опубликованы 16 печатных работ, в том числе 8 статей в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 301 странице компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания наблюдавшихся больных, методов исследования и лечения и четырех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 368 источников, в том числе 92 отечественных и 276 зарубежных авторов. Текст сопровожден 67 рисунками, 33 таблицами и 3 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Наблюдавшиеся больные и методы исследования. Наблюдались 346 больных с печеночной недостаточностью (шифр К.72 по МКБ-10) при хронических моно- и микст-вирусных гепатитах B, C и D в прецирротической и цирротической клинико-морфологических стадиях заболевания.

Под синдромом печеночной недостаточности у больных ХВГ понималась крайняя степень недостаточности печени, или потенциально обратимое критическое состояние, при котором требовались временное искусственное замещение или поддержание жизненно важных функций [Зильбер А.П., 1995]. Условием диагностики синдрома печеночной недостаточности у больных являлось сочетание специфичных клинических проявлений с характерными изменениями функциональных проб печени. Иными словами - сочетание ПЭ и геморрагического синдрома с гипербилирубинемией, гипоальбуминемией, гипопротромбинемией и гипопротеинемией.

Под «клиническим прогнозом» печеночной недостаточности понималось научно обоснованное предсказание будущего течения печеночной недостаточности при оказании пациенту медицинской помощи [Флетчер Р. и соавт., 1998]. Под «выживаемостью» понималась вероятность выживания в определенный период заболевания или наблюдения [Реброва О.Ю., 2003]. Термином «медиана выживаемости» (median survival time), или «вероятная продолжительность жизни», обозначался период времени, по истечении которого в живых оставалась ровно половина больных, включенных в исследование [Мерков А.М., Поляков Л.Е., 1974; Реброва О.Ю., 2003].

Все 346 больных находились на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (главный врач д.м.н. профессор А.А. Яковлев) и клиники инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник клиники к.м.н. доцент В.М. Волжанин). Возраст больных варьировал от 15 до 72 лет и в среднем составил 39,3+14,3 года. Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63%, 220 человек). Срок наблюдения за больными варьировал от 6 ч до 80 сут (1920 ч) и чаще всего составлял чуть более 10 сут (в среднем 10,3+7,8 сут).

Диагностика ХВГ у каждого больного основывалась на соответствующих результатах эпидемиологических, анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных исследований, рекомендованных ведущими отечественными специалистами [Яковлев А.А. и соавт., 2002; Лобзин Ю.В. и соавт., 2003, 2005; Жданов К.В., 2004; Крель П.Е., 2004; Шахгильдян И.В., 2005]. Непременным условием установления вирусной этиологии ХГ являлись положительные результаты тестирования сыворотки крови на наличие специфичных маркеров HBV-, HCV- и HDV-инфекций, которые определялись методами ИФА и ПЦР в соответствующих серологических и молекулярно-биологических реакциях. Этиологическая структура ХВГ у наблюдавшихся больных представлена в табл. 1.

Таблица 1

Этиологическая структура хронических вирусных гепатитов у больных с синдромом печеночной недостаточности (n=346)

При поступлении в ОРИТ все пациенты обследовались в соответствии с международными рекомендациями по обследованию больных с печеночной недостаточностью [Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Dufour D.R., 2003; Hoofnagle J.H., 2005, 2007; O'Grady J., 2006; Williams R., 2007]. Уровень сознания больных оценивался по симптомокомплексу ПЭ и по шкале комы Глазго. У всех больных выполнялись посевы крови, мочи и мокроты, а также АЖ при наличии асцита.

Клиническое наблюдение за больными дополнялось результатами ежедневного (или неоднократного в течение суток) определения значений основных биохимических показателей, а также значений показателей газового состава крови и кислотно-основного состояния при проведении ИВЛ или при самостоятельном дыхании. У больных определялись уровни активности АлАТ, АсАТ, ГГТП и ЩФ в сыворотке крови; уровни общего и фракционного билирубина, альбумина, общего белка и общего фибриногена в сыворотке крови, а также значения ПИ, ПВ и МНО. Выполнялись осадочные реакции (тимоловая проба, сулемовая проба), определялись белковые фракции крови и уровень холестеринемии. Кроме того, проводились исследования показателей периферической крови с подсчетом количества тромбоцитов и определением длительности кровотечения и времени свертывания венозной крови, коагулограммы, клинического анализа мочи, уровней креатинина, мочевины, альфа-амилазы и глюкозы в сыворотке крови. С целью оценки эффективности газообменной функции легких и метаболического статуса при проведении ИВЛ и при самостоятельном дыхании у больных применялись: пульсоксиметрия в режиме «on-line» - непрерывный мониторинг SaO₂ и ЧСС; определение уровней РО₂ и РСО₂ в артериальной и смешанной венозной крови и определение основных показателей кислотно-основного состояния (рН, НСО₃ ^-).

Все перечисленные лабораторные исследования выполнялись в экспресс-лабораториях СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова по общепринятым методикам и их числовые характеристики соответствовали международным единицам.

Обязательное инструментальное обследование пациентов включало: УЗ исследование брюшной полости, ФЭГДС и рентгенографию грудной клетки. У части больных по клиническим показаниям проводились эндоскопические исследования верхних дыхательных путей (ФБС) и толстой кишки (ФКС) или инвазивные диагностические манипуляции (спинномозговая и плевральная пункции).

Ткань печени для прижизненного гистологического исследования получали с помощью слепой чрескожной пункционной биопсии правой доли печени, которая была выполнена у 50 из 57 больных с прецирротической стадией ХВГ, перенесших осложнений печеночной недостаточности. Биопсия печени, при отсутствии противопоказаний, выполнялась аспирационной иглой G. Menghini (1957) в модификации Блюгера-Синельниковой (1962), по классической методике интеркостальным латеральным доступом, в строгих асептических условиях, под местной анестезией 2%-ным раствором лидокаина. У 3 больных, имевших абсолютные противопоказания, ткань печени получали с помощью лапароскопической биопсии правой доли печени.

Прижизненные гистологические, а также аутопсийные исследования проводились сотрудниками патологоанатомического отделения СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» (зав. отделением Д.В. Комарова) и кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (начальник кафедры д.м.н. профессор С.А. Повзун).

Обследование больных ХВГ с синдромом печеночной недостаточности впервые было дополнено:

· диагностической пункцией брюшной полости по Гнатюку-Земляному с клиническим (клеточный состав, реакция Ривальта на наличие серомуцина, уровни белка, сахара и амилазы), бактериологическим и цитологическим исследованием АЖ;

· вычислением значения показателя ЛДА во время лечения в ОРИТ;

· вычислением значения показателя балльной оценки тяжести общего состояния по шкале SOFA;

· вычислением значения показателя D.F. - дискриминантной печеночно-клеточной функции Maddrey [Maddrey W.C. et al., 1978] - у больных с прецирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле:

D.F. = 4,6 x [prothrombin time (s)-control time (s)] + [serum bilirubin (micromol/l) / 17,1]

· вычислением значения показателя балльной оценки тяжести цирроза печени по Child-Pugh - у больных с цирротической стадией ХВГ;

· вычислением значения прогностической модели MELD выживаемости больного с терминальной стадией ХДЗП [Wiesner R.H. et al., 2001] - у больных с цирротической стадией ХВГ по оригинальной формуле:

MELD = 10 {0,957 Log (креатинин) + 0,378 Log (билирубин) + 1,12 Log (МНО) + 0,643}

Общая характеристика применявшихся методов диагностики представлена в табл. 2. Доля высокочувствительных инвазивных методов диагностики и морфологических методов оценки состояния органов и тканей составила 42% (1065 из 2520 диагностических исследований), что свидетельствует о высокой диагностической ценности работы.

Таблица 2

Методы диагностики, применявшиеся в исследовании

Примечание: (n)* - количество выполненных диагностических исследований

Основой лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью являлась общеизвестная «стандартная» терапия. В качестве методов лечения осложнений печеночной недостаточности в дополнение к «стандартной» терапии применялись общий, специальные и специализированные методы интенсивной терапии (Приказ Минздрава СССР № 841 от 11.06.1986 года) - соответственно ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой и НГ, а также баллонная тампонада зондами-обтураторами и НЭС кровоточащих ВРВП (табл. 3).

Таблица 3

Методы лечения больных ХВГ с печеночной недостаточностью и осложнений печеночной недостаточности

Искусственная вентиляция легких

Искусственная вентиляция легких применялась у 76 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием вентиляционной ОДН вследствие центрального угнетения дыхания при печеночной коме, или паренхиматозной ОДН вследствие нарушения диффузии О₂ и СО₂ через АКМ при пневмонии и/или отеке легких. Целью применения ИВЛ являлось обеспечение необходимого уровня насыщения венозной крови О₂, выведения СО₂ и освобождения больного от работы дыхательной мускулатуры для снижения метаболических потребностей организма. ИВЛ осуществлялась совместно с врачами анестезиологами-реаниматологами ОРИТ СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова с помощью отечественных респираторов РО-6-03 и зарубежных аппаратов для искусственной вентиляции легких Bird-8400 и Servoⁱ-9000.

Мембранный плазмаферез

Мембранный плазмаферез в режиме замещения донорской плазмой применялся у 105 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, уровень общего билирубина в сыворотке крови у которых превышал 300 мкмоль/л и в среднем составил 405+91,7 мкмоль/л. Целью применения операций МПА у этих больных являлось непосредственное удаление из организма плазмы крови, содержащей связанные с альбумином плазмы средне- и крупномолекулярные (с молекулярной массой до 50 кДа) липофильные цитотоксичные субстанции (желчные и жирные кислоты, билирубин, меркаптан, оксид азота, цитокины и т.д.). Операции МПА проводились совместно с врачами отделения экстракорпоральной детоксикации (зав. отделением Г.П. Глущенко) СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» по стандартной методике, по одноигольному вено-венозному маятниковому контуру, на аппарате Гемос-ПФ с отечественными плазмофильтрами ПФМ-800. В процессе каждой операции эксфузировалось в среднем 1250+466 мл плазмы, из расчета 20-50% ОЦП (среднеобъемный плазмаферез), с последующим возмещением дефицита ЭЦОП свежезамороженной донорской плазмой в объеме не менее 70% объема плазмоэксфузии (в среднем 974+270 мл). Операции выполнялись повторно, с интервалом не более 36 ч («интенсивный» плазмаферез). Количество операций у больных варьировало от 1 до 7 и в среднем составило 2,2+1,5 процедуры.

Неотложный гемодиализ

Неотложный гемодиализ применялся у 11 больных ХВГ с печеночной недостаточностью, течение которой осложнялось развитием олигурической ОПН, проявлявшейся олигурией (суточный диурез в среднем 253+80 мл), гиперкреатининемией (средний уровень креатинина 483+118 мкмоль/л) и гиперкалиемией (средний уровень калия 6,8+0,6 ммоль/л). Олигурическая ОПН у больных развивалась вследствие ишемического (циркуляторно-гемического), инфекционно-токсического или симультанного поражения почек. Целью применения операций НГ, представляющего собой диализно-фильтрационный метод временного искусственного замещения выделительной функции почек, являлось обеспечение необходимого уровня выведения низко- и среднемолекулярных токсичных субстанций и воды, которые в избытке накапливаются в организме больного при развитии олигурической ОПН [Дон Х., 2003; Karvellas C. et al., 2007; Mitzner S., 2007]. Операции НГ проводились совместно с врачами выездной бригады экстракорпоральной детоксикации городского Центра гемокоррекции (директор Центра д.м.н. профессор К.Я. Гуревич) и Центра экстракорпоральной детоксикации ВМедА им. С.М. Кирова (начальник ЦЭД д.м.н. профессор А.Н. Бельских) по стандартной методике, с помощью аппаратов АК-10 GAMBRO и Diapact-CRRT, через двухпросветный внутривенный катетер, с использованием стандартных диализаторов. Количество операций у больных варьировало от 2 до 5 и в среднем составило 3+1,1 процедуры.

Баллонная тампонада зондом-обтуратором и неотложная эндоскопическая склеротерапия кровоточащих ВРВП

Баллонная тампонада с помощью зондов-обтураторов типа Сенгстейкена-Блэйкмора (Sengstaken-Blakemore, SB) и Линтона-Нахласса (Linton-Nachlass, LN), а также неотложная эндоскопическая склеротерапия в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида с целью разобщения портоазигального кровотока посредством, соответственно, внешней компрессии кровоточивших варикозных узлов или развития венозного тромбоза в области кровоточивших варикозных узлов, выполнялись совместно с заведующим кабинетом эндоскопии СПб ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина» С.Н. Силоновым у 97 больных с ТПН при ХВГ и первичными кровотечениями из ВРВП. Операции НЭС с помощью гибкого волоконного фиброгастроскопа GIF Q 10 и инъектора фирмы «Olympus» были выполнены у 41 из 97 больных. В процессе каждой операции интравазально и/или паравазально вводилось 20-30 мл 0,5%-ного раствора этоксисклерола (Aethoxysklerol). Перед каждой операцией производилось болюсное внутривенное введение 50 мкг октреотида (Octreotide) с переходом к последующей продленной внутривенной инфузии этого препарата в дозе 25 мкг/час, проводимой в течение 5 сут (в среднем 4,8+2,8 сут). У остальных 56 больных выполнялась баллонная тампонада кровоточивших ВРВП зондами-обтураторами по общепринятой методике.

Статистическая обработка материала. Накопление базы данных осуществлялось на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Office Excel 2007 и Microsoft Office Word 2007 для Windows. Для статистической обработки базы данных применялась прикладная программа STATISTICA 6.0 для Windows.

Достоверность различий между количественными лабораторными признаками в сравниваемых группах оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы - «различия показателей признака случайны». Для этого, учитывая отличный от нормального характер распределения числовых значений признаков в сравниваемых группах, использовались непараметрические критерии Mann-Whitney U Test - для независимых групп и Wilcoxon Matched Pairs Test - для парных сравнений. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий (б) менее 0,05. Достоверность различий между качественными бинарными клиническими признаками в сравниваемых группах также оценивалась с помощью проверки «нулевой» гипотезы, для чего использовался классический критерий ч² («Chi-square») по Пирсону. «Нулевая» гипотеза отвергалась при уровне значимости различий (б) менее 0,05.

Оценка эффективности лабораторного теста клинического исследования АЖ в диагностике флегмоны толстой кишки проводилась с помощью вычисления операционных характеристик этого теста - чувствительности теста (test sensitivity, Se), специфичности теста (test specificity, Sp), прогностической ценности положительного результата теста (test positive predictive value, +PV) и точности теста (test accuracy). В соответствии с критериями перечня QUADAS в качестве референтного метода диагностики флегмоны толстой кишки использовались результаты патоморфологического исследования стенки толстой кишки.

При изучения клинического прогноза печеночной недостаточности применялись следующие методы статистического анализа:

· однофакторный (простой) нелинейный регрессионный анализ (логистическая регрессия), в котором вычислялись регрессионные коэффициенты b_i уравнений регрессии, применялся для установления характера влияния лабораторных и клинических показателей на исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ; в том случае, если для какого-либо регрессионного коэффициента b_i точное значение p составляло ниже 0,05, то «нулевая» гипотеза отклонялась и принималась альтернативная гипотеза о том, что исследуемый признак является прогностическим фактором и оказывает достоверное влияние на исходы печеночной недостаточности (иными словами, признавалось верным утверждение, что клинически важные исходы печеночной недостаточности у больных ХВГ с высокой долей вероятности определяются значениями исследуемого показателя);

· анализ времени наступления события по методу Каплана-Мейера (Kaplan-Meier) применялся для оценки показателей выживаемости (вероятности выживания в определенный период наблюдения) больных с печеночной недостаточностью при ХВГ в зависимости от определенного значения какой-либо клинической или лабораторной характеристики пациента.

Клиническая эффективность методов лечения осложнений печеночной недостаточности, в соответствии с международными рекомендациями [Флетчер Р. и соавт., 1998; Hassanein T.I. et al., 2007; Williams R., 2007] оценивалась на основании результатов сравнения с помощью двухвыборочного теста Гехана-Вилкоксона (Gehan`s Wilcoxon Test) медиан выживаемости в сопоставимых группах больных, получавших (группа лечебного вмешательства) и не получавших (группа сравнения) определенный метод лечения (ИВЛ, МПА в режиме замещения донорской плазмой или НГ) или получавших различные методы лечения одного осложнения (баллонную тампонаду зондом-обтуратором или НЭС кровоточивших ВРВП в комбинации с последующей продленной внутривенной инфузией октреотида). Результаты теста Гехана-Вилкоксона свидетельствовали о достоверности различий показателей выживаемости больных в сравниваемых группах только при уровне значимости различий (б) менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В процессе накопления базы данных было замечено, что характер течения синдрома печеночной недостаточности и показатели летальности у больных ХВГ при прочих равных условиях во многом определялись наличием или отсутствием у пациентов асцита, спленомегалии и коллатерального кровообращения - поздних проявлений синдрома портальной гипертензии, который разграничивает прецирротическую и цирротическую клинико-морфологические стадии ХВГ. На этом основании наблюдавшиеся больные ХВГ с синдромом печеночной недостаточности были разделены на 2 основные группы (табл. 4).

Таблица 4

Распределение больных ХВГ в зависимости от наличия синдрома портальной гипертензии (n=346)

В дальнейшем между больными I и II групп были установлены достоверные медико-демографические, клинические, лабораторные и патоморфологические различия. Так, больные I группы были достоверно моложе больных II группы, а длительность срока давности инфицирования гепатотропными вирусами и, соответственно, длительность течения хронического воспалительного процесса в печени у больных I группы были достоверно меньше, чем у больных II группы. Доля пациентов, злоупотреблявших алкоголем, среди больных I группы была достоверно меньше, чем среди больных II группы, в то время как доля наркозависимых лиц - достоверно больше (табл. 5). В обеих группах преобладали лица мужского пола (соответственно 56,1 vs 61,2%), однако доли лиц мужского пола среди больных I и II групп достоверно не различались.