Анализ качества лекарственных препаратов производных бензодиазепина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Приднестровский государственный университет им. Т.Г. Шевченко

Медицинский факультет

Кафедра фармакологии и фармацевтической химии

Курсовая работа

по предмету: Фармацевтическая химия

на тему: Анализ качества лекарственных препаратов производных бензодиазепина

Выполнила:

Омелько Елена

Тирасполь 2017



Содержание

Введение

1. Обзор литературы

1.1 История открытия транквилизаторов ряда бензодиазепина и их классификация

1.2 Свойства (описание и растворимость) диазепама (сибазона), феназепама..

1.3 Получение диазепама (сибазона), феназепама

1.4 Критерии чистоты диазепама (сибазона), феназепама

1.5 Методы количественного определения диазепама (сибазона), феназепама

1.6 Показания и противопоказания при применении диазепама (сибазона), феназепама

1.7 Лекарственные формы диазепама (сибазона), феназепама

2. Материалы и методы исследований

2.1 Реакции подлинности диазепама (сибазона), феназепама

3. Результаты и их обсуждение

3.1 Реакции подлинности феназепама

Выводы

Литература



Введение

Актуальность исследования. Бензодиазепины были внедрены в клиническую практику с 1961 г. (первый коммерческий препарат - хлордиазепоксид) и уже с середины 60-х гг XX века практически вытеснили с рынка снотворных средств барбитураты. В настоящее время синтезировано более 3000 соединений этой группы, но медицинское применение нашли только около 35 из них. Они формируют фармакологическую группу транквилизаторов - веществ, устраняющих чувство страха, напряженности, тревоги, и являются одной из самых распространенных в мире лекарственных групп. В отличие от нейролептиков, не обладают антипсихотической активностью.

Диaзeпaм, являяcь пcиxoтpoпным вeщecтвoм пo фapмaкoлoгичecкoй клaccификaции, включeн в cпиcoк нapкoтичecкиx и пcиxoтpoпныx пpeпapaтoв, кoтopыe пoдлeжaт cтpoгoму учeту и oтпуcкaютcя из aптeк тoлькo пo peцeпту. Peцeпт нa тaкиe пpeпapaты выпиcывaeтcя нa cпeциaльнoм блaнкe, кoтopый xpaнитcя в aптeкe нe мeнee пяти лeт. He кaждaя aптeкa имeeт пpaвo peaлизoвывaть пpeпapaты, oтнocящиecя к дaннoй гpуппe лeкapcтвeнныx cpeдcтв, пocкoльку для этoгo тpeбуeтcя oтдeльнaя лицeнзия. B нeкoтopыx cлучaяx, пытaяcь избeжaть вышeoпиcaнныx cлoжнocтeй, cпeциaлиcты пытaютcя зaмeнить Диaзeпaм нa дpугиe тpaнквилизaтopы, нaпpимep, Фeнaзeпaм. Пpeпapaт имeeт мeньшe юpидичecкиx oгpaничeний. Фeнaзeпaм oтпуcкaeтcя пo peцeпту, выпиcaннoму нa пpocтoм блaнкe, и нe пoдлeжит пpeдмeтнo-кoличecтвeннoму учeту.

Самостоятельное использование Диазепама и Феназепама может привести к серьезным последствиям для здоровья. Одним из таких осложнений является развитие лекарственной зависимости.

Поэтому анализ качества и безопасности данной продукции является весьма актуальной проблемой.

Цель работы: исследовать показатели качества таблеток феназепама и диазепама и на основании проведенных испытаний сделать выводы о соответствии лекарственных средств Нормативной Документации.

Задачи исследования:

1. Изучение литературных источников и Нормативно-технической документации (Фармакопейных статей) по теме исследования.

2. Изучение различных методов определения качественного и количественного состава, а также критериев чистоты диазепама и феназепама.

3. Определение подлинности таблеток феназепама при помощи характерных качественных реакций.

4. Оценка полученных результатов в соответствии с Нормативно-технической документацией

Объекты исследования:

Таблетки Феназепам, 1 мг, производитель Валента Фармацевтика, Россия, г. Щелково



1. Обзор литературы

1.1 История открытия транквилизаторов ряда бензодиазепина и их классификация.

Бензодиазепины были открыты Лео Штернбахом, работающим в Hoffman La Roche в Нью-Джерси. В 1957 году он обнаружил, что исходное соединение имеет снотворный, анксиолитический и мышечно-релаксантный эффект. Первый препарат этой группы, Хлордиазепоксид (Librium), был выпущен в Великобритании в 1960 году, а за ним -- Диазепам в 1963 году. К концу 1970-х годов бензодиазепины стали широко применяться в неврологической практике. В настоящее время синтезировано более 3000 соединений этой группы, но медицинское применение нашли только около 35 из них. Они формируют фармакологическую группу транквилизаторов - веществ, устраняющих чувство страха, напряженности, тревоги, и являются одной из самых распространенных в мире лекарственных групп.

С химической точки зрения бензодиазепины формально делятся на 2 главные группы:

1) простые 1,4-бензодиазепины (хлордиазепоксид, диазепам,фенозепам);

2) гетероциклические 1,4-бензодиазепины (алпразолам, мидазолам и др.).



1.2 Свойства (описание и растворимость) диазепама, феназепама.

Все препараты данной группы имеют окрашивание от слабого желтого до лимонно-желтого. Все препараты плохо или практически не растворимы в воде. Плохая растворимость связана с тем, что бензодиазепины, содержащие в молекуле азометиновый фрагмент, являются внутренними основаниями Шиффа, для которых характерна гидрофобность.

Диазепам - Diazepamum-7-Хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он

Белый или белый со слабым желтоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в эфире, спирте, легко растворим в хлороформе.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам)-Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepinum (Phenazepamum) -7-Бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1-Н-1,4-бензодиазепин-2-он.

Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Не растворим в воде, мало растворим в спирте.



1.3 Получение диазепама, феназепама

Схема синтеза по методу С. А. Андронати, А. В. Богатского и

Вихляева Ю. И., разработанная в Физико-химическом институте АН УССР:

Сначала получают 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон ацилированием п-броманилина хлорангидридом о-хлорбензойной кислоты в присутствии катализатора -- хлорида цинка. 2-(о-хлорбензоиламино)-5-бром-2-хлорбензофенон гидролизуют водной серной кислотой до получения 2-амино-5-бром-2-хлорбензофона. 2-амино-5-бром-2-хлорбензофон ацилируется гидрохлоридом хлорангидрида аминоуксусной кислоты в хлороформе. Затем образуется 2-(аминометилкаброниламино)-5-бром-2-хлорбензофенона гидрохлорид, который водным аммиаком переводится в основание, а затем термически циклизуется в бромдигидрохлорфенилбензодиазепин^[2].

1.4 Критерии чистоты диазепама (сибазона), феназепама

Наличие посторонних примесей (производных 2-аминобензофенона) устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254. Хроматографируют восходящим методом вместе со свидетелем в различных системах растворителей. Содержание примесей оценивают по величине и интенсивности окраски пятен, сравнивая со свидетелями в УФ-свете при длине волны 254 нм. Методом ГЖХ определяют в диазепаме содержание остаточных растворителей (изопропилового спирта -- не более 0,2%), используя раствор внутреннего стандарта (бутанола-2). Определяют также прозрачность, цветность раствора, сульфатную золу и тяжелые металлы:

Ш Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталоном I.

Ш Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен выдерживать сравнение с эталоном BY7.

Ш Посторонние примеси. Испытание проводят методом ТСХ. Пятно посторонней примеси на хроматограмме испытуемого раствора по совокупности величины и интенсивности поглощения не должно превышать пятно на хроматограмме раствора сравнения (0,5 мкг) (не более 0,1%).

Ш Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,25 мкг) четко видно пятно.

Ш Потеря в массе при высушивании. Около 1,0 г (точная навеска) субстанции сушат при температуре от 100 до 105 град. C до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5%.

Ш Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1,0 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001% в субстанции).

1.5 Методы количественного определения диазепама, феназепама

Индивидуальные лекарственные вещества группы бензодиазепина количественно определяют методом кислотно-основного титрования в среде уксусного ангидрида или ледяной уксусной кислоты как однокислотные основания. Титрант -0,1 М хлорная кислота. Эквивалентную точку устанавливают с помощью индикатора кристаллического фиолетового или потенциометрическим методом. Количественное определение препаратов группы бензодиазепина можно провести методами нитритометрии, Кьельдаля, аргентометрии после минерализации атомов галогенов и сжиганием в колбе с кислородом. Однако перечисленные способы уступают кислотно-основному титрованию по точности и трудоемкости и, поэтому, применяются редко.

Количественное определение препаратов данной группы в лекарственных формах проводят с помощью различных физико-химических методов (УФ- спектрофотометрия, фотоэлектроколориметия, флуориметрия, ВЭЖХ).

Количественное определение диазепама:

1. Характеристические полосы в ИК-спектре: 1681, 1313, 1125, 840, 740, 705 см^-1 .

2. В УФ-спектре диазепама три максимума поглощения -- при 240, 284 и 360 нм и минимумы поглощения при 262 и 330 нм.

3. Воздействие щелочами в жестких условиях приводит к деструкции молекулы диазепама и выделению из амидной группы метиламина, обнаруживаемого с помощью лакмусовой бумаги - посинение влажной бумаги.

4. Из раствора диазепама в разведенной соляной кислоте при добавлении рейнеката аммония выпадает розовый осадок, растворимый в ацетоне.

5. По цветной реакции с нингидрином. При кипячении смеси этого реактива с диазепамом и этанолом появляется светло-синее окрашивание, переходящее в красное или оранжево-красное после добавления раствора сульфата меди.

Количественное определение феназепама:

1. При нагревании около 0,01 г феназепама образуется плав фиолетового или красно-фиолетового цвета, который меняется в зависимости от pH среды. После добавления этанола и раствора гидроксида натрия плав приобретает сине-фиолетовую окраску, а при добавлении разведенной серной кислоты -- сине-зеленую, переходящую в желтую. Это позволяет отличать феназепам от других производных бензодиазепина.

2. Феназепам можно обнаружить по зеленовато-желтой окраске и флуоресценции в УФ-свете (при длине волны 254 нм) его раствора в смеси хлороформа, этанола и 2-х капель раствора хлорной кислоты.

3. При кипячении феназепама в растворе гидроксида натрия выделяется аммиак, который обнаруживают по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, а раствор после подкисления хлороводородной кислотой и фильтрования дает положительную реакцию на бромиды.

1.6 Показания и противопоказания при применении диазепама, феназепама

Применение Диазепама:

В качестве седативного, анксиолитического и снотворного средства.

Ограничения к применению

Хроническая дыхательная недостаточность, синдром апноэ во время сна, выраженные нарушения функции почек, открытоугольная глаукома (на фоне адекватной терапии), возраст до 6 мес (только по жизненным показаниям в условиях стационара), беременность (II и III триместр).

Противопоказания

Гиперчувствительность, острые заболевания печени и почек, наркотическая или алкогольная зависимость, выраженная дыхательная недостаточность,

Применение Феназепама:

Аналогично другим препаратам группы, но чаще вызывает зависимость. диазепам транквилизатор качество чистота

Накопленные данные показали, что действие феназепама может продолжаться от 18 до 72 часов, а это «хорошая» почва для формирования привыкания и зависимости от этого препарата.

Во-первых, лечение препаратом не должно превышать по продолжительности 2 недель. Во-вторых, риск развития зависимости от феназепама снижает постепенная отмена лекарства после того, как были замечены нарушения поведения и сна.

Противопоказания повышенная чувствительность (в т.ч. к другим бензодиазепинам), кома, шок, миастения, закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность), острые отравления алкоголем (с ослаблением жизненно важных функций), наркотическими анальгетиками и снотворными средствами, тяжелая ХОБЛ (возможно усиление дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, тяжелая депрессия (могут проявляться суицидальные наклонности), беременность (I триместр), период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не определены).

1.7 Лекарственные формы диазепама (сибазона), феназепама.

Лекарственные формы диазепама:

драже, таблетки, раствор для инъекций.

Лекарственные формы феназепама:

таблетки, раствор для инъекций в специальном растворителе.



2. Материалы и методы исследований

2.1 Реакции подлинности диазепама, феназепама

Реакции подлинности диазепама:

1. Подлинность диазепама устанавливают по характерным особенностям УФ-спектров поглащения. В УФ-спектре сибазона три максимума поглащения - при 240, 284 и 360 нм (растворитель смесь этанола и 0,1 М раствора соляной кислоты).

2. Подлинность диазепама можно также подтвердить методом ИК-спектроскопии. В ИК-спектре в таблетке из KBr проявляются интенсивные полосы поглощения при 3278 и 3125 см-1 (валентные колебания NH-групп), 1727 и 1706 см-1 (С-О-группы), 1575 и 1490 см-1 (С-С-группы).

3. Общей реакцией на производные бензодиазепина является реакция диазотирования и азосочетания первичной ароматической аминогруппы, образующейся после предварительного гидролиза препаратов при кипячении в соляной кислоте.

4. Диазепам такой реакции не даёт, т.к. имеет метильный заместитель в положении 1. Диазепам после гидролиза превращается в окрашенное производное бензофенона - 2-метиламино-5-хлор-бензофенон, имеющее жёлтую окраску:

5. Идентифицировать диазепам можно с помощью реакции пиролиза. При нагревании около 0,01 г препарата в сухой пробирке над пламенем горелки образуется окрашенные в зелёный цвет плавы, сохраняющие окраску после добавления этанола вне зависимости от рН среды.

6. Воздействие щелочами в жёстких условиях (сплавление с гидроксидом натрия) приводит к деструкции молекулы диазепама и выделению из амидной группы метиламина, обнаруживаемого с помощью лакмусовой бумаги.

7. Органически связанные атомы хлора обнаруживают с помощью пробы Бейльштейна. Сущность этой пробы заключается в том, что препарат, внесённый на медной проволоке в бесцветное пламя горелки, окрашивает его в зелёный цвет. Окраска обусловлена образованием летучих галогенидов меди.

8. Атомы галогенов можно обнаруживать также путём сжигания в колбе с кислородом, используя в качестве поглощающей жидкости раствор гидроксида натрия. Затем подкисляют полученный раствор серной кислотой и выполняют реакцию на хлориды.

Реакции подлинности феназепама:

1. При нагревании около 0,01 г феназепама образуется плав фиолетового или красно-фиолетового цвета, который меняется в зависимости от pH среды. После добавления этанола и раствора гидроксида натрия плав приобретает сине-фиолетовую окраску, а при добавлении разведенной серной кислоты -- сине-зеленую, переходящую в желтую. Это позволяет отличать феназепам от других производных бензодиазепина.

2. Феназепам можно обнаружить по зеленовато-желтой окраске и флуоресценции в УФ-свете (при длине волны 254 нм) его раствора в смеси хлороформа, этанола и 2-х капель раствора хлорной кислоты.

3. При кипячении феназепама в растворе гидроксида натрия выделяется аммиак, который обнаруживают по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, а раствор после подкисления хлороводородной кислотой и фильтрования дает положительную реакцию на бромиды.



3. Результаты и их обсуждение

3.1 Реакции подлинности феназепама

Реакции подлинности таблеток Феназепам, 1 мг, ОАО «Валента Фармацевтика», Россия, г. Щелково

Феназепам

1. Реакция пиролиза

При осторожном нагревании 0,5 таблетки феназепама в сухой пробирке препарат расплавился с образованием плава красно-фиолетового цвета - рисунок 1. Данный плав меняет свою окраску в зависимости от рН среды.

При добавлении раствора гидроксида натрия и этанола окраска плава переходит в сине-фиолетовую - рисунок 2, а при добавлении разведенной серной кислоты - в сине-зеленую, зеленую, а затем желтую - рисунок 3.

Рис. 1 Плав феназепама



Рис. 2 Окраска плава феназепама после добавления натрия гидроксида и этанола

Рис.3 Окраска плава феназепама после добавления разведенной серной кислоты

2. Реакция кислотного гидролиза феназепама

При кислотном гидролизе разрыву подвергаются и амидная, и азометиновая группы. Образующиеся при этом производные бензофенона окрашены в желтоватый цвет, лучше поглощают в УФ- области спектра.

К порошку растертой 0,5 таблетки феназепама добавили 1 мл воды дистиллированной и 3 капли концентрированной серной кислоты и перемешали осторожно стеклянной палочкой. Раствор окрасился в желтый цвет. В УФ-свете раствор дал ярко-зеленую флуоресценцию - рисунок 4.



Рис.4 Флуоресценция продуктов кислотного гидролиза феназепама в УФ-свете

Таким образом, подлинность исследованных таблеток феназепама подтверждена при помощи характерных качественных реакций.



Выводы

1. Исследованы - таблетки Феназепам, 1 мг, прозводитель ОАО «Валента Фармацевтика», г.Щелково, Россия.

2. Изучены литературные источники и нормативно-техническая документация (фармакопейные статьи) по теме исследования.

3. Изучены различные методы получения, определения качественного и количественного состава и показатели чистоты транквилизаторов бензодиазепинового ряда..

4. Подлинность исследованного препарата Феназепама подтверждена соответствующими качественными реакциями.

5. Получение плава характерной красно-фиолетовой окраски используется в качестве специфической реакции на феназепам, позволяющей отличать его от структурных аналогов ( диазепама, нитразепама и медазепама), образующих плавы преимущественно зеленого цвета и не изменяющих окраску спиртовых растворов своих плавов в зависимости от рН среды.

6. Объекты исследования соответствуют требованиям Фармакопеи по показателю «Подлинность».



Литература

1. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №5. - С. 4-15.

2. Смулевич, А.Б. Транквилизаторы производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов,- М.: Медиа Сфера, 1999,- 64 с.

3. Богатский, А.В. Транквилизаторы (1,4-Бензодиазепины и родственные структуры) / А.В. Богатский, С.А. Андронати, Н.Я. Головенко, - Киев: Наук. Думка, 1990, - 280 с.

4. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд, испр. - М: ГЭОТАР - МЕДИА, 2012. - 640с.

5. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия в 2-х ч; учебное пособие, 4-е изд, перераб и доп. -М: МЕД-прес -информ., 2012. - 640 с.

6. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов. - М.: Универсум Паблишинг, 1997 - 531 с.

7. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иванский - М.: Высшая школа, 1978. - 560 с.

8. Калетина, Н.И. Токсикологическая химия / Н.И. Калетина, М.: «ГЭОТАР», 2008. - 1015 с.

9. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2008. - 1206 с.

Размещено на Allbest.ru

...