Клинико-функциональные и метаболические характеристики ишемической болезни сердца у женщин и дифференцированная терапия

Таблица 1. Сравнительная характеристика величины и скорости утреннего повышения АД в группах сравнения по данным СМАД

Показатели	Контрольная группа	Больные ИБС
		Всего	Возрастные группы
			<45 лет	45-59 лет	60 лет и >
	n=28	n=133	n=26	n=74	n=33
Величина утреннего подъема САД, мм рт.ст.	37,2±3,51	50,6±1,69***	41,0±4,06	48,5±2,37**	62,7±4,62 *** ???
Величина утреннего подъема ДАД, мм рт.ст.	23,5±2,22	25,2±0,84	25,1±2,49	25,5±1,28	24,7±2,06
Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст./ч	8,5±0,81	11,4±0,39**	9,1±0,90	10,8±0,54*	14,4±1,22 *** ???
Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст./ч	8,1±0,77	8,7±0,32	8,7±0,88	8,8±0,46	8,4±0,79
Интегральный индекс «неблагополучия», усл. ед.	867±41	1206±20***	962±48	1140±29*** ??	1583±66*** ???

Примечание: здесь и далее * - достоверность различий между показателями по сравнению с контрольной группой (* - р<0,05, ** - p<0,01; *** - р<0,001); ? - достоверность различий по сравнению с подгруппой молодых больных (? - р<0,05, ?? - p<0,01, ??? - p<0,001); - достоверность различий по сравнению с подгруппой больных среднего возраста ( - р < 0,05, - p < 0,01, p<0,001)

Выявлена дисфункция ВНС. Зарегистрировано достоверно коррелирующее с возрастом и тяжестью коронарной недостаточности уменьшение квадратного корня дисперсии (SDNN), отражающего общий тонус ВНС. В основной группе, в сравнении с контрольной, в 5,2 раза возрастала доля женщин, имеющих значения SDNN<50 мс и в 2,3 раза - доля женщин, имеющих SDNN<100 мс. Наряду с этим в 5,3 раза уменьшалась доля женщин, имеющих SDNN > 100 мс. Одновременно при ИБС в 2,3 раза уменьшались значения rMSSD (квадратного корня среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных NN-интервалов), а также NN5O (количество NN-интервалов, отличающихся от соседних более чем на 50 мс) и рNN5O (отношения NN50 к общему числу NN-интервалов), отражающие тонус парасимпатического отдела ВНС. Полученные результаты свидетельствуют о вегетативной дисфункции с нарастанием симпатической и уменьшением парасимпатической активности ВНС, отражая определенную функциональную напряженность сердечно-сосудистой системы при сниженных адаптационных возможностях (И.С.Явелов, 2006). Несмотря на данные, что у постменопузальных женщин уменьшение доли парасимпатической активности независимо коррелирует с субклиническим коронарным атеросклерозом (P.J.Gianaros et al., 2005), у обследованных больных ИБС относительные величины HF% и VLF% не менялись и не зависели от возраста. Наряду с этим при ИБС уменьшался показатель LF%, степень редукции которого прямо коррелировала с возрастом больных. При ИБС регистрировалось прогрессирующее с возрастом снижение значений индекса централизации (HF+LF)/VLF) и индекса вагосимпатического взаимодействия (LF/НF). Известно, что основной составляющей высокочастотного компонента является холинэргическая активность и обычно HF-компонент составляет 15-25% суммарной мощности спектра (M.J.Krantz, P.S.Mehler, 2006). У всех обследованных женщин (и здоровых, и больных ИБС) показатель колебался от 6,7±1,01% до 9,1±1,35%, что может свидетельствовать о манифестации у них относительной симпатикотонии. Симпатикотония подтверждается и выявленными нами изменениями таких показателей, как LF и LF/НF.

Для больных ИБС женщин характерна низкая распространенность общей (10,8%) и локальной (20,3%) систолической дисфункции, которая статистически достоверно отличается от показателей контрольной группы только в среднем и пожилом возрастах, коррелируя с продолжительностью заболевания и тяжестью коронарной недостаточности. Диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ, в целом, регистрируется в 3,1 раза чаще, чем систолическая. Указанное соотношение между распространенностью диастолической и систолической дисфункции ЛЖ относительно стабильно и не различается достоверно между различными возрастными группами, что совпадает с результатами других исследователей, согласно которым распространенность ДД у женщин резко увеличивается с возрастом, существенно превышая аналогичные показатели у мужчин (S.J.Shah, M.Gheorghiade, 2008) при сохранении у женщин систолической функции на более высоком уровне (A.Y.Chang et al., 2006). Выявленное при ЭхоКГ нарастание массы миокарда ЛЖ, изменение геометрии в сторону его сферичности, увеличение меридионального миокардиального стресса в систолу по мере увеличения возраста пациенток, продолжительности ИБС и тяжести коронарной недостаточности может быть расценено как отражение процесса структурно-геометрического и функционального ремоделирования ЛЖ. Отсутствие изменений индекса относительной толщины стенок ЛЖ в диастолу и отношения конечный диастолический объем/масса миокарда ЛЖ свидетельствует о равнозначных параллельно протекающих процессах дилатации полости ЛЖ и гипертрофии его стенки. При выделении трех известных типов нарушений ДД ЛЖ (C.P.Appleton et al., 1997) в контрольной группе она была выявлена всего у 2 женщин (5,9%) и у обеих из них характеризовалась I типом. У больных ИБС распространенность ДД ЛЖ оказалась в 5,7 раз больше и составила 33,4%, увеличиваясь с 16,3% у молодых до 37,4% и 62,2% в среднем и пожилом возрасте соответственно. При этом наряду с ДД ЛЖ I типа, определяемой у 27,9% больных, регистрировались также ДД ЛЖ II-го (6,2%) и III типа (5,9%). При анализе возрастных особенностей в распространенности различных типов ДД ЛЖ достоверно большая частота I типа ДД ЛЖ, по сравнению с контрольной группой, определялась у больных среднего и пожилого возрастов, а ДД ЛЖ II и III типов - только у пожилых (в 12,2% и 13,5% случаев соответственно).

Таблица 2. Показатели эхокардиографии в группах сравнения

Показатели	Контрольная группа	Больные ИБС
		Всего	Возрастные группы
			<45 лет	45-59 лет	60 лет и >
	n=34	n=305	n=49	n=182	n=74
ФВ, %	57,6±2,9	47,6±0,7**	52,3±2,1	48,0±1,0**	43,3±1,9*** ???
ИНЛС	1,13±0,1	1,53±0,03***	1,25±0,06	1,48±0,04*** ??	1,82±0,09*** ???
VЕ/VА	1,38±0,06	0,96±0,01***	1,12±0,04***	0,98±0,01 *** ???	0,88±0,02 *** ???
ИСсист	0,41±0,02	0,49±0,01***	0,46±0,02*	0,49±0,01 ***	0,51±0,02***
ИСдиаст	0,63±0,03	0,68±0,01*	0,66±0,02	0,67±0,01	0,70±0,02*
ИОТСдиаст	0,45±0,02	0,44±0,01	0,43±0,02	0,45±0,01	0,42±0,01
ИСИР	91,43±4,6	70,8±0,9***	79,24±3,1*	71,6±1,3 ***?	65,7±2,02 ***???
ИММЛЖ, г/м2	74,4±4,5	92,2±1,4***	81,4±3,8	89,7±1,9**	101,7±3,7 ***???
КДО/ ММЛЖ	1,03±0,04	1,07±0,01	1,07±0,03	1,07±0,02	1,08±0,03
ММСсист, г/см2	59,04±3,6	76,98±1,1***	69,91±4,6	76,06±1,6 ***	83,51±3,1 ***?
ММСдиаст, дин/см2	102,41±4,1	113,52±1,7*	109,86±4,7	115,43±2,3 **	103,43±3,8

Примечание: ФВ - фракция выброса, ИНЛС - индекс нарушения локальной сократимости, VЕ/VА - отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения ЛЖ, ИОТС - индекс относительной толщины стенок ЛЖ в диастолу; ИММЛЖ - индексированная к площади поверхности тела ММЛЖ, ИСсист - индекс сферичности ЛЖ в систолу, ИСдиаст индекс сферичности ЛЖ в диастолу, ИСИР - интегральный систолический индекс ремоделирования, ММСсист - меридиональный миокардиальный стресс в систолу; МСдиаст - меридиональный миокардиальный стресс в диастолу

Результаты СЭхоКГ у больных ИБС свидетельствуют о прогрессирующем с возрастом снижении толерантности к фармакологической нагрузке в сочетании с уменьшением числа пациенток, имеющих двухфазную реакцию сократимости миокарда в виде её повышения в зонах диссинергии на малых дозах добутамина (5-10 мкг/кг/мин) с последующим снижением на средних дозах (10-20 мкг/кг/мин) или постоянное повышение локальной сократимости в той же зоне на протяжении всей фармакологической пробы, что характеризует наличие жизнеспособного миокарда (Ю.А.Васюк и др., 2006).

В контрольной группе распространенность ЭД, по данным УЗИ, составила 22,7%. В структуре ЭД распространенность ангиоспазма (?d<0%) и неадекватной вазодилатации (?d0-9,9%) составила 9,1% и 13,6% соответственно. У 89,4% больных ИБС на фоне сосудистого ремоделирования (увеличение толщины комплекса интима-медиа) выявлена ЭД, проявляющаяся недостаточной, по сравнению с контрольной группой, вазодилатацией или парадоксальной вазоконстрикцией при проведении пробы с реактивной гиперемией, а также недостаточная дилатация плечевой артерии в ответ на прием НТ. В структуре ЭД у больных ИБС молодого и среднего возраста доминировал ангиоспазм (распространенность которого у молодых составляла 57,2%, в среднем возрасте - 65,1%), в то время как у пожилых - неадекватная вазодилатация (у 89,7% обследованных). Важно, что выявлена связь овариальной недостаточности и выраженности климактерических расстройств с нарушением вазодилатирующей функции эндотелия.

При анализе липидного спектра у больных ИБС установлена достоверно большая, по сравнению с контрольной группой, распространенность повышенных уровней ХС ЛПНП (в 2,5 раза), гипертриглицеридемии (в 1,7 раза), уменьшения ХС ЛПВП (в 2,6 раза), а также высоких значений ИА (в 2,9 раза). Параллельно регистрировалась меньшая распространенность нормальных значений ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПВП. Наиболее выраженные атерогенные сдвиги липидного спектра встречались у молодых с уменьшением значимости данного фактора у пожилых, что может явиться одним из оснований для более агрессивного назначения липид-коррегирующей терапии у больных молодого и среднего возраста с т.н. «ранней, преждевременной» ИБС. Известно, что экзогенно-индуцированная постпрандиальная гиперлипидемия участвует в развитии и прогрессировании атеросклероза и ИБС (Е.И.Соколов и др., 2006). У больных ИБС нами выявлен различный характер реакции участвующих в атерогенезе липопротеинов в ходе СПЖН с более высокими значениями скорости нарастания ТГ и более поздней их элиминацией, а также избыточная пролонгированная гиперинсулинемия в ответ на введение перорального жира, приводящие в итоге к проатерогенным сдвигам в липидном спектре крови. У пожилых больных наблюдается отсроченное, но более выраженное, по отношению к донагрузочным значениям, нарастание индекса атерогенности, а также тенденция к более длительному сохранению гиперинсулинемии после употребления жира, что позволяет говорить о сниженной толерантности липидтранспортной системы крови к атерогенному воздействию пищевых жиров. При анализе состояния глюкозо-инсулинового гомеостаза выявлена базальная гиперинсулинемия (значения инсулина в основной группе были в 1,9 раза выше, чем в контрольной), неадекватно малый ответ на стимуляцию глюкозой с последующей длительной гиперинсулинемией, инсулинорезистентность (HOMA-IR более 2,76) у 48,3% больных. Указанный феномен сопровождается, по данным определения HbAlc, предшествующей хронической гипергликемией у 20,9% больных, а также чрезмерно выраженной и затяжной гипергликемией в ответ на стандартную нагрузку глюкозой, выраженность которой нарастает по мере увеличения возраста пациенток и длительности ИБС.



У больных стабильной ИБС женщин выявляются повышение транспортного (на 38,5%) и запасного фондов железа (в 2,4 раза) и железа эритрона (в среднем, на 4,3%), что может иметь самостоятельное значение в развитии и прогрессировании атеросклеротического повреждения артериальной стенки, особенно у женщин с атерогенной дислипидемией. Одним из возможных механизмов формирования коронарной ишемии при выделенном нами синдроме «относительной гиперферремии-гиперферритинемии» может быть тесно коррелирующая с ним ЭД. Определяется также прямая средней силы корреляция синдромов атерогенной дислипидемии и «относительной гиперферремии-гиперферритинемии» с индексом поражения КА, а также слабая связь с суммарной продолжительностью ишемической депрессии сегмента ST по данным СМ-ЭКГ. Обнаруженная большая выраженность коронарного атеросклероза и миокардиальной ишемии у пациенток, имеющих сочетание повышенных уровней ХС ЛПНП с гиперферремией и гиперферритинемией, может быть связана с активацией ПОЛ в присутствии избыточных концентраций сывороточного и запасного железа, ведущей к ЭД. С другой стороны, поскольку ферритин является и белком острой фазы воспаления, можно предположить, что относительная гиперферритинемия выступает одним из маркеров вызванного рецидивирующей ишемией миокардиального повреждения и субклинически протекающего сосудистого воспаления.

Обнаружена слабая обратная корреляция между величиной гемоглобина и ФК ХСН (r=-0,27).

Известно существование половых и возрастных различий в уровне натрийуретических пептидов (M.M.Redfield et al., 2002). Анализ содержания в крови ПНУП установил достоверное увеличение его средних значений у больных ИБС (114,7±4,6 пг/мл) по сравнению со значениями в контрольной группе (83,2±7,9 мг/мл; рI-II<0,001). Значения ПНУП нарастали по мере увеличения возраста больных и в пожилом возрасте были достоверно выше по сравнению с больными в молодом возрасте. Отмечена прямая средней силы корреляция между величиной ПНУП и ФК стабильной СК напряжения, ФК ХСН, КДО, распространенностью и степенью стенозирования КА, суммарной продолжительностью БИМ и ББИМ, величиной ИММЛЖ. Иными словами, концентрация ПНУП при ИБС нарастает параллельно её клинической и ангиографической тяжести. Обратная корреляция обнаружена между ПНУП и ФВ ЛЖ, а также отношением VЕ/VА. Таким образом, содержание ПНУП в крови может рассматриваться как интегральный маркер поражения миокарда, тем более известно, что высокие уровни НУП указывают на неблагоприятный прогноз больного стабильной СК (E.Zouridakis et al., 2004; C.Kragelund et al., 2005) и прямо коррелируют с выраженностью коронарного атеросклероза (S.M.Abdullah et al., 2005). Нами выявлена обратная корреляция между ПНУП и уровнем тестостерона (r=-0,51, p<0,01), что подтверждается и данными других исследователей (A.Y.Chang et al., 2007). Аналогично изменениям в содержании ПНУП было возрастное повышение плазменной активности ренина: на 28,8% - в молодом, на 41,8% - в среднем и на 53,3% - в пожилом возрасте. С учетом известных данных о том, что повышенные уровни НУП и ренина являются независимыми прогностическими факторами развития ОКС, ИМ и коронарной смерти (Ю.А.Васюк, 2005; D.J.Campbell et al., 2005; L.B.Daniels, A.S.Maisel, 2007), можно говорить о более высоком риске развития указанных состояний у больных старших возрастов.

Таблица 3. Сывороточные концентрации циклических нуклеотидов, активность ренина и ПНУП

Симптомы	Контрольная группа	Больные ИБС
		Всего	Возрастные группы
			<45 лет	45-59 лет	60 лет и >
Ренин, нг/мл·час	1,84±0,12	2,61±0,13***	2,37±0,32	2,61±0,27**	2,82±0,35**
ПНУП, пг/мл	83,2±7,9	114,7±4,6***	95,2±11,8	113,2±8,0**	132,7±13,6***?
цАМФ/цГМФ	2,44±0,14	3,04±0,14**	3,45±0,43*	3,09±0,31	2,66±0,27

Примечание: ПНУП - предсердный натрийуретический пептид, цАМФ 3?-,5?-циклический аденозин-монофосфат, цГМФ - 3?-,5?-циклический гуанозин-монофосфат.

Нами подтверждены описанные ранее (В.П.Сметник, 2006) данные о том, что гормональный профиль у женщин с ИБС характеризуется гипоэстрогенией, гиперпролактинемией, гиперкортизолемией, дисбалансом между ФСГ и ЛГ в сторону преобладания последнего. Наряду с этим обнаружена коморбидная тиреоидная дисфункция: субклинический тиреотоксикоз у больных молодого и среднего возраста, трансформирующийся в субклинический гипотиреоз у пожилых, синдром низкого Т3 у больных преимущественно пожилого возраста с рефрактерной к терапии СК, что, по-видимому, может рассматриваться как компенсаторная реакция, гипоэргоз, приводящий к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Установлено, что на фоне прогрессирующей с возрастом распространенности и выраженности гипоэстрогении развивается относительная гиперандрогения. Степень гипоэстрогении у больных ИБС коррелировала с частотой приступов СК ( ), выраженностью эндотелиальной дисфункции ( ), ригидным ритмом сердца ( ), продолжительностью ББИМ по данным СМ-ЭКГ ( ), ФВ (r=0,39, р=0,003) и ОПСС (r=-0,44, р<0,001). Наличие гипоэстрогении у женщин с ИБС сочеталось с более высокой базальной симпатикотонией и с большей степенью нарастания гемодинамического ответа и симпатических влияний на ритм сердца во время выполнения теста с 6-минутной ходьбой. Отношение цАМФ/цГМФ у больных ИБС было достоверно выше, в среднем, на 24,6%, по отношению к аналогичному показателю в контрольной группе, также отражая дисбаланс ВНС в сторону симпатикотонии.

При сравнительной оценке эффективности у больных ИБС женщин длительного применения антагониста кальция ВП, миокардиального цитопротектора ТМЗ-МВ, индивидуализированной ЗГТ - как изолированно в качестве монотерапии, так и в различных комбинациях, во всех группах сравнения зарегистрировано положительное влияние осуществленного лечения на частоту СК, потребность в дополнительном приеме короткодействующих НТ, толерантность к физической нагрузке, выраженность ишемического и сопутствующего аритмического синдромов, по данным СМ-ЭКГ, в результате чего регистрировалось улучшение показателя КЖ по данным SAQ. Параллельно зафиксировано увеличение субъективной толерантности к повседневной физической нагрузке, уменьшение случаев возникновения «стартовой» СК и СК покоя, в результате чего интегральный индекс клинических проявлений стенокардии (ИИКПС) достоверно снизился во всех группах сравнения уже через 3 мес. терапии, сохраняясь в течение всего периода наблюдения на более низких уровнях. Вместе с тем степень снижения (градиент) ИИКПС была различной. В течение первых 3 мес. он снизился в I группе - на 30,2%, II группе - на 33,3%, IIIA группе - на 33,7%, IIIB группе - на 31,9%, IIIC группе - на 37,1%, IIID группе - на 36,6%, IV группе - на 53,5%. При последующем наблюдении максимальная степень снижения ИИКПС в группах сравнения на фоне лечения составила в I - 46,9%, II - 55,2%, IIIA - 52,5%, IIIB - 51,1%, IIIC - 55,7%, IIID - 53,1%, IV - 65,7%. При применении комбинации ВП и ТМЗ-МВ градиент ИИКПС был достоверно более высоким у больных с постинфарктным кардиосклерозом и ожирением (в 1,21 раза у больных с ИМТ?30 кг/м2 по сравнению с пациентками, имеющими ИМТ?25 кг/м2, р<0,05). В IIIA и IIIB группах на фоне применения комбинации ВП с препаратами «фемостон 1/5» и «фемостон 2/10» градиент ИИКПС был выше у больных более молодого возраста (в 1,95 раза у больных в возрасте до 50 лет по сравнению с пациентками в возрасте 60 лет и старше, р<0,05), в перименопаузе, с большей выраженностью КС (в 2,04 раза у больных при ММИ более 40 баллов по сравнению с больными, имеющими ММИ менее 20 баллов, р<0,01), с малоизмененными КА по данным КАГ (в 1,73 раза при стенозе ?50% по сравнению со стенозами ?75%, р<0,05). В IIIC группе, у перенесших гистерэктомию, на фоне комбинации ВП с 17-эстрадиолом в дозе 2 мг/сут градиент ИИКПС был более высоким при меньшем сроке, прошедшем после операции (в 2,09 раза у больных со сроком после операции до 1 года по сравнению с больными, у которых после операции прошло более 3 лет, р<0,02). В IIID группе, на фоне использования комбинации ВП с трансдермальным 17-эстрадиолом, более высокий градиент ИИКПС отмечен у больных со II ФК СК (в 1,38 раз по сравнению с больными, имеющими III ФК СК, р<0,05). В IV группе на фоне комбинации ВП, ТМЗ и препарата «фемостон 1/5» большие значения градиента ИИКПС регистрировались у больных молодого и среднего возраста (в 1,42 раза по сравнению с пожилыми, р<0,01) с меньшим «стажем» ИБС (в 1,38 раза при стаже до 24 мес, по сравнению со стажем более 48 мес, р<0,05), малоизмененными КА (в 1,58 раза при стенозе ?50% по сравнению со стенозами ?75%, р<0,05)

Полный антиангинальный эффект монотерапии ВП через 3 мес. лечения регистрировался лишь у 12,9% больных и оставался неизменным в течение всего периода наблюдения, составляя через 12 мес. 14,4%. Частичный эффект отмечен в указанные сроки у 67,1% и 65,7% больных. Отсутствие эффекта и учащение СК на фоне монотерапии ВП в аналогичные сроки регистрировалось у 20,0% и 18,7% соответственно.



Примечание: здесь и далее - достоверность различий между показателями внутри групп по сравнению с исходными значениями при р<0,001; - достоверность различий между группами по сравнению с контрольной ( - р<0,05, - p<0,01, - p<0,001)

Включение ТМЗ-МВ в схему комбинированной терапии позволяло повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность ВП до 26,7%. Выявлен синергический характер взаимодействия ВП и ТМЗ-МВ у больных стабильной ИБС, у которых отсутствовал клинически явный антиишемический эффект ВП. При наличии антишемического эффекта ВП его комбинированное назначение с ТМЗ-МВ не оказывало значимого аддитивного антиишемического воздействия. Позитивные эффекты ТМЗ-МВ сохранялись во всех возрастных группах, не зависели от длительности и тяжести течения ИБС, а также наличия сопутствующих заболеваний, в то время как ЗГТ была наиболее эффективна у больных более молодого возраста в период менопаузального перехода, ранней постменопаузе, с выраженными климактерическими расстройствами, с малоизмененными КА и относительно сохранной функцией эндотелия. Наиболее высокая степень прироста показателей КЖ определялась у больных, получавших комбинированную терапию, включавшую в качестве одного из компонентов ТМЗ-МВ. В отличие от результатов, полученных в ходе монотерапии ВП и сочетания ВП с ТМЗ-МВ, комбинированная терапия с включением средних доз эстрогенных и эстроген-гестагенных препаратов, либо комбинации низкодозированной эстроген-гестагенной ЗГТ с миокардиальной цитопротекцией способствовала формированию позитивной динамики эмоционального статуса больных. Максимально выраженные положительные сдвиги произошли у больных с субклинически выраженной тревогой, что обеспечило нормализацию состояния части больных. ЗГТ и её сочетание с ТМЗ-МВ способствовали уменьшению депрессивной симптоматики у больных ИБС, ассоциирующейся с КС, особенно в период менопаузального перехода.

Включение у женщин в состав антиангинальной терапии ЗГТ, независимо от изученных нами режимов, вызывало высокодоствоверную редукцию КС с более ранним исчезновением нейровегетативных его проявлений. Антиклимактерическая эффективность ЗГТ зависела от режима ЗГТ, тяжести исходных проявлений КС, сопутствующей АГ, МС, функционального состояния печени и фоновой гинекологической патологией, уменьшаясь при трансдермальном пути введения гормонов, избыточной массе тела, АГ, большей длительности постменопаузального периода.

На фоне приема ВП в сроки через 6 мес. отмечена тенденция к уменьшению величин DQTc, сохраняющаяся в течение всего последующего периода наблюдения, что обеспечило редукцию доли больных с DQTc выше пороговых значений. Во II группе на фоне комбинации с ТМЗ-МВ указанный эффект регистрировался в более ранние сроки (через 3 мес.). При добавлении к ВП ЗГТ в IIIA, IIIB, IIIC, IIID и IV группах уменьшения DQTc не регистрировалось. Более того, через 3 мес. терапии в IIIA, IIIB, IIIC и IV группах на фоне пероральной ЗГТ, независимо от её состава и дозировки, отмечались достоверно более высокие (р<0,05), по отношению к I группе, значения DQTc, сохраняющиеся в течение всего периода наблюдения.

Аналогичные изменения DQTc в IIID группе на фоне трансдермальной ЗГТ регистрировались через 6 мес.

Таким образом, курсовая терапия ВП, независимо от его лекарственной формы, у больных ИБС женщин обеспечила определенное уменьшение DQTc с редукцией доли больных, имеющих DQTc выше пороговых значений. Добавление ЗГТ, независимо от её состава, дозировки и пути введения, нивелировало вызываемые ВП изменения DQTc и через 3-6 мес. приводило к более высоким значениям указанного показателя, что, с учетом известных данных о том, что увеличение DQTc отражает функциональную негомогенность миокарда и является предиктором фатальных нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти, свидетельствует о возможном проаритмогенном эффекте ЗГТ, обусловливая необходимость динамического контроля за DQTc в ходе её применения.

При динамической оценке показателей вариабельности ритма сердца в процессе терапии во всех группах, получавших ВП, отмечено достоверное увеличение квадратного корня дисперсии (SDNN). В случае монотерапии ВП и при комбинации ВП с ТМЗ-МВ этот эффект проявлялся через 6 мес. Прирост SDNN составил 36,4% и 38,7% в I и II группах соответственно (р<0,05). Добавление к ВП ЗГТ ускоряло процесс увеличения SDNN, который регистрировался во всех группах ЗГТ через 3 мес., колеблясь от 35,3% (р<0,05) до 49,5% (р<0,01). Максимальная выраженность увеличения SDNN отмечалась через 12 мес. в IIIB и IV группах, когда значения показателя возрастали соответственно на 71,5% (р<0,001) и 70,1% (р<0,001) по отношению к исходным уровням и появлялись достоверные различия величин по сравнению с контрольной группой. В результате через 12 мес. во всех группах достоверно уменьшились доля женщин, имеющих значения SDNN<50 мс (р<0,05), и доля женщин, имеющих SDNN<100 мс (р<0,01), что может свидетельствовать об улучшении клинического прогноза у женщин, получающих в качестве базисной терапию ВП.

По данным ТШХ, во всех группах сравнения, получавших в составе терапии ВП, в сроки до 3 мес. произошло достоверное возрастание ТФН, степень увеличения которой была более ранней и выраженной при применении комбинации ВП, ТМЗ-МВ и ЗГТ, а также достоверно большее увеличение доли больных с положительным эффектом терапии. Антиишемическое действие ВП у больных с исходно нарушенной толерантностью к глюкозе и повышением базального уровня HbAlc выше 6,5% было достоверно меньше, по сравнению с больными, имеющими нормальную толерантность к глюкозе и соответствующие нормогликемии уровни HbAlc (менее 5,5%). Комбинированная терапия с добавлением к ВП ТМЗ-МВ в дозе 70 мг/сут, либо ЗГТ в виде перорально и трансдермально назначаемого 17-эстрадиола в дозе 1-2 мг/сут, или его комбинации с дидрогестерона в дозе 5-10 мг/сут повышала, по данным ВЭП, толерантность к физической нагрузке, что проявлялось ростом пороговой мощности физической нагрузки (при использовании трансдермальной ЗГТ), или пороговой мощности физической нагрузки и объема выполненной работы - для остальных изучаемых нами комбинаций. Антиишемическая эффективность ТМЗ-МВ была выше у больных с исходной систолической дисфункцией миокарда ЛЖ. Антиишемическое действие ЗГТ отмечалось преимущественно у больных в возрасте до 50 лет со значениями ММИ более 40 баллов, практически отсутствовало у женщин старше 55 лет при значениях указанного показателя менее 25 баллов.

Наиболее высокая антиаритмическая эффективность базисной терапии ВП отмечалась при тахизависимых желудочковых ЭС: параллельно с уменьшением ЧСС отмечалось более значительное уменьшение выраженности ЖЭС, чем у больных с исходной нормокардией. Добавление ТМЗ-МВ усиливало антиаритмическое действие ВП в равной степени как по отношению к НЖЭ, так и по отношению к ЖЭ. Добавление ЗГТ к ВП не изменяло его антиаритмической эффективности.

Монотерапия ВП вызывала снижение сократительной способности миокарда левого желудочка, нивелируемое при добавлении к терапии ТМЗ-МВ или ЗГТ. При учете исходной величины ФВ ЛЖ установлено, что ВП снижал указанный показатель при исходно повышенных значениях, не влиял достоверно при его нормальных значениях и умеренно повышал, либо не изменял, сократимость при исходно сниженной величине ФВ. Положительный инотропный эффект ЗГТ реализовывался с большей скоростью при пероральном применении эстроген-гестагенных препаратов в средних терапевтических дозах, либо при комбинации низкодозированных эстроген-гестагенных лекарственных средств с ТМЗ-МВ. На фоне базисной терапии ВП во всех группах начиная с 3 мес. и до завершения наблюдения регистрировалось высокодостоверное увеличение показателя VЕ/VА, свидетельствуя об улучшении диастолической функции миокарда ЛЖ, которое наблюдалось преимущественно у больных с диастолической дисфункцией ЛЖ нерестриктивного типа. В процессе терапии ВП отмечалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ. Пероральная ЗГТ усиливала выраженность указанного эффекта, в результате чего уменьшение ИММЛЖ у принимавших комбинацию ВП с пероральной ЗГТ становилось через 12 мес. достоверным. Трансдермальная ЗГТ не влияла на ИММЛЖ. Во всех группах в контрольные сроки регистрировалось достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии (?dПА) при проведении пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Добавление к терапии ТМЗ-МВ не изменяло степень ?dПА. Добавление к ВП ЗГТ увеличивало ?dПА в большей степени, чем монотерапия ВП, однако достоверные различия отмечались только в IIIB и IV группах на фоне пероральной ЗГТ. Выраженность положительной динамики ?dПА на фоне всех использованных режимов ЗГТ имела прямую корреляцию средней силы с исходным состоянием эндотелия - достоверно более высокие показатели достигались у больных с исходно более низкими значениями ЭЗВД. Эффективность ВП от функционального состояния эндотелия не зависела. Терапия ВП и комбинацией ВП с ТМЗ-МВ не вызывала изменений липидного спектра крови и гликемического контроля. Добавление к указанной терапии пероральной ЗГТ, наряду со снижением ХС ЛПНП, ИА и значений HbAlc, повышало ХС ЛПВП и ТГ. Трансдермальная ЗГТ, наряду с позитивным влиянием на уровни ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ИА, не вызывала гипертриглицеридемию.

На фоне терапии ВП в I группе отмечалось недостоверное увеличение значений ПНУП с максимумом к 6 мес., когда его величина возрастала на 8,6% с последующей стабилизацией. Напротив, в IIIB группе на фоне сочетания ВП с пероральной эстроген-гестагенной комбинацией (эстрадиол в дозе 2 мг/сут и дидрогестерон 10 мг/сут) регистрировалось постепенное уменьшение значений ПНУП, достигающее к 12 мес. достоверных различий (-12,5%) по сравнению с исходными показателями. При этом начиная с 3 мес. в течение всего периода наблюдения определялись достоверные различия значений ПНУП по сравнению с контрольной группой на 17,1-21,4%. Во II и IV группах, где в составе комбинированной терапии использовался ТМЗ-МВ, начиная с 3 мес. регистрировалось достоверное снижение ПНУП в каждой группе по отношению к исходным значениям - к 12 мес. на 18,1% (р<0,05) и 19,5% (р<0,01) соответственно, так и по отношению к контрольной группе - на 25,3% (р<0,01) и 28,9% (р<0,001) соответственно. Выявление концентраций ПНУП более 120 пг/мл позволяло идентифицировать больных с бессимптомной левожелудочковой дисфункцией, которым относительно противопоказано применение ВП и отмечается его меньшая антиангинальная активность, но указанное ограничение, по нашим данным, может быть снято при сочетании ВП с ТМЗ-МВ. При оценке влияния различных схем лечения ИБС у женщин на первичные конечные точки (ИМ и смерть от ИБС) достоверные различия между группами в течение 36 мес. отсутствовали. В IV группе, получавшей комбинированную антиангинальную терапию с добавлением ЗГТ и миокардиальных цитопротекторов, установлено достоверное уменьшение частоты нестабильной СК за 3-летний период, что сопровождалось достоверным снижением количества вызовов специализированных кардиологических бригад скорой медицинской помощи и госпитализаций в связи с обострением ИБС в целом за 3 года, а также проведенных в стационаре койко-дней. Уменьшение количества койко-дней в стационаре отмечалось и в группе, получавшей комбинацию ВП с ТМЗ-МВ.

ВЫВОДЫ

1. ИБС (стабильная СК) у женщин характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений: высокой распространенностью, особенно у больных молодого и среднего возраста, атипичного ангинозного синдрома, сочетанием СК с кардиалгиями, спонтанными колебаниями толерантности к физической нагрузке, «отсроченной» депрессией сегмента ST при нагрузочных тестах, зависимостью частоты СК от фазы менструального цикла. С увеличением возраста женщины нарастает «метеозависимость» СК, увеличиваются зоны иррадиации боли, частота астматического эквивалента СК, её сочетание с манифестированной общей слабостью, снижается эффективность НТ. Атипичная СК ассоциируется с наличием эпизодов ББИМ, типичная СК в большей мере свидетельствует о наличии изолированной БИМ или её сочетания с ББИМ. В структуре ишемического синдрома эпизоды БИМ составляют 37,7%, ББИМ - 15,0%, их сочетание - 47,3%. Тяжелая форма КС в перименопаузе ассоциируется с более тяжелыми клинико-функциональными проявлениями ИБС. Тяжесть коронарной и хронической сердечной недостаточности у больных стабильной ИБС женщин коррелирует с содержанием в крови предсердного натрийуретического пептида.

2. У женщин, больных стабильной ИБС, выявлена умеренная распространенность (у 50,5% больных) локального гемодинамически значимого стеноза с преимущественной локализацией (у 37,4% больных) в передней межжелудочковой ветви левой КА. Установлены достоверная возрастная прогрессия распространенности и степени стенозирующего коронаросклероза, высокая распространенность диффузного коронаросклероза и феномена замедления коронарного кровотока с медленным заполнением КА контрастом. Определена относительно высокая частота ангиоспазма у больных молодого (14,3%) и среднего (9,5%) возраста и развитие у 11,0% женщин из старшей возрастной группы коллатерального коронарного кровотока по интракоронарным анастомозам.

3. Для больных стабильной ИБС женщин характерны коморбидность коронарной недостаточности и тревожно-депрессивных расстройств, прямая корреляция психоэмоциональных факторов с возрастом, клинико-функциональной тяжестью коронарной недостаточности, частотой ФР и уровнем эстрогенной недостаточности, низкой приверженностью к лечению и КЖ.

4. С возрастом среди причин прекращения физической нагрузки нарастает частота снижения САД и аритмического синдрома, хронотропной и инотропной несостоятельности миокарда, его электрической гетерогенности, случаев неэффективности гемодинамического обеспечения нагрузки, регистрируется «затяжная» относительная гипогликемия. В постнагрузочном периоде у молодых женщин определяется запаздывающая нормализация сегмента ST, в то время как у пожилых зарегистрирована опережающая, по отношению к купированию СК, нормализация сегмента ST.

5. Увеличение временных параметров интервала QT сопровождается нарастанием гетеротопного желудочкового автоматизма. Распространенность и выраженность аритмического синдрома нарастает с увеличением возраста больных, продолжительности и тяжести эстрогенного дефицита, степени стенозирующего поражения КА, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ.

6. Клинические характеристики ишемического синдрома коррелируют с увеличением среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД, ДАД и ПАД, среднесуточных и средненочных значений ЧСС и ДП, высокой вариабельностью САД как днем, так и ночью, увеличенной вариабельностью ДАД в ночные часы. В старших возрастных группах достоверно уменьшается число больных с нормальным суточным профилем АД (дипперов). Одновременно увеличиваются (преимущественно в ночные часы) значения ДП, индексы времени и площади как повышенного, так и пониженного САД и ДАД с уменьшением индексов времени нормального САД и более высокие значения величины и скорости утреннего повышения САД. Последнее коррелирует с высокой частотой утренней спазмофилии и стартовой СК. Выявленное увеличение индекса площади гипотонии как для САД (днем), так и ДАД (ночью) у больных среднего и пожилого возраста имеет самостоятельное значение в провокации и усугублении эпизодов ББИМ. У пожилых установлено увеличение продолжительности и выраженности чрезмерного снижения САД (в дневные часы) и ДАД (в ночные часы) с уменьшением среднесуточного нормотензивного периода для САД.

7. У больных стабильной ИБС женщин диастолическая дисфункция ЛЖ встречается в 3,1 раза чаще, чем систолическая. С увеличением возраста, продолжительности и тяжести коронарной недостаточности формируется структурно-геометрическое и функциональное ремоделирование ЛЖ с параллельно протекающими равнозначными процессами дилатации полости ЛЖ и гипертрофии его стенки. Стресс-эхокардиография выявляет прогрессирующее с возрастом снижение толерантности к фармакологической нагрузке в сочетании с уменьшением числа больных, имеющих двухфазную реакцию сократимости миокарда в зонах диссинергии или стойкое повышение локальной сократимости в той же зоне на протяжении всей пробы. У 89,4% больных на фоне сосудистого ремоделирования выявлены признаки ЭД, прямо коррелирующей с овариальной недостаточностью.

8. Атерогенные сдвиги липидного спектра характерны для молодых больных, выраженность последних уменьшается в пожилом возрасте. У больных ИБС регистрируется более высокая скорость нарастания ТГ и более поздняя их элиминация на фоне пролонгированной гиперинсулинемии в ответ на жировую нагрузку, характерны базальная и затяжная глюкозоиндуцированная гиперинсулинемия в сочетании с гипергликемией. Установлено повышение транспортного и запасного фондов железа, железа эритрона, что рассматривается как один из механизмов формирования коронарной ишемии.

9. Для больных ИБС женщин характерными являются гипоэстрогения, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия, дисбаланс между ФСГ и ЛГ, тиреоидная дисфункция. На фоне прогрессирующей с возрастом гипоэстрогении определяется относительная гиперандрогения, гипергонадотропный гипогонадизм и синдром субклинического гипотиреоза.

10. Полный антиангинальный и антиишемический эффект монотерапии верапамилом через 12 недель лечения регистрируется у 12,9% больных ИБС, продолжаясь в течение всего 36-месячного периода наблюдения. Частичный эффект зарегистрирован у 67,1% больных. Включение в схему терапии триметазидина-МВ потенцирует антиангинальный эффект верапамила: полное купирование установлено в 26,7% случаев. ЗГТ у женщин с сопутствующим КС усиливает частоту полного антиангинального эффекта до 22,0% случаев. Комбинация верапамила с триметазидином-МВ и ЗГТ демонстрирует более высокую антиангинальную эффективность (38,6%). Наилучший клинический эффект установлен при назначении комбинированной терапии в перименопаузе у больных в возрасте до 50 лет со II ФК СК и ИМТ менее 27 кг/м2, при исходном положительном остром лекарственном тесте с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии. У 16,7% женщин аддитивное антиангинальное действие ЗГТ отсутствовало. Наличие в составе комбинированного гормонального препарата прогестагена дидрогестерона не «блокирует» антиангинальный (антиишемический), антиаритмический, антигипертензивный и гиполипидемический эффекты 17?-эстрадиола. Низкодозовая ЗГТ сопоставима по антиангинальной эффективности с применением среднетерапевтических доз овариальных гормонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследования обосновывают необходимость анализа овариальной функции, учета метаболических, «генитальных» ФР, коморбидной патологии, гормонально-метаболических, вегетативных нарушений и КЖ в возрастном аспекте у женщин - больных стабильной ИБС для обоснования клинического диагноза, выбора и достижения комплаенса в терапии.

2. При выборе терапии и диспансеризации необходимо учитывать, что в старших возрастных группах женщин частой находкой является субклинический гипотиреоз (старше 60 лет в 37,5% случаев). В ответ на физическую нагрузку (ВЭП) у больных этой группы в восстановительном периоде развивается пролонгированная гипогликемия.

3. Для базовой терапии стабильной СК у женщин рекомендуется комбинированное применение верапамила и триметазидина-МВ в дозе 70 мг/сут, что позволяет повысить антиангинальную и антиишемическую эффективность терапии во всех возрастных группах, сопровождается хорошей переносимостью, достоверно улучшая КЖ больных.

4. При ассоциации стабильной ИБС с манифестированным КС, при отсутствии активно выявляемых противопоказаний, показано добавление к антиангинальной терапии ЗГТ. Наилучший клинический эффект отмечается при назначении ЗГТ у больных в возрасте до 50 лет в перименопаузе, климактерическом синдроме II-III степени тяжести (модифицированный менопаузальный индекс более 40 баллов), при СК I и II ФК, ИМТ менее 27 кг/м2, при малоизмененной функции эндотелия с исходным положительным острым лекарственным тестом с оценкой поток-зависимой дилатации плечевой артерии, отсутствии АГ, постинфарктного кардиосклероза и гемодинамически значимых локальных стенозов КА по данным КАГ, нормальной массой миокарда ЛЖ. Наиболее целесообразным в плане коррекции клинического течения СК, функционального и метаболического профиля больных, следует считать индивидуализированное применение ЗГТ. Женщинам с интактной маткой показана комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ, в частности, комбинация 17?-эстрадиола 2 мг с дидрогестероном 10 мг (препарат «фемостон 2/10») 1 оранжевая таблетка в сутки в течение 14 сут (начиная с 5-го дня после начала менструации или в любое время при аменорее), затем 1 желтая таблетка в сут в течение 14 дней, с последующим через 1-2 года переходом к приему низкодозированного препарата «фемостон 1/5» (1 мг 17?-эстрадиола с 5 мг дидрогестерона). Динамическое наблюдение следует проводить совместно кардиологом (терапевтом) и гинекологом. Первый контроль проводится через 3 месяца, в последующем - каждые 6 месяцев. Обязательны маммография, УЗИ гениталий, онкоцитология, контроль липидного спектра и свертывающей системы крови.

5. ЗГТ неэффективна или малоэффективна у больных в возрасте старше 55 лет, с дебютом ИБС до перименопаузы, отягощенным по сердечно-сосудистой патологии семейным анамнезом, неблагоприятном акушерском анамнезе (повышающем риск протромботических эффектов ЗГТ), при постинфарктном кардиосклерозе, гемодинамически значимых локальных стенозах КА, выраженной гипертрофии ЛЖ, декомпенсированной ХСН (III-IV ФК), ожирении, модифицированном менопаузальном индексе менее 25 баллов.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БИМ - болевая ишемия миокарда

ББИМ - безболевая ишемия миокарда

ВНС - вегетативная нервная система

ВП-240 - ретардная форма верапамила

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВЭП - велоэргометрическая проба

ГТТ - глюкозотолерантный тест

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДД - диастолическая дисфункция

ДП - двойное произведение (ЧСС?САД/100)

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

КЖ - качество жизни

КС - климактерический синдром

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛЖ--левый желудочек

ЛЖСС - латентная железосвязывающая способность

МС - метаболический синдром

НЖЭ - наджелудочковая экстрасистолия

НУП - натрийуретические пептиды

НРС - нарушения ритма сердца

НТ - нитроглицерин

ОЖСС - общая железосвязывающая способность

ПНУП - предсердный натрийуретический пептид

САД - систолическое артериальное давление

СК - стенокардия

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СМ-ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

СПЖН - стандартная пищевая жировая нагрузка

СЭхоКГ - стресс-эхокардиография

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ТГ - триглицериды

ТМЗ-МВ - триметазидин модифицированного высвобождения

ТТГ - тиреотропный гормон

Тс - продолжительность ВЭП до появления стенокардии

ТST - продолжительность ВЭП до появления депрессии сегмента ST на 100 мкВ и более

ТШХ - тест шестиминутной ходьбы

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиограмма

DQT - дисперсия интервала QT

HADS - госпитальная шкала тревоги и депрессии

NN5O - количество NN-интервалов, отличающихся от соседних более чем на 50 мс

рNN5O - отношение NN50 к общему числу NN-интервалов

QTc -- корригированный интервал QT

rMSSD - квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных NN-интервалов

SAQ - Сиэттлский опросник качества жизни больных стабильной стенокардией

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чуршин, А.Д. Клиническая эффективность миокардиального цитопротектора триметазидина гидрохлорида в лечении женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопазе / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Кардиология. - 2003. - Т.43, № 8. - С. 31-35.

2. Пименов, Л.Т. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных стабильной ишемической болезни сердца женщин / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 9 (49). - С. 45-50.

3. Чуршин, А.Д. Особенности ишемического синдрома и циркадного ритма артериального давления у женщин со стабильным течением ишемической болезни сердца в различные возрастные периоды / А.Д.Чуршин Вопросы экспертизы в медицине. - 2005. - Т. 5, № 4. - С. 32-35.

4. Чуршин, А.Д. Структурно-геометрические изменения миокарда у женщин со стабильной ишемической болезнью сердца / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 295-298.

5. Клинические, гемодинамические и гормонально-метаболические эффекты лечения антагонистами кальция пожилых и старых больных ИБС на поликлиническом этапе реабилитации / Л.Т. Пименов [и др.] // Терапевтический архив. - 1996. - Т. 68, № 1. - С.42-45.

6. Пименов, Л.Т. Особенности морфологии коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца / Л.Т.Пименов, А.П.Перевалов, А.Д.Чуршин // Морфологические ведомости. - 2008. - № 3-4. - С. 291-295.

7. Пименов, Л.Т. Ишемическая болезнь сердца у женщин: эпидемиология, клиника, диагностика и дифференцированная фармакотерапия: монография / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин. - Ижевск: Экспертиза, 2008. - 444 с.

8. Пименов, Л.Т. Способность пирацетама и токоферола ацетата потенцировать клинический эффект антиангинальных препаратов у больных ишемической болезнью сердца (стабильной стенокардией напряжения) в пожилом и старческом возрасте / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин, А.В.Ежов // Клиническая медицина.- 1997.- Т.75, № 1.- С. 32-35.

9. Консервативная терапия генитального эндометриоза / Л.И.Пименова [и др.] // Советская медицина. - 1989. - № 7. - С. 119-122.

10. Clinical efficiency of isoptin and isoptin-SR in patients with ischemic heart disease and arterial hypertension / L.T.Pimenov [et al.] // 3rd European meeting on calcium antagonists: Abstracts.-Amsterdam (The Netherlands), October 29-31, 1997.-Amsterdam, 1997.-Р.23.

11. Effects of therapy with calcium channel blockers on hemodynamical finding in geriatric patients with coronary heart disease / L.T. Pimenov [et al.] // IVth Congress of the International Association of Gerontology, European Region. Clinical section. Helsinki (Finland), June 14-17, 1998: Abstract.- Helsinki, 1998.-P.121.

12. Churshin, A.D. The clinical efficience of metabolic treatment by trimetazidine and hormone replacement therapy by dermestrile in postmenopausal women with coronary artery disease // A.D.Churshin, L.T.Pimenov // WOMEN?S HEALTH - THE NATION?S GAIN: An International Conference With A Special Focus On Older Women in Asia, Singapure, 5-7 Juli 1999: Abstracts. - Singapure, 1999. -P.37.

13. Pimenov, L.T. Effect of hormone replacement theraty by transdermal oestradiol and trimetazidine in postmenopausal women with coronary artery disease / L.T.Pimenov., A.D.Churshin // 4th European Congress of Gerontology, Berlin (Germany), July 7-11th 1999: Abstracts. - Berlin, 1999. - Р. 183.

14. Тетелютина, Ф.К. Эффективность заместительной гормонотерапии у женщин при климактерическом синдроме на фоне стабильной ишемической болезни сердца / Ф.К.Тетелютина, Л.И.Пименова, А.Д.Чуршин // Материалы XXI Международного конгресса с курсом эндоскопии и роботохирургии «Технологии XXI века в гинекологии» // Проблемы репродукции. - 2008. - Спецвыпуск. - С. 23-24.

15. Чуршин, А.Д. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при стабильной ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М.: Бионика, 2008. - С. 268-269.

16. Чуршин, А.Д. Особенности качества жизни больных ишемической болезнью сердца женщин с сопутствующим климактерическим синдромом / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов, Т.В.Чуршина // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М.: Бионика, 2008. - С. 269.

17. Чуршин, А.Д. Заместительная гормональная терапия у женщин с ишемической болезнью сердца (ИБС) на фоне климактерического синдрома: результаты трехлетнего наблюдения / А.Д.Чуршин, Л.И.Пименова, Л.М.Ларионова // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2006. - С. 239-240.

18. Клинические особенности ишемической болезни сердца у женщин / А.Д.Чуршин [и др.] // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2006. - С. 240-240.

19. Пименов, Л.Т. Эффективность заместительной эстрогено- и эстрогено-гестагенной терапии при стабильной ишемической болезни сердца у женщин на фоне климактерического синдрома / Л.Т.Пименов, А.Д.Чуршин, Л.И.Пименова // Материалы I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 8-9 февраля 2007 г. - М., 2007. - С. 42-43.

20. Чуршин, А.Д. Эффективность различных режимов заместительной эстрогенотерапии у женщин с ишемической болезнью сердца и климактерическим синдромом / А.Д.Чуршин, Л.М.Ларионова, Л.Т.Пименов // VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл., Москва, 10-14 апреля 2000 г. - М.: Геотар Медицина, 2000. - С. 342.

21. Пименов, Л. Т. Миокардиальная цитопротекция при стенокардии у женщин с ишемической болезнью сердца в пери- и постменопаузе результаты длительных проспективных наблюдений Л. Т. Пименов, А. В. Ежов, А. Д. Чуршин // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда. - Пермь, 2003. - С. 199-200.

22. Чуршин, А. Д. Гормонозаместительная терапия у женщин с ишемической болезнью сердца: модное увлечение или жизненная необходимость? (Доказательная медицина и собственные данные) / А. Д. Чуршин, Л. Т. Пименов // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда. - Пермь, 2003. - С. 304.

23. Чуршин, А. Д. Сравнительная оценка клинической эффективности различных лекарственных форм верапамила гидрохлорида у женщин с ишемической болезнью сердца / А.Д.Чуршин, Л.Т.Пименов // Болезни сердечно-сосудистой системы: теория и практика: I съезд кардиологов Приволжского и Уральского Федеральных округов Российской Федерации: материалы съезда.-- Пермь, 2003.-- С. 305.

...