Оптимизация медикаментозного лечения острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.03 - эндокринология

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Иванова Людмила Александровна

Самара - 2008



Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования (Кубанский государственный медицинский университет) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Канорский Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук профессор

Шестакова Марина Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Вербовая Нелли Ильинична

доктор медицинских наук профессор

Бондарь Ирина Аркадьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится 200 г. на заседании диссертационного совета

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Сахарный диабет (СД) на наших глазах перерастает из обычного эндокринного заболевания в глобальную проблему здравоохранения. Распространенность СД удваивается каждые 10-15 лет и, по прогнозам специалистов к 2030 году каждый 15-20-й житель нашей планеты будет иметь эту патологию, что позволяет говорить об "эпидемии СД" (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006; American Diabetes Association, 2006).

Причиной смерти более 3/4 больных СД 2 типа являются макрососудистые осложнения - ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, гангрена нижних конечностей. Около половины фатальных исходов у больных СД 2 типа обусловлены развитием инфаркта миокарда (ИМ). В последние годы в экономически развитых странах наблюдается снижение смертности от ИБС, однако при этом роль СД 2 типа в качестве причины ИМ и фатальной коронарной катастрофы быстро увеличивается (G.Booth et al., 2006; J.Fang, M.Alderman, 2006).

Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне СД ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами без диабета. Причинами этого явления служат нередко атипичное безболевое начало ИМ, большая частота угрожающих жизни осложнений, менее интенсивное лечение ОКС у больных СД, наблюдаемое в реальной клинической практике (K.Franklin et al., 2004; G.Brogan et al., 2006; S.Marso et al., 2006). Отдаленный прогноз после перенесенного ОКС у пациентов с СД также значительно хуже, что указывает на необходимость разработки и проведения более эффективной терапии этого контингента больных, как в период госпитализации, так и после нее (A.Svensson et al., 2005; M.Dellborg et al., 2006; P.Peterson et al., 2006).

Однако даже в последних редакциях рекомендаций по лечению ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST отсутствует четкое описание особенностей медикаментозной терапии больных СД (E.Antman et al., 2004; J.Bassand et al., 2007). В новых рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД указывается на недостаточную изученность проблемы гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в случаях развития ОКС (L.Ryden et al., 2007). Специальных рандомизированных проспективных проектов, сравнивавших отдельные способы фармакотерапии ОКС, осложнивших течение СД, проводилось явно недостаточно. Большинство накопленных данных получены при ретроспективном анализе в подгруппах пациентов с СД, участвовавших в крупных исследованиях.

Цель работы - оптимизация лечения ОКС у больных СД 2 типа путем применения различных схем гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.

Задачи исследования:

Определить влияние различных уровней гликемии на течение и отдаленный прогноз ОКС у больных СД 2 типа.

Сравнить прогностическое влияние интенсивного гликемического контроля гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином у больных с ОКС, осложнившими течение СД 2 типа.

Оценить частоту нарушений углеводного обмена у больных без СД в анамнезе в остром периоде ИМ и после выписки из стационара.

Установить влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации в сравнении с атенололом на функцию левого желудочка (ЛЖ), клинический и метаболический статус больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Сопоставить эффективность отдельных бета-адреноблокаторов (метопролола CR, бисопролола, карведилола, атенолола) и ингибиторов АПФ (каптоприла, периндоприла) при лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии (НС).

Определить оптимальную тактику медикаментозной терапии больных СД 2 типа при развитии ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST.

Научная новизна. Установлен диапазон уровней гликемии, ассоциирующийся с меньшим количеством осложнений ОКС на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом. Показано, что интенсивный гликемический контроль с помощью гликлазида или глибенкламида не уступает инсулинотерапии во влиянии на частоту осложнений и прогноз больных ОКС на фоне СД 2 типа с подъемами или без подъемов сегмента ST. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена после перенесенного ИМ у больных без СД в анамнезе. Установлено благоприятное влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации на показатели морфометрии и функции ЛЖ, клинический, метаболический статус и прогноз больных СД 2 типа, перенесших ИМ. Обнаружены различия во влиянии исследовавшихся бета-адреноблокаторов на систолическую и диастолическую функции ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. Показана метаболическая нейтральность метопролола CR, бисопролола, карведилола, атенолола, каптоприла, периндоприла и комбинации бисопролола с периндоприлом при контроле за течением НС в сочетании с СД 2 типа. гликемия коронарный сахарный эналаприл

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Достижение оптимального метаболического контроля при лечении ОКС у больных СД 2 типа ассоциируется с лучшим ближайшим и отдаленным прогнозом.

Комбинированная терапия эналаприлом и бисопрололом превосходит монотерапию в положительном влиянии на функцию ЛЖ, клиническое и функциональное состояние, качество жизни и частоту госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Длительная терапия больных СД 2 типа комбинацией бисопролола с периндоприлом обеспечивает улучшение функции ЛЖ, метаболически нейтральна, улучшает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторных госпитализаций по поводу НС по сравнению с лечением атенололом.

Практическая значимость исследования. Показана сопоставимость прогностического влияния тщательного контроля гликемии с помощью современных производных сульфонилмочевины и инсулинотерапии при развитии ОКС на фоне СД 2 типа. Обоснована необходимость проведения орального глюкозотолерантного теста после выписки из стационара больных, перенесших ОКС без СД в анамнезе. Представлено обоснование целесообразности длительной комбинированной терапии метаболически нейтральными, положительно влияющими на кардиогемодинамику бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС.

Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения работы представлены и обсуждены на Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), на II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002), на IV международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2003, Томск, 2004), на XVIII Конгрессе международной диабетической федерации (Париж, 2003), на III Всероссийской университетской научно-практической конференции по медицине (Тула, 2004), VI Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Анталия, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), Конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 2004), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006)

Вклад автора. Автором проведены исследования уровня глюкозы крови и тестирование на микроальбуминурию, пробы с 6-минутной ходьбой, оценка клинического статуса и качества жизни пациентов. Рассчитаны эхокардиографические показатели, проведен статистический анализ результатов исследования.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 274 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, фрагментов и хода исследования, применявшихся методик, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, приложения. Библиографический указатель содержит 48 источников отечественных и 516 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 16 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытое проспективное рандомизированное исследование было включено 1733 больных СД 2 типа (674 мужчины и 749 женщин) в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст 63,43,7 года), находившихся на лечении в кардиологическом отделении № 1 МУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Наличие СД констатировали в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (Report of the Expert Committee…, 1998).

В работе приняли участие 619 пациентов с НС, 1114 - с первичным ИМ. Непосредственно при поступлении в стационар первоначально устанавливался "рабочий диагноз" ОКС без подъемов сегмента ST или с подъемами сегмента ST, который уточнялся при дальнейшем наблюдении и по результатам определения биохимических маркеров некроза миокарда.

Больные с НС. В 512 (82,7%) случаях диагностировалась прогрессирующая стенокардия напряжения. У остальных 107 (17,3%) пациентов имела место впервые возникшая тяжелая стенокардия III-IV функциональных классов, появившаяся в предшествующий месяц (L.Campeau, 1976; M.Bertrand et al., 2000). В соответствии с критериями C.Hamm и E.Braunwald (2000) все больные на момент включения в исследование имели первичную НС (развивается без экстракардиальных факторов) I В класса (прогрессирующая или впервые возникшая стенокардия без стенокардии покоя).

В эту группу не включали больных со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ, а также повышенным уровнем МВ-фракции креатинфосфокиназы и/или сердечных тропонинов, у которых в соответствии с современными представлениями диагностируется ИМ (J.Alpert et al., 2000), а также пациенты с тяжелыми заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, в том числе с пороками сердца, кардиомиопатиями, перенесенным ИМ, ХСН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, постоянной формой фибрилляции предсердий, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степеней, синдромом слабости синусового узла, больные СД 1 типа, лица в возрасте 75 лет и старше. Из анализа исключали пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.

Наиболее распространенной сопутствующей патологией у обследованных являлась гипертоническая болезнь III стадии (Профилактика, диагностика и лечение…, 2004), выявлявшаяся в 315 (50,9%) случаях. У всех больных имелись клинические признаки ХСН: у 546 (88,2%) - II, у 73 (11,8%) - III функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца.

Больные с ИМ. По локализации перенесенного ИМ больные распределялись следующим образом: ИМ передней стенки ЛЖ перенесли 786 (70,6%) человек, ИМ задней стенки - 252 (22,6%), другой локализации - 76 (6,8%) пациентов. Стенокардией до развития настоящего ИМ страдали 795 (71,4%) человек. Средняя длительность существования стенокардии - 8,3±4,1 года. У всех больных диагностирована ХСН I-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. В том числе у 45 (4,0%) больных констатировали І, у 157 (14,1%) человек - II, у 516 (46,3%) человек - III и у 396 (35,6%) человек - IV функциональный класс ХСН.

Значительная часть обследованных - 843 (75,7%) имели избыточный вес (индекс массы тела 25 кг/м2). Абдоминальный тип распределения жировой ткани выявлен у 749 (67,2%) пациентов. Дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений в виде сопутствующей артериальной гипертензии и курения имели 902 (81,0%) и 485 (43,5%) человек соответственно. Средняя длительность существования артериальной гипертензии составляла 10,7±5,2 лет.

Сформированные группы статистически значимо не различались по возрасту, полу, анамнестическим данным, длительности и тяжести течения ХСН и СД.

Средняя продолжительность СД составляла 7,34,3 года. Легкое течение СД отмечалось у 366 (32,9%) больных, среднюю степень тяжести имели 718 (64,5%) пациентов.

Критериями включения больных СД 2 типа в исследование считали: наличие острой стадии первичного ИМ с зубцом Q, подтвержденного клинической картиной, данными электрокардиографии, лабораторными показателями (преходящее повышение в сыворотке крови креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции более чем в два раза от верхней границы нормы, повышение уровня сердечных тропонинов) и подписание информированного согласия.

Критериями не включения считали: возраст больных старше 75 лет, СД 1 типа, гемодинамически значимые пороки сердца, постоянную форму фибрилляции предсердий, желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций, острую сердечную недостаточность III-IV класса по Киллипу, отек легких, тромбоэмболию легочной артерии, онкологические заболевания, нефропатию III стадии, ретинопатию III стадии, хроническую почечную недостаточность, слепоту, ампутации конечностей, диабетические комы, злоупотребление алкоголем, абсолютные противопоказания к применению оценивавшихся препаратов.

Оценка влияния уровня гликемии на течение и прогноз ОКС у больных СД 2 типа. В данный фрагмент исследования был включен 231 больной, 92 мужчины и 139 женщин, с ОКС без подъемов сегмента ST (165 с нестабильной стенокардией и 66 с ИМ) и 217 пациентов, 78 мужчин и 139 женщин, с ОКС с подъемами сегмента ST. Возраст больных варьировал от 43 до 74 лет (в среднем 63,94,2 года).

Все обследованные страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет и перед развитием ОКС получали препараты сульфонилмочевины (47,8%), метформин (3,4%), инсулин (20,5%) или только диетотерапию (28,3%). Пациенты были разделены по уровню гликемии натощак в течение 2-5 дней ОКС без подъемов и 4-8 дней - ОКС с подъемами сегмента ST на четыре группы: 1-я - менее 4,4, 2-я - от 4,4 до 7,8, 3-я - от 7,9 до 11,0 и 4-я - более 11,0 ммоль/л.

Задачей гипогликемизирующей терапии являлось поддержание уровня глюкозы плазмы крови в пределах 8,0-12,0 ммоль/л. В связи с этим в первые дни лечения ОКС 40,2% больных принимали препараты сульфонилмочевины, 39,1% находились на инъекциях простого инсулина, 20,7% не получали сахароснижающих средств. Кроме этого проводилась стандартная терапия ОКС.

В период острых проявлений ишемии миокарда (2-8 суток) регистрировали возникавшие осложнения: острую сердечную недостаточность 2-3 классов, кардиогенный шок (4-й класс), гемодинамически значимые аритмии сердца (желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, фибрилляция предсердий), тромбоэмболия легочной артерии, летальный исход, а также рецидив ОКС. Отмечали смертность пациентов в сроки 3 и 12 месяцев от развития ОКС.

Оценка влияния способа гипогликемизирующей терапии на летальность и смертность больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС. В настоящий фрагмент исследования было включено 214 больных (93 мужчины и 121 женщина, с ОКС и подъемами сегмента ST, а также 308 пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST (209 с НС и 99 с ИМ по результатам исследования сердечных тропонинов) - 135 мужчин и 173 женщины в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 61,4±3,5 года).

Все пациенты страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Пероральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:

1-я - 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших гликлазид в дозе 80-240 мг/сутки в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30-120 мг/сутки после выписки;

2-я - 84 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75-3,5 мг/сутки;

3-я - 52 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3-х дней пребывания в стационаре с последующим переходом на 2-3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.

В 4-й, 5-й, и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107, 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 типа ОКС без подъемов сегмента ST. Кроме гипогликемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.

Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 месяцев. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, ХСН.

Оценка распространенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии ИМ и после выписки из стационара. В данный фрагмент работы включено 310 больных (109 мужчин и 201 женщина) в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 65,2 4,6 лет) с ИМ, поступивших в стационар непосредственно после появления его симптомов. В 154 случаях по результатам электрокардиографии констатировали ИМ с зубцом Q, в 156 - без зубца Q. При поступлении оценивали уровень гликемии, в дальнейшем изучали гликемический профиль и определяли гликозилированный гемоглобин А1С, диагностируя СД по общепринятым критериям.

Из исследования исключали больных не только с ранее диагностированным, но и с впервые выявленным СД (n=14), с гликемией от 3,3 до 7,7 ммоль/л (n=152). В зависимости от уровня гликемии во время пребывания в стационаре всех пациентов разделяли на четыре группы: 1-я - от 2,0 до 3,3 ммоль/л, 2-я - от 3,4 до 14,9 ммоль/л, 3-я - от 15,0 до 23,0 ммоль/л, 4-я - от 2,0 до 16,0 ммоль/л. Через 3 месяца после выписки из стационара проводили оральный глюкозотолерантный тест с 75 г чистой глюкозы с целью выявления нарушения толерантности к глюкозе или СД.

Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и их комбинациями у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС. В данном фрагменте работы участвовало 453 больных (276 мужчин и 177 женщина) СД 2 типа в возрасте от 39 до 74 лет, получавших стационарное лечение по поводу ИМ с подъемами сегмента ST (n=208, средний возраст 63,8±6,5 года) или НС (n=245, средний возраст 64,55,7 года).

Кроме стандартной терапии ИМ больным случайным образом назначали бисопролол в дозе, титровавшейся до 5-10 мг/сутки (1-я группа, n=52), эналаприл - до 10-20 мг/сутки (2-я группа, n=52) или их комбинацию (3-я группа, n=52). Пациенты с НС кроме общепринятого лечения получали метопролол СR - до 100-200 мг/сутки (4-я группа, n=35), бисопролол - до 5-10 мг/сутки (5-я группа, n=35), карведилол - до 25-50 мг/сутки (6-я группа, n=35) или комбинацию бисопролола с периндоприлом (9-я группа, n=35).

Контролем служили пациенты, получавшие атенолол - до 50-100 мг/сутки после ИМ (10-я группа, n=52) или НС (11-я группа, n=35). Лечение выбранными препаратами начинали после стабилизации состояния - на 2-3-й неделе от начала ОКС, при необходимости заменяя, ими первоначально назначенный бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ.

В процессе контролируемой терапии после ИМ регистрировали общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин и СД, частоту госпитализаций по поводу ХСН и повторных ИМ. После эпизода НС отмечали смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту повторных госпитализаций по поводу НС и случаев развития ИМ.

Все исследования, кроме биохимических маркеров некроза миокарда, проводились на 14-21 день ИМ и через 6 месяцев лечения. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных, включало:

Биохимическое исследование крови (липидный спектр, уровень креатинина, глюкоза крови, фруктозамин, гликозилированный гемоглобин А1С, МВ-фракция креатинфосфокиназы, сердечные тропонины).

Запись стандартной ЭКГ в 12 отведениях проводилась на регистраторе "Shiller Cardiovit CH-6340" (Швейцария).

Эхокардиографическое исследование проводили по стандартной методике (Х.Фейгенбаум, 1999) на ультразвуковом аппарате «Combison 420» (Австрия). В М-режиме определяли следующие параметры левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический размер (мм), конечный систолический размер (мм), продольный размер (мм), толщину задней стенки (мм), толщину межжелудочковой перегородки (мм). Конечный диастолический и систолический объемы ЛЖ рассчитывали по методу Simpson (1991), после чего вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (%). Массу миокарда ЛЖ вычисляли по формуле R.Devereux и соавт. (1986). Рассчитывали индекс сферичности (ед) и относительную толщину стенки ЛЖ (%). Конечный диастолический объем, конечный систолический объем и массу миокарда ЛЖ индексировали к площади тела.

Диастолическая функция ЛЖ исследовалась путем регистрации доплеровского трансмитрального диастолического потока. Определяли максимальные скорости раннего (Vе, см/с) и позднего (Vа, см/с) наполнения ЛЖ, их соотношение (Vе/Vа, ед), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (мс). Структуру диастолического наполнения ЛЖ классифицировали в соответствии с традиционными критериями (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996). Псевдонормальный тип трансмитрального диастолического потока идентифицировали с помощью пробы Вальсальвы.

Исследование микроальбуминурии.

Исследование суточной протеинурии.

Исследование глазного дна с расширенным зрачком.

Тест с 6-минутной ходьбой у больных с НС первый нагрузочный тест проводился после стабилизации состояния больного, а у больных ИМ - на 21-28 день от его начала.

Исследование качества жизни.

Оценку клинического статуса.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 12.0. С помощью теста Колмогорова-Смирнова определялась нормальность распределения показателей, что позволило использовать методы параметрической статистики. Полученные данные представлены как средние величины стандартное отклонение (МSD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам - по тесту 2. Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,025.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов, перенесших ОКС без подъемов или с подъемами сегмента ST, независимо от характера гипогликемизирующего лечения наименьшее количество осложнений на стационарном этапе наблюдалось при уровне гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, а наибольшее количество осложнений наблюдалось в группе, имевших гипергликемию >7,8 ммоль/л (табл. 1, 2).

Таблица 1 - Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента ST

Уровни гликемии	1	2	3	Р1-2	Р3-2
	<4,4 ммоль/л (n=31)	4,4-7,8 ммоль/л (n=103)	>7,8 ммоль/л (n=81)
Гликлазид Глибенкламид Инсулин	5 12 14	44 34 25	29 38 13	0,105 0,727 0,123	0,971 0,100 0,594
Количество осложнений, из них: на гликлазиде на глибенкламиде на инсулине	34 14 12 8	31 11 14 6	68 21 31 16	<0,001 0,001 0,020 0,011	<0,001 0,014 0,001 0,008

Таблица 2 - Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период стационарного лечения ОКС без подъемов сегмента ST

Уровни гликемии	1	2	3	Р1-2	Р3-2
	<4,4 ммоль/л (n=40)	4,4-7,8 ммоль/л (n=184)	>7,8 ммоль/л (n=104)
Гликлазид Глибенкламид Инсулин	7 18 15	61 61 42	39 46 19	0,413 0,176 0,077	0,347 0,090 0,887
Количество осложнений, из них: на гликлазиде на глибенкламиде на инсулине	18 6 8 4	18 6 9 3	36 11 18 7	<0,001 0,006 0,003 0,015	<0,001 0,017 0,001 0,038

Количество осложнений, летальных исходов, а также смертность через 3 месяца и через 1 год после выписки из стационара у больных СД 2 типа, перенесших ОКС с подъемами и без подъемов сегмента ST была высока, однако, не зависела от метода гипогликемизирующей терапии (табл. 3, 4).



Таблица 3 - Частота осложнений и прогноз ОКС без подъемов сегмента ST в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Конечные исходы	Гликлазид (n=107)	Глибенкламид (n=125)	Инсулин (n=76)
Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по Киллипу Кардиогенный шок Аритмия сердца: желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков фибрилляция предсердий Тромбоэмболия легочной артерии ОКС с подъемом сегмента ST Летальный исход: в остром периоде в стационаре Всего осложнений Смертность: за 3 месяца за год	7 (6,5%) 0 (0%) 1 (0,9%) 6 (5,6%) 0 (0%) 5 (4,7%) 4 (3,7%) 4 (3,7%) 23 (21,5%) 6 (5,6%) 9 (8,4%)	10 (8,0%) 0 (0%) 1 (0,8%) 7 (5,6%) 1 (0,8%) 8 (6,4%) 7 (5,6%) 8 (6,4%) 35 (28,0%) 11 (8,5%) 18 (14,4%)	5 (6,6%) 0 (0%) 0 (0%) 4 (5,3%) 0 (0%) 3 (3,9%) 2 (2,6%) 2 (2,6%) 14 (18,4%) 4 (5,3%) 7 (9,2%)

Таблица 4 - Частота осложнений и прогноз ОКС с подъемами сегмента ST в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии

Конечные исходы	Гликлазид (n=78)	Глибенкламид (n=84)	Инсулин (n=52)
Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по Киллипу Кардиогенный шок Аритмия сердца: желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков фибрилляция предсердий Тромбоэмболия легочной артерии ОКС с подъемом сегмента ST Летальный исход: в остром периоде в стационаре Всего осложнений Смертность: за 3 месяца за год	8 (10,3%) 3 (3,8%) 2 (2,6%) 17 (21,8%) 2 (2,6%) 7 (9,0%) 6 (7,7%) 7 (9,0%) 46 (59%) 8 (10,3%) 13 (16,7%)	10 (11,9%) 4 (4,8%) 2 (2,4%) 18 (21,4%) 3 (3,6%) 9 (10,7%) 9 (10,7%) 11 (13,1%) 57 (67,9%) 13 (15,5%) 21 (25,0%)	5 (9,6%) 2 (3,8%) 1 (1,9%) 10 (19,2%) 1 (1,9%) 4 (7,7%) 3 (5,8%) 4 (7,7%) 30 (57,7%) 5 (9,6%) 8 (15,4%)

Нарушения углеводного обмена оказались исключительно распространенным явлением у больных ОКС: они регистрировались у 2/3 обследованных. 4,5% пациентов с впервые выявленным в стационаре СД исключали из исследования. Через 3 месяца с помощью глюкозотолерантного теста у 47 (30,9%) выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, а еще у 43 (32,1%) - СД 2 типа.

Таким образом, гипогликемия, равно как и гипергликемия ассоциируются с ростом суммарного количества осложнений в период стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента ST. При гипергликемии у таких больных достоверно чаще развивается острая сердечная недостаточность, рецидивирует ОКС, регистрируются смертельные исходы в первый год после перенесенного ИМ.

Через 6 месяцев лечения наибольший прирост среднего значения ФВ ЛЖ относительно исходного уровня отмечался при комбинированной терапии эналаприлом с бисопрололом и составлял 12,9% (р<0,025). В процессе лечения бисопрололом отмечался прирост средней величины ФВ ЛЖ на 11,7% (р<0,025), при лечении эналаприлом на 9,2% (р>0,025), против 3,1% в контрольной группе (р>0,025).

У больных, получавших эналаприл или комбинированное лечение отмечались позитивные изменения диастолической функции ЛЖ: достоверно уменьшалось соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ на 19,6 и 14,8% (р<0,025) соответственно. У принимавших бисопролол или атенолол отмечались противоположные тенденции: соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ увеличивалось на 9,5 и 1,8% (р>0,025) соответственно (табл. 5).

Таблица 5 - Динамика показателей систолической и диастолической функции ЛЖ в результате лечения эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией (М±)

Показатель	Группа обследованных
	Эналаприл исходно	Эналаприл После лечения	Бисопролол исходно	Бисопролол после лечения	Эналаприл + бисопролол исходно	Эналаприл + бисопролол После лечения	Атенолол (контроль) исходно	Атенолол (контроль) после лечения
N	50	50	50	50	51	51	49	49
ФВ ЛЖ, %	45,82,7	50,02,9	45,32,7	51,12,8*	48,82,8	55,13,0*	45,82,7	47,22,8
Vе/Vа, у.е.	2,190,09	1,760,07*	2,420,11	2,500,12	2,290,10	1,950,08*	2,220,09	2,240,09

Примечание. ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, Vе/Vа - соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка, - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с исходным значением показателя.

В результате лечения эналаприлом, а также на фоне комбинированной терапии эналаприлом и бисопрололом отмечалась положительная динамика типов диастолической дисфункции ЛЖ по сравнению с исходными данными (р<0,025), за счет достоверного уменьшения количества пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции ЛЖ.

Таким образом, длительная терапия эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией повышает сократимость ЛЖ, способствует обратному развитию постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Однако, только комбинированное лечение эналаприлом с бисопрололом улучшает одновременно систолическую и диастолическую функции ЛЖ.

Лечение эналаприлом, бисопрололом и комбинированное лечение в течение 6 месяцев не сопровождалось достоверными изменениями уровней показателей липидного и углеводного обмена, то есть, перечисленные виды лечения не оказывали негативного влияния на липидный и углеводный обмен у больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Лечение эналаприлом или комбинацией эналаприла с бисопрололом приводило к снижению количества пациентов с микроальбуминурией (МАУ) на 22,2 и 11,8% (p<0,025) соответственно, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) достоверно возрастала - на 30,8 и 25,3% (p<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. Уровень креатинина крови незначительно снижался - на 1,5 и 4,5% (p>0,025), а экскреция белка с мочой достоверно уменьшалась - на 14,1 и 14,2% (p<0,025) соответственно через 6 месяцев лечения.

В результате лечения бисопрололом количество больных с МАУ и СКФ практически не изменялось, протеинурия уменьшилась на 1,1% (p>0,025), уровень креатинина уменьшился на 0,3%; (p>0,025). В контрольной группе количество пациентов с МАУ практически не изменялось, увеличение экскреции белка с мочой на 1,3%, уменьшение СКФ на 3,2% и увеличение уровня креатинина крови на 3,3% оказались недостоверным (p>0,025).

Через шесть месяцев наблюдения группы больных, лечившихся эналаприлом, бисопрололом, а также их комбинацией достоверно не различались по частоте ретинопатии к концу наблюдения, то есть ни один из видов лечения не способствовал прогрессированию диабетической ретинопатии.

Таким образом, терапия эналаприлом, а также комбинацией эналаприла с бисопрололом оказывала нефропротективный эффект, уменьшая МАУ, протеинурию и увеличивая СКФ. Ни один из видов лечения не приводил к ухудшению на глазном дне.

Сравнение эффективности эналаприла, бисопролола, их комбинации, а также атенолола выявляло улучшение клинического состояния пациентов во всех группах по сравнению с исходными данными, что проявлялось достоверным уменьшением среднего балла по шкале оценки клинического состояния пациента на 41,1, 50,0, 53,8 и 36,3% (р<0,025) соответственно. Однако, достоверное улучшение этого показателя по сравнению с контрольной группой достигалось только при комбинированной терапии (р<0,025).

При лечении эналаприлом, бисопрололом, их комбинацией, также как при терапии атенололом, удавалось добиться повышения толерантности пациентов к физической нагрузке. По результатам 6-минутного теста достигалось увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходными показателями на 26 (на 8,3%; р>0,025) метров в результате лечения эналаприлом, на 179 (на 57,4%; р<0,025), бисопрололом, на 185 (на 59,9%; р<0,025) метров у больных, получавших комбинированное лечение и на 51 (на 15,0%; р>0,025) метр в контрольной группе. Следовательно, достоверное улучшение переносимости физической нагрузки по сравнению с контрольной группой происходило только при комбинированном лечении.

Таким образом, длительное применение комбинации эналаприла с бисопрололом в наибольшей степени улучшает клиническое и функциональное состояние больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Два пациента контрольной группы, один больной, получавший бисопролол и один пациент, получавший эналаприл, умерли в результате повторного ИМ. Смерть в результате инсульта наступила у одного больного, получавшего эналаприл, у другого больного, получавшего комбинированное лечение. В результате тромбоэмболии легочной артерии наступил летальный исход у одного больного, получавшего бисопролол. Влияние лечения эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных СД 2 типа отражено в таблице 4.

Таблица 4 - Клинические исходы через 6 месяцев лечения

Показатель	Эналаприл (n=50)	Бисопролол (n=50)	Эналаприл + бисопролол (n=51)	Атенолол (контроль) (n=49)
Общая смертность	2	2	1	3
Смертность от СД	0	0	0	0
Госпитализация по поводу ХСН	10	5*	5*	16
Повторный ИМ	4	3	2	6
Количество побочных эффектов	5	3	1*	9

Примечание: - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с контрольной группой.

Таким образом, лечение бисопрололом и комбинацией эналаприла с бисопрололом наиболее благоприятно влияло на прогноз пациентов, уменьшая количество госпитализаций, связанных с прогрессированием сердечной недостаточности.

Лечение эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией сопровождалось достоверным улучшением показателя качества жизни пациентов на 32,1, 21,5 и 44,0% (р<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. В контрольной группе показатель качества жизни пациентов улучшался лишь на 3,2% (р>0,025). Только при комбинированном лечении отмечалось достоверное улучшение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р<0,025).

Таким образом, лечение эналаприлом. бисопрололом и особенно комбинированная терапия оказывали позитивное влияние на качество жизни больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

В отличие от атенолола метопролола CR, бисопролол и карведилол улучшали систолическую функцию ЛЖ, уменьшая ИКСО и увеличивая ФВ ЛЖ. Карведилол, также улучшал эти параметры, одновременно оказывая благоприятное воздействие на диастолическую функцию ЛЖ (табл.5).

В отличие от атенолола, метопролол CR, каптоприл, периндоприл, бисопролол и карведилол, комбинация бисопролола с периндоприлом повышали ФВ ЛЖ на 12,5; 9,9; 10,2; 14,6; 16,2; 18,8% соответственно (p<0,05). Диастолическую функцию ЛЖ улучшали только карведилол и комбинация бисопролола с периндоприлом (табл. 6, 7).

Таблица 5 - Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения бета-адреноблокаторами (М±m)

Показатель	Группа обследованных
	Метопролол CR	Бисопролол	Карведилол	Атенолол
n	35	33	35	33	35	33	35	31
ИКДО, мл/м2	98,7±6,5	91,3±5,8	95,2±6,5	88,7±5,6	100,3±6,7	90,9±5,7	95,8±6,4	96,3±6,5
ИКСО, мл/м2	47,9±2,6	38,4±2,2*	46,6±2,7	36,7±2,0*	48,5±2,4	36,4±1,9*	46,1±2,5	44,6±2,4
ФВ, %	51,5±1,3	57,9±1,6*	51,1±1,4	58,6±1,6*	51,6±1,2	60,0±1,5*	51,9±1,4	53,7±1,6
ОТС, %	34,8±1,1	35,5±1,2	35,5±1,2	36,0±1,0	33,9±0,8	35,1±1,2	35,6±1,0	35,3±1,1
ИС, ед	0,68±0,02	0,66±0,02	0,67±0,02	0,65±0,02	0,68±0,02	0,64±0,02	0,67±0,02	0,67±0,02
ИММ, г/м2	150,3±7,1	142,1±6,5	146,9±7,1	139,5±6,1	154,0±6,8	143,2±6,4	148,6±6,6	150,7±6,8
Vе, см/с	63,5±4,0	62,1±3,8	64,7±4,1	65,8±3,9	66,3±4,1	60,7±3,8	65,1±3,7	66,0±3,5
Vа, см/с	47,9±3,2	48,6±3,8	49,0±3,5	48,5±3,3	48,9±3,4	53,6±3,6	48,3±3,1	47,5±3,2
Vе/Vа, ед	1,33±0,09	1,28±0,09	1,32±0,10	1,36±0,11	1,36±0,12	1,13±0,08*	1,35±0,1	1,39±0,09
ВИР, мс	86,5±3,8	89,4±4,2	88,4±3,9	87,2±3,7	90,3±4,4	94,7±4,3	88,7±4,1	86,5±3,9

Примечание. Здесь и далее: * - р<0,025 при сравнении с исходным значением показателя.

Таблица 6 - Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения бисопрололом и периндоприлом (М±m)

Показатель	Бисопролол + периндоприл
	Исходно	Через 6 месяцев
N	35	34
ИКДО, мл/м2	97,3±5,9	82,1±5,3*
ИКСО, мл/м2	47,0±2,6	31,7±1,8*
ФВ, %	51,7±1,2	61,4±1,5*
ОТС, %	34,8±0,9	35,9±1,2
ИС, ед	0,69±0,02	0,64±0,02*
ИММ, г/м2	150,2±7,0	138,7±5,8
Vе, см/с	64,1±3,3	59,6±3,1
Vа, см/с	49,5±2,8	53,7±3,4
Vе/Vа, ед	1,29±0,08	1,11±0,07*
ВИР, мс	90,5±4,2	94,6±4,5

Таблица 7 - Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения ингибиторами АПФ (М±m)

Показатель	Группа обследованных
	Каптоприл	Периндоприл
	Исходно	Через 12 месяцев	Исходно	Через 12 месяцев
N	35	32	35	33
ИКДО, мл/м2	96,7±5,9	89,3±5,5	99,2±6,0	86,7±5,4*
ИКСО, мл/м2	47,6±2,0	39,5±2,3*	49,1±2,5	38,4±2,2*
ФВ, %	50,8±1,7	55,8±1,6*	50,5±1,3	55,7±1,4*
ОТС, %	35,0±1,2	35,7±1,1	34,9±0,8	35,7±1,2
ИС, ед	0,68±0,02	0,65±0,02	0,68±0,02	0,65±0,02
ИММ, г/м2	149,6±7,0	141,7±6,2	153,8±7,2	144,9±6,0
Vе, см/с	64,9±3,6	58,8±3,3	66,4±3,8	59,7±3,5
Vа, см/с	47,5±3,0	52,6±3,5	48,9±3,3	54,2±3,1
Vе/Vа, ед	1,37±0,11	1,12±0,08*	1,36±0,11	1,10±0,08*
ВИР, мс	87,8±4,5	91,6±4,2	85,7±3,5	92,6±3,8

Частота госпитализаций по поводу прогрессирования ХСН, повторного ИМ и смертность от сердечно-сосудистых причин, была одинакова на фоне лечения бета-адреноблокаторами, равно как на фоне лечения ингибиторами АПФ. Лишь комбинированная терапия бисопрололом и периндоприлом снижала частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (табл. 8).

Таблица 8 - Частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения бисопрололом и периндоприлом в сравнении с атенололом

Показатель	Группа обследованных
	Бисопролол + периндоприл	Атенолол
n	35	35
Госпитализация по поводу СН	5 (14,3%) *	13 (37,1%)
Инфаркт миокарда	2 (5,7%)	6 (17,1%)
Смерть от сердечно-сосудистых причин	1 (2,9%)	4 (11,4%)



ВЫВОДЫ

Уровень гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л у больных с ОКС на фоне СД ассоциируется с минимальным количеством осложнений на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом.

Интенсивный гликемический контроль гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином сопоставимо влияют на частоту осложнений и прогноз ОКС у больных СД 2 типа.

Нарушения углеводного обмена у больных без СД в анамнезе через 3 месяца после перенесенного ИМ выявляются в 2/3 случаев.

Комбинация эналаприла с бисопрололом значительно улучшает систолическую и диастолическую функции ЛЖ, клинический статус, качество жизни, не нарушает углеводный и липидный обмен, снижает частоту госпитализаций по поводу ХСН больных СД 2 типа, перенесших ИМ.

Метопролол CR, бисопролол и карведилол, в отличие от атенолола, значительно улучшают систолическую функцию, а карведилол - и диастолическую функцию ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. У такого контингента пациентов каптоприл, периндоприл и комбинация бисопролола с периндоприлом улучшают систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинация бисопролола с периндоприлом повышает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторной госпитализации по поводу НС по сравнению с монотерапией атенололом. Все исследовавшиеся бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и комбинация бисопролола с периндоприлом не оказывают существенного влияния на показатели липидного и углеводного обмена при длительном лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод НС.

Оптимальной тактикой медикаментозной терапии больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС, являются тщательный гликемический контроль и применение комбинации кардиопротективных средств - липофильного бета-адреноблокатора с ингибитором АПФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

С целью улучшения внутригоспитального и отдаленного прогноза ОКС, развившегося на фоне СД 2 типа, целесообразно поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4.4 до 7,8 ммоль/л, применяя гликлазид, микронизированный глибенкламид или инсулин.

Для выявления часто развивающихся нарушений углеводного обмена, больным без СД в анамнезе, перенесшим ИМ, следует проводить пероральный глюкозотолерантный тест после выписки из стационара.

Значительное улучшение систолической и диастолической функций ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение госпитализаций по поводу ХСН и НС может достигаться при длительном лечении больных СД 2 типа комбинациями бисопролола с эналаприлом или периндоприлом.

Метопролол СR, бисопролол, карведилол, атенолол, каптоприл, эналаприл, периндоприл, комбинация бисопролола с эналаприлом или периндоприлом могут длительно применяться у пациентов с ИБС на фоне СД 2 типа без риска существенного ухудшения липидного и углеводного обмена.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов.- Санкт-Петербург, 2001. - С. 80.

2. Иванова Л.А., Ростовцева О.Н., Тураева В.Э., Кикова М.Н., Сай А.Н. Влияние гипогликемии, гипергликемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда // Кубанский научный медицинский вестник.- 2000. - Спецвыпуск. - С. 69.

3. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Влияние гипогликемии, гипергликемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда // Кубанский научный медицинский вестник.- 2002. - №1. - С. 56-58.

4. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Влияние контроля гликемии на частоту осложнений и летальность при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы второго Российского диабетологического конгресса. - Москва, 2002. - С. 138-139.

5. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиян Халил Систолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2003. - С. 132-133.

6. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Канорский С.Г., Черновалова Е.Г., Вартанова И.С., Капрун И.Б., Басит С.Х. Особенности течения инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы IV международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI Веке». - 2003. - С. 539.

7. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиян Халил.

8. Бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ в лечении острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы VI Конгресса "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении". - 2004. - №2. - С. 37.

9. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Канорский С.Г. Лечение инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа бисопрололом, эналаприлом и их комбинацией: кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2004. - С. 306-307.

10. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Басит Суфиан Халил, Канорский С.Г. Острые коронарные синдромы у больных сахарным диабетом 2 типа: кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Материалы 3-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2004. - С. 204-205.

11. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиан Халил, Галенко-Ярошевский П.А. Лечение острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента - кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - № 9. - С. 341-344.

12. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиан Халил. Кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2004. - т.3. - № 4. - С. 190.

13. Басит Суфиан Халил, Иванова Л.А., Канорский С.Г. Лечение нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адрено-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: кардиогемоди-намические эффекты и влияние на прогноз // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2004. - С. 232-233.

14. Иванова Л.А. Эффект влияния лечения различными сахароснижающими препаратами на летальность и смертность у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2004. - С. 174-175.

15. L.A.Ivanova The influence of different blood levels of glucose on complications, fatal outcome and relapse after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes // Diabetes and Metabolism 18th International Diabetes Federation Congress. Poster Displays Paris, France, 2003. 29, 4S 327-328.

16. L.A.Ivanova Effect of influence of treatment by various antidiabetic agents on lethality and mortality in patients with acute coronary syndrome and Type 2 diabetes mellitus // The European Association for the Study of Diabetes, Abstract, Munich, Germany, 5-9 September 2004, P.433.

17. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа с инфарктом миокарда или с нестабильной стенокардией в анамнезе // Журнал «Сахарный диабет» № 4, 2006. - Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2006. - С. 9-12.

18. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда или с нестабильную стенокардию // Журнал Тезисы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 2006, с. 124.

19. Иванова Л.А. Сахарный диабет - сердечно-сосудистое заболевание? Тезисы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 2006, с.673.

20. Иванова Л.А. Влияние уровня гликемии на течение и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2007. - № 1. - С. 35-38.

21. Иванова Л.А. Результаты влияния гипогликемизирующей терапии на летальность и смертность больных сахарным диабетом, осложнившимся острыми коронарными синдромами. Сибирский медицинский журнал.- Иркутск, 2007. - № 2. - С. 20-23.

22. Иванова Л.А. Особенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии инфаркта миокарда и после выписки из стационара. - Казанский медицинский журнал. - № 6, том 88, 2007. - с. 539-540.

23. Иванова Л.А. Гипогликемизирующая терапия, летальность и смертность больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами. - Пермский медицинский журнал. - № 6, 2007. - с.52-59.

24. Иванова Л.А. Гликемический контроль при острых коронарных синдромах у больных сахарным диабетом 2 типа: достижение цели важнее применявшегося средства. - Журнал «Сахарный диабет» № 1, 2008. - с. 11 - 14.

25. Иванова Л.А. Сравнение кардиогемодинамических, биохимических и прогностических эффектов карведилола и атенолола у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии. - Журнал «Сахарный диабет» № 2, 2008. - с. 40-43.

Размещено на Allbest.ru

...