Кинетика эндогенного аммиака при отравлениях веществами седативно-гипнотического действия

Через 3 ч после в/б введения крысам ТН (0,8 ЛД50/3ч), наблюдалось снижение активности АХЭ мозга на 19%. При моделировании алкогольной интоксикации в/ж введением этанола (0,8 ЛД50/3ч) отмечалось снижение активности АХЭ эритроцитов на 43% и головного мозга - на 20%. Степень этого снижения была приблизительно такой же, как на 15-й минуте смертельного отравления ацетатом аммония, на фоне судорог.

С учётом снижения активности АХЭ в организме на фоне моделирования барбитуратной и, в особенности, алкогольной комы, было изучено влияние антагонистов холинэргических рецепторов на проявления и исход интоксикации. Кому моделировали в/б введением ТН или в/ж введением этанола; через 0,5 ч после этого в/б вводили атропин (10 мг/кг) или фторацизин (8 мг/кг).

Применение холинолитиков сопровождалось слабо выраженной тенденцией к улучшению показателей газообмена, регистрировавшихся через 3 ч после ТН или этанола. Влияние этих препаратов на выживаемость и сроки жизни при барбитуратной или алкогольной интоксикации было, в целом, положительным, однако прослеживалось лишь в виде тенденции.

Таким образом, данные настоящего исследования демонстрируют значимость гипераммониемии как одного из факторов эндотоксикоза при острых отравлениях веществами седативно-гипнотического действия. Показано, что гипераммониемия закономерно развивается при интоксикациях, сопровождающихся формированием комы; определены механизмы этого явления, продемонстрировано потенцирование аммиаком летального действия токсиканта, вызвавшего кому. Экспериментально обоснованы перспективные подходы к повышению эффективности патогенетической терапии токсической комы путём устранения неблагоприятных последствий гипераммониемии. В числе этих подходов - избирательное снижение рН крови и коррекция истощающего влияния аммиака на пул интермедиатов цикла Кребса в условиях, препятствующих развитию гипотермии.

Выводы

1. Вещества нейротоксического действия в эксперименте на крысах вызывают развитие гипераммониемии, амплитуда которой положительно связана с седативно-гипнотическими свойствами этих веществ и глубиной наркотического эффекта.

2. Моделирование токсической комы сопровождается интенсификацией диффузии аммиака, как в общий кровоток, так и в изотонический солевой раствор, введённый животным внутрибрюшинно; это не обусловлено увеличением концентрации, пула или скорости образования аммиака в пищеварительном тракте.

3. Установлено, что одним из механизмов интенсификации диффузии аммиака из пищеварительного тракта при моделировании токсической комы является нарушение вовлечения аммиака в состав глутамина. Данный эффект неспецифичен для веществ седативно-гипнотического действия.

4. При острой барбитуратной интоксикации диффузия аммиака в бассейн воротной и нижней полой вены увеличивается примерно в равной мере. При алкогольной коме преобладает увеличение диффузии аммиака в брюшинную полость и далее в бассейн нижней полой вены.

5. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается отставанием вовлечения циркулирующего в крови аммиака в состав мочевины от потока аммиака в общий кровоток. При алкогольной коме существенный вклад в этот эффект вносит интенсификация трансперитонеальной диффузии аммиака из пищеварительного тракта в бассейн нижней полой вены в обход печени.

6. Гипераммониемия при моделировании барбитуратной или алкогольной комы не имеет ретенционного характера: экскреция аммиака с мочой или выдыхаемым воздухом не снижается.

7. На фоне барбитуратной или алкогольной комы искусственное повышение уровня аммиака в крови путём введения в организм экзогенного аммиака повышает летальность и усугубляет нарушения газообмена.

8. Подавление образования аммиака в пищеварительном тракте энтеральным применением гентамицина не уменьшает гипераммониемию или вероятность летального исхода барбитуратной или алкогольной комы.

9. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается увеличением содержания глутамина в ткани головного мозга; снижение рН крови путём внутривенного введения соляной кислоты смягчает этот эффект, улучшает состояние газообмена и уменьшает летальность экспериментальных животных.

10. Моделирование барбитуратной или алкогольной комы сопровождается умеренным снижением активности ацетилхолинэстеразы в эритроцитах и головном мозгу, которое, однако, не играет существенной роли в летальном действии токсикантов.

11. Моделирование барбитуратной (но не алкогольной) комы сопровождается снижением пула интермедиатов цикла Кребса в головном мозгу. На этом фоне введение сукцината натрия в условиях, предотвращающих снижение температуры тела, улучшает показатели гомеостазиса и существенно повышает выживаемость экспериментальных животных. Данный эффект отсутствует в условиях моделирования алкогольной комы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ивницкий Ю.Ю. Лимитирующие звенья метаболизма - новый фундаментальный аспект проблемы экстремальных состояний радиационной и химической этиологии / В.Л.Рейнюк, Т.В.Шефер, А.В.Носов // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 528 с.

2. Ивницкий Ю.Ю. Роль эндогенного аммиака в патогенезе барбитуратной комы / Т.В.Шефер, В.Л Рейнюк // Там же.- 528 с.

3. Ivnitsky J. J. Intermediates of Krebs cycle correct the depresssion of the whole body oxygen consumption and lethal cooling in barbiturate poisoning in rat / V.L.Rejniuk, T.V.Schafer, V.N.Malakhovsky // Toxicology, 2004. - Vol.202, Iss.3. - P.165-172.

4. Ivnitsky J. J. Succinate and artificial maintenance of normal body temperature synergistically correct lethal disorders in thiopental coma rat / V.L.Rejniuk, T.V.Schafer, V.N.Malakhovsky // Toxicology, 2006. - Vol.218, P.22-29.

5. Рейнюк В.Л. Синергизм изотермического режима и сукцината натрия в экспериментальной терапии барбитуратной комы / Т.В.Шефер, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006. Том 142, №7, С. 66-70.

6. Ivnitsky J. J. Fulminant hyperammonaemia induced by thiopental coma in rats / V.L.Rejniuk, T.V.Schafer, V.N.Malakhovsky // Toxicology, 2006. - Vol.224, P.184-190.

7. Рейнюк В.Л. Синергизм мексидола и изотермического режима в экспериментальной терапии барбитуратной комы / Т.В.Шефер, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006. Приложение 1. С. 218-223.

8. Ивницкий Ю.Ю. Летальность при моделировании токсической комы: роль эндогенной гипераммониемии. Научно-технические аспекты обеспечения безопасности при уничтожении, хранении и транспортировке химического оружия / В.Л.Рейнюк // Труды научно-практической конференции. - М.: 2006.-С.120-122.

9. Рейнюк В.Л. Гипераммониемия у крыс при барбитуратной коме / Т.В.Шефер, В.Н.Малаховский, Р.В.Овсепьян, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Том 143, №3, С. 308-312.

10. Рейнюк В.Л. Влияние атмосферного аммиака на летальность крыс при барбитуратной интоксикации / Т.В.Шефер, Р.В.Овсепьян, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Том 143, №6, С. 634-637.

11. Рейнюк В.Л. Барбитуратная кома: новые подходы к лечению / Ю.Ю.Ивницкий // Актуальные проблемы химической безопасности в Российской Федерации (Сборник трудов Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 45-летию ФГУП «НИИГПЭЧ» ФМБА России)/Под общей редакцией д.м.н., профессора В.Р. Рембовского и д.м.н. А.С. Радилова. - СПб., 2007. - 357 с.

12. Рейнюк В.Л. Влияние атмосферного аммиака на летальный исход острого отравления этанолом / Ю.Ю.Ивницкий // Вопросы обеспечения химической безопасности в Российской Федерации // Сборник трудов совместного заседания секции № 4 Проблемной комиссии ФМБА России, Санкт-Петербургского отделения Всеросийского общества токсикологов и Учёного Совета ФГУП «НИИГПЭЧ» ФМБА России, посвящённого 90-летию со дня рождения С.Д. Заугольникова / Под общей редакцией д.м.н., профессора А.Н. Гребенюка, д.м.н., профессора С.П. Нечипоренко, д.м.н., профессора В.Р. Рембовского и д.м.н. А.С. Радилова. - СПб.: Изд-во «Фолиант», 2007. - 280 с.

13. Рейнюк В.Л. Интенсификация диффузии аммиака из пищеварительного тракта крыс при острой барбитуратной интоксикации / Т.В.Шефер, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008. Том 145, №1, С. 15-20.

14. Рейнюк В.Л. Механизм гипераммониемии у крыс при моделировании барбитуратной комы / Ю.Ю.Ивницкий // Вестник Российской Военно-медицинской академии, 2008. Том 23, №3 (приложение 1), С. 108-109.

15. Рейнюк В.Л. Потенцирование аммиаком летального действия этанола на крыс / Т.В.Шефер, Ю.Ю.Ивницкий // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, … в печати.

16. Рейнюк В. Л. Гипераммониемия потенцирует летальное действие этанола на крыс / Ю.Ю.Ивницкий, Т.В.Шефер // Второй Санкт-Петербургский Международный экологический форум «Окружающая среда и здоровье человека» … в печати.

17. Рейнюк В. Л. Влияние аммиака на летальность крыс при моделировании алкогольной комы / Т.В.Шефер, Ю.Ю.Ивницкий // Медицинский академический журнал, … в печати.

Размещено на Allbest.ru