Новые подходы в комплексном лечении первичных злокачественных и метастатических опухолей центральной нервной системы

Таким образом, проведенная аутоликворохимиоиммунотерапия больным с опухолями головного мозга позитивно повлияла на иммунологические показатели периферической крови, причем значительный эффект был после 3-х курсов химиоиммунотерапии (цисплатин и циклоферон) при с ОГМ высокой и низкой степени злокачественности: значительно вырос уровень естественных киллеров, ответственных за процессы регуляции и эффекторные функции.

Противоопухолевая эффективность интратекальной аутоликворохимиотерапии проявляется в упорядочивании пространственного распределения органо-минеральных соединений в ликворе, восстановлении степени радиальности в 93% случаев, урежении выявления патологических белков, усилении процессов биоминерализации.

Сравнительная динамика неспецифических адаптационных реакций (НАР) организма была исследована в зависимости от типа применяемой адъювантной интратекальной химиотерапии у больных основной (АЛХИТ) и контрольной группы (АЛХТ) с помощью мониторинга ведущего интегрального показателя, отражающего тип неспецифической адаптационной реакции - уровня лимфоцитов крови.

Последующая динамика НАР в процессе проведения 3-х курсов адъювантной аутоликворохимиотерапии была достаточно благоприятной у больных обеих групп - развитие реакции стресса выявлено не было. Несмотря на это, важно отметить, что в основной группе, где больным помимо аутоликворохимиотерапии проводилась иммунотерапия, динамика развития НАР выглядела лучше, чем в контроле. В группе АЛХТ, где проводилась только адъювантная аутоликворохимиотерапия без иммунотерапии, развитие НАР не выходило за пределы реакции тренировки на всех этапах лечения, тогда как в основной группе (АЛХИТ) уже перед началом 3-го курса адъювантной аутоликвороиммунохимиотерапии превалировала реакция спокойной активации (уровень лимфоцитов 28-30%).

Введение иммунотерапии в схему лечения метода АЛХТ, основанной на применении циклоферона, способствует увеличению биоадаптивного потенциала адъювантной аутобиотерапии.

После комплексного лечения 22-х больных опухолями спинного мозга (операция, аутоликворохимиотерапия нидраном, ДГТ, многокурсовая АЛХТ) количество пациентов с хорошим самочувствием (лишь 1 и 2 ст. нарушений) после проведенного лечения увеличилось с 14 (63,6%) до 18 (81,8%), а число тяжелых больных (3 и 4 ст. нарушений) уменьшилось с 8 (36,4%) до 4 (72,8%). При оценке общего состояния больных до и после лечения по шкале Карновского выявлено улучшение общесоматического статуса с 60,0 до 73,1% (табл. 11).

Таблица 11 Динамика изменения общего и неврологического статуса больных с опухолями спинного мозга на этапах лечения, n=22

Спустя 2 года после проведения интратекальной химиотерапии с нидраном ремиссия наблюдалась в 14 (63,6%) случаях, стабилизация - в 6 (27,3%) случаях. Наилучшие результаты лечения были достигнуты у больных с анапластическими эпендимомами и шванномами: в 3-х случаях наблюдалась полная элиминация резидуальных опухолей после предшествующего субтотального удаления. Все больные наблюдаются до настоящего времени, рецидивов нет. Максимальная безрецидивная выживаемость больных со злокачественными опухолями спинного мозга составила 62 месяца.

Значительное снижение дозы химиопрепарата, введение его непосредственно в субарахноидальное пространство, минуя гематоэнцефалический барьер, использование инкубации с аутоликвором позволяют добиться повышения эффективности и снижения токсичности лечения злокачественных опухолей спинного мозга.

Третьим этапом многоуровневой поликомпонентной аутобиохимиотерапии при последовательном дифференцированном применении различных жидких аутобиосред, инкубированных с цитостатиками, выступала системная полихимиотерапия первичных злокачественных и метастатических опухолей головного мозга.

Эффективность системной многокомпонентной аутобиотерапии изучена в исследовании, включающем 132 пациента, у которых с помощью РКТ?/?МРТ-исследования был выявлен одиночный церебральный метастаз.

Больным, составившим основную группу (60 наблюдений), послеоперационное лечение проводили в отделении нейрохирургии посредством новых методик.

С целью эффективного воздействия на локальный и регионарный компоненты церебральной метастатической болезни после выполнения больному циторедуктивной операции на головном мозге, второй этап лечения начинали с адъювантной интратекальной терапии по разработанной нами методике ? аутоликворохимиогормонотерапии (АЛХГТ) с введением метотрексата и гидрокортизона.

Пациенты, вошедшие в группу исторического контроля (72 человека), были оперированы в нейрохирургических стационарах г. Ростова-на-Дону и получали адъювантное лечение по общепринятым классическим стандартам полихимиотерапии (СПХТ) в стационарах по месту жительства.

Комплексное лечение в этой группе включало несколько (как правило, от 3-х до 6-ти) послеоперационных курсов системной химиотерапии в стандартных режимах, применяющихся при той или иной локализации рака. Следует отметить, что типы и режимы применяемых цитостатиков в группе исторического контроля принципиально не отличались от основной группы.

При сравнительном анализе эффективности адъювантного лечения в исследуемых группах получили существенные отличия: в основной группе (АЛХГТ) общая частота ремиссии оказалась в 2,3 раза выше, а частота прогрессирования ? в 3,2 раза ниже, чем в контроле (СПХТ). Доля диссеминации метастазов по веществу головного мозга в контроле превышала таковую у больных основной группы почти в 2 раза (р<0,05). В основной группе (АЛХГТ) отмечена высокая частота ремиссии со стороны церебральной метастатической болезни ? 70% и стабилизации первичного опухолевого процесса (50%, 0,05<р<0,1) при том, что доля прогрессирования оказалась в 3,2 раза меньшей, чем в группе исторического контроля (СПХТ).

Рис. 2. Сравнительный анализ основных периодов 2-летней общей выживаемости у больных с одиночными церебральными метастазами в изучаемых группах; * - статистически достоверные отличия между группами (р<0,05).

В основной группе больных с адъювантной аутобиотерапией динамика выживаемости оказалась существенно лучше, чем в контроле: показатель общей 2-летней выживаемости составил 17,1±4,8%, тогда как в группе сравнения - 1,5-2 года не прожил ни один больной. Между обеими группами получены статистически достоверные различия на всех этапах наблюдения (р<0,05) в пользу основной группы (АЛХГТ) (рис.2).

Таким образом, разработанная модификация послеоперационного лечения церебральных метастазов в направлении патогенетически целесообразного, способствует увеличению выживаемости онкологических больных, успешно оперированных по поводу одиночного поражения головного мозга. Применение послеоперационной сочетанной аутобиотерапии с одновременным воздействием на локальный и генерализованный компонент онкозаболевания значимо улучшает показатели выживаемости.

Нами также исследована эффективность оригинального метода аутоплазмохимиотерапии (АПХТ) у больных глиальными опухолями высокой степени злокачественности.

В основной группе введение химиопрепаратов (кармустин, вумон) осуществляли на аутоплазме три дня подряд за один курс лечения; интервал между курсами обычно составлял 4 недели.

В контрольной группе проводили стандартную внутривенную капельную инфузию химиопрепаратов (СПХТ), разведенных в 300 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 3-х дней с тем же интервалом между курсами.

Анализ непосредственных результатов лечения больных после 4-х курсов химиотерапии показывает, что в основной группе (АПХТ) у 16,7% зафиксирована полная ремиссия заболевания, тогда как в контроле (СПХТ) - лишь у 5,9%, т.е. в 2,8 раза реже. Частичная ремиссия в основной группе (АПХТ) зафиксирована у 31,0%, что в 1,8 раза чаще, чем в контрольной (17,6%). Общая эффективность лечения в основной группе (АПХТ) составила 47,7% и превысила аналогичный показатель контрольной группы (23,5%) в 2 раза. Между обеими группами получены статистически достоверные различия на всех этапах наблюдения (р<0,05) в пользу основной группы.

Также получены значительные различия в исследуемых группах по количеству больных с прогрессированием заболевания: в основной группе наблюдалось 8 пациентов (19,0%), у которых, несмотря на проводимое лечение, было отмечено увеличение размеров опухоли головного мозга более чем на 25%, в контрольной таковых было 14 (41,2%), т.е. в 2,2 раза больше (р<0,05). Стабилизация процесса наблюдалась на одном уровне в обеих группах.

Общая 2-летняя выживаемость у больных злокачественными глиомами основной группы составила 47,6±5,3%, тогда как в контроле этот показатель был равен 26,5±3,1%. Таким образом, у пациентов, получавших аутоплазмохимиотерапию общая 2-летняя выживаемость оказалась в 1,8 раза выше, чем при традиционной внутривенной химиотерапии (р<0,05).

Уровень 2-летней безрецидивной выживаемости у пациентов основной группы составил 19,1±2,2%, а в контрольной - 2,9±0,4%, что почти в 6,5 раза выше (р<0,05) (рис.3).

Рис. 3. Общая 2-летняя и безрецидивная выживаемость у больных злокачественными глиомами изучаемых групп

При системной аутоплазмохимиотерапии выраженность эндогенной интоксикации соответствовала фоновому уровню (коэффициент интоксикации превышал норму лишь на 28,5%). В контроле коэффициент интоксикации был выше нормы на 48% (р<0,05). После проведения АПХТ наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы и более выраженная, чем после СПХТ, нормализация активности гамма-глутамилтрансферазы.

Следовательно, введение цитостатиков, инкубированных с аутоплазмой, позволяет значительно улучшить как непосредственные, так и ближайшие результаты лечения нейроонкологических больных.

Помимо основных выводов, предоставленных в заключительном разделе работы, мы видим перспективность и востребованность поиска новых дифференцированных подходов в упреждающей диагностике краниальных метастазов при ряде первичных новообразований, локальных и регионарных противоопухолевых воздействий при первичных злокачественных и метастатических новообразованиях центральной нервной системы.

Представленный в работе опыт существенно расширяет границы терапии и реабилитации пациентов с церебральной метастатической болезнью, которые до недавнего времени погибали на фоне лишь симптоматического лечения.

Выводы

1. Полизональные краниотомии при мультифокальном очаговом поражении головного мозга целесообразны и обеспечивают регрессирование неврологических симптомов в 78% случаев, среднюю продолжительность жизни больных - 8,0 месяцев (против 2-4 мес. у неоперированных). При интрацеребральной химиотерапии терапевтическая концентрация цитостатика в ликворе обнаруживается в течение 21-24 дней, что пролонгирует его действие в ложе удаленной опухоли головного мозга. Безрецидивная выживаемость составляет 9,4 мес. против 6,2 месяцев в контроле.

2. Адъювантная регионарная аутоликворохимиотерапия и дистанционное облучение в дозе 50 Гр при первичных злокачественных глиомах и менингиомах головного мозга обеспечивает безрецидивную выживаемость 21,3±2,9 и 21,8±2,4 мес.; соответственно 13,9±3,5 и 10,9±1,3 мес. - в контроле (р<0,05). Проведение после циторедуктивной операции многокурсовой химиоиммунотерапии на аутоликворе увеличивает долю ремиссии с 83,3±6,8% (в группе контроля без аутоликворохимиоиммунотерапии) до 94,1±4,1% - в основной группе (с аутоликворохимиоиммунотерапией); снижает частоту прогрессирования в 4,6 раза (соответственно 2,9±0,8 против 13,3±2,1% в контроле; р<0,05). Общая двухлетняя выживаемость составляет 93,7±4,1 против 68,1±8,2% - в контроле (р<0,05).

3. Интратекальная химиоиммунотерапия на аутоликворе обладает иммунокорригирующим действием с повышением уровня Т- (СД4 - на 26%; СД2 - на 14,3%; СД8 - на 20,2%) и В-лимфоцитов (на 15%). После химиоиммунотерапии на аутоликворе преобладают реакции спокойной активации (29,9±1,34%), в группе контроля (без аутоликворохимиоиммунотерапии) неспецифические адаптационные реакции не выходили за пределы реакции тренировки на всех этапах лечения. При интратекальном введении цисплатин определяется в люмбальном ликворе в течение 7 суток от момента инъекции.

4. При глиомах высокой степени злокачественности с полихимиотерапией на аутоплазме эффективность лечения (безрецидивная и общая 2-летняя выживаемость) составляет 47 против 23,5% в контроле (при стандартной полихимиотерапии), частота прогрессирования снижается в 2,2 раза - с 41,2 до 19,0% (р<0,05).

5. Включение в комплексную схему лечения опухолей спинного мозга интратекальной аутоликворохимиотерапии обеспечивает значительное снижение дозы химиопрепарата и повышает эффективность (ремиссия + стабилизация - 90,9%) лечения.

6. Мониторинг уровня кальция и белка в ликворе отражает степень эффективности и токсичности аутоликворохимиотерапии, позволяет индивидуализировать дозу и ритм введения цитостатика. Противоопухолевая эффективность интратекальной аутоликворохимиотерапии проявляется в упорядочивании пространственного распределения органо-минеральных соединений в ликворе, восстановлении степени радиальности в 93% случаев, урежении выявления патологических белков, усилении процессов биоминерализации.

7. При системной аутоплазмохимиотерапии выраженность эндогенной интоксикации соответствовала фоновому уровню (коэффициент интоксикации превышал норму лишь на 28,5%). В контроле (стандартная полихимиотерапия) коэффициент интоксикации был выше нормы на 48% (р<0,05). После проведения аутоплазмохимиотерапии наблюдалось снижение активности лактатдегидрогеназы и более выраженная, чем после стандартной полихимиотерапии, нормализация активности гамма-глутамилтрансферазы.

8. Трехуровневая поликомпонентная аутобиохимиотерапия при первичных и метастатических опухолях головного мозга диктует дифференцированное применение местной (интрацеребральной), регионарной (эндолюмбальной) и системной химиотерапии в сочетании с иммуно- и лучевой терапией для улучшения результатов лечения нейроонкобольных.

Практические рекомендации

1. В лечении больных с первичными и метастатическими опухолями головного и спинного мозга целесообразно многоуровневое использование химиотерапии на аутосредах организма.

2. Подбор разовых и курсовых доз вводимых цитостатиков обеспечивается мониторингом содержания белка и кальция в ликворе, что позволяет избежать нежелательных токсических проявлений химиотерапии.

3. Наличие двух и более церебральных опухолей, локализующихся в разных полушариях мозга и супра-субтенториально не является противопоказанием для выполнения циторедуктивной краниотомии с целью увеличения продолжительности жизни нейроонкологических больных и улучшения ее качества.

4. Нестандартные подходы хирургического лечения мультифокальных первичных злокачественных и метастатических опухолей головного мозга с местной интрацеребральной химиотерапией, а также новые методики комбинированного химиолучевого лечения пациентов с использованием интратекальной химиотерапии увеличивают безрецидивный период и общую продолжительность жизни больных с сохранением ее качества; уменьшают сроки пребывания больных в стационаре и снижают затраты на лечение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Опыт применения химиотерапии на аутосредах организма в лечении опухолей головного мозга // Вопросы онкологии. 2005. №1. С. 17 (соавт. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Атмачиди Д.П., Кавицкий С.Э.).

2. Индивидуализация интратекальной химиотерапии больных со злокачественными опухолями ЦНС по динамике концентрации белка и кальция спинномозговой жидкости // Вопросы онкологии. 2005. №1. С. 18 (соавт. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Атмачиди Д.П., Кавицкий С.Э., Сакун П.Г.).

3. Статистическая оценка метастатического поражения ЦНС (десятилетний период наблюдения) // Вопросы онкологии. 2005. №1. С. 19-20 (соавт. Сидоренко Ю.С., Шелякина Т.В., Кириченко Ю.Г., Винидченко М.А., Атмачиди Д.П., Кавицкий С.Э.).

4. Интегральная нейроонкологическая служба на юге России: новый путь в направлении эффективной реализации разнонаправленной специализированной лечебно-диагностической помощи онкологическим больным с метастатическим поражением головного мозга // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2005. №6. С. 85 (соавт. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Золотова А.Н.).

5. Способ локальной химиотерапии в комплексном лечении опухолей головного мозга // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, приложение. 2005. №10. С. 37-41 (соавт. Кавицкий С.Э.).

6. Новый способ интратекальной химиотерапии на аутоликворе опухолей спинного мозга // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, приложение. 2005. №10. С. 72-76 (соавт. Сидоренко Ю.С., Атмачиди Д.П.).

7. Мониторинг уровней белка и кальция спинномозговой жидкости с целью индивидуализации интратекальной химиотерапии нейроонкологических больных // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, приложение. 2005. №10. С. 76-80 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Атмачиди Д.П.).

8. Метастазы опухолей в центральную нервную систему по данным протоколов вскрытий // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, приложение. 2006. №3. С. 60-63 (соавт.: Винидченко М.А., Кириченко Ю.Г., Резникова Г.Л.).

9. Локальная химиотерапия в комплексном лечении опухолей головного мозга // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 11-13 (соавт.: Кавицкий С.Э.).

10. Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга методом дистанционной гамма-терапии в сочетании с аутоликворохимиотерапией // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 31-32 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Атмачиди Д.П.).

11. Новый способ эндолюмбальной аутоликворохимиотерапии цисплатином в комплексном лечении опухолей головного мозга // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 32-33 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Романовский А.Ю.).

12. Интратекальная аутоликворохимиотерапия опухолей головного мозга нидраном после его инкубации с альбумином // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 33-35 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Сакун П.Г.).

13. Комплексное лечение опухолей головного мозга в условиях новой нейроонкологической службы Юга России // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 35-36 (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

14. Критерии вероятности метастатического поражения центральной нервной системы // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 36 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Сакун П.Г., Шелякина Т.В.).

15. Сравнительный анализ метастатического поражения центральной нервной системы по клиническим наблюдениям и данным аутопсий // Вопросы онкологии. 2007. №1. Т.53. С. 36 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Сакун П.Г., Шелякина Т.В.).

16. Интенсивность свободнорадикальных процессов и состояние мембран в крови больных с опухолями головного мозга // III Российский Конгресс по патофизиологии с международным участием. М., 2004. С. 244 (соавт.: Горошинская И.А., Немашкалова Л.А., Шалашная Е.В., Нескубина И.В.).

17. Иммунный статус нейроонкологических больных при использовании нового метода интратекальной адьювантной химиотерапии // Современные технологии в онкологии. Материалы VI всероссийского съезда онкологов. Ростов н/Д, 2005. Том. 2. С.34 (соавт.: Златник Е.Ю., Никипелова Е.А.).

18. Новая интегральная нейроонкологическая служба на Юге России // Материалы IV съезда нейрохирургов России. М., 2006. С. 216 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Шелякина Т.В., Ващенко Л.Н., Золотова А.Н.).

19. Хирургическое лечение олигометастатического поражения головного мозга // Материалы IV съезда нейрохирургов России. М., 2006. С. 217 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Атмачиди Д.П., Кавицкий С.Э., Сакун П.Г.).

20. Результаты функционирования нейроонкологической службы на Юге России // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. С. 24 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Шелякина Т.В., Ващенко Л.Н., Золотова А.Н.).

21. Новый патогенетический подход в лечении одиночных церебральных метастазов рака // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. С. 258 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г.).

22. Химиотерапия на аутоплазме в лечении нейроонкологических больных // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. С. 306 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Кавицкий С.Э.).

23. Опыт применения циклоферона в комплексном лечении первичных опухолей головного мозга // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 2006. С. 306 (соавт.: Сидоренко Ю.С., Златник Е.Ю., Романовский А.Ю.).

24. Хирургическое лечение мультифокальных первичных и вторичных опухолей головного мозга с интрацеребральной химиотерапией // Высокие медицинские технологии. Сб. материалов III Всероссийской научно-практической конференции. М., 2007. С. 154 (соавт. Сидоренко Ю.С.).

25. Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы // Патент РФ №2253486. Бюл. №16 от 10.06.05 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С.).

26. Способ определения эффективности лечения больных внутримозговыми злокачественными опухолями // Патент РФ № 2255745. Бюл. №19 от 10.07.05 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Горошинская И.А., Айрапетов К.Г., Атмачиди Д.П.).

27. Способ определения эффективности химиотерапии больных злокачественными опухолями головного мозга // Патент РФ №2271543. Бюл. № 7 от 10.03.06 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Горошинская И.А., Кавицкий С.Э.).

28. Способ индивидуализации химиотерапии больных внутримозговыми злокачественными опухолями // Патент РФ №2273474. Бюл. №10 от 10.04.06 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Атмачиди Д.П., Сакун П.Г.).

29. Способ химиотерапии злокачественных опухолей спинного мозга // Патент РФ №2280446. Бюл. №21 от 27.07.06 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Атмачиди Д.П.).

30. Способ местной химиотерапии опухолей головного мозга // Патент РФ №2284815. Бюл. №28 от 10.10.06 г. (соавт.: Кавицкий С.Э.).

31. Способ лечения церебральных метастазов генерализованной меланомы кожи // Патент РФ №2286146. Бюл. №30 от 27.10.06 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г.).

32. Способ химиотерапии злокачественных опухолей центральной нервной системы // Патент РФ №2290202. Бюл. №36 от 27.12.06 г. (соавт.: Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., Сакун П.Г.).

Размещено на Allbest.ru