Гиперпластические процессы в молочных железах у женщин (патогенез, диагностика, прогнозирование течения)

Сопоставление данных о содержании маркеров пролиферации и апоптоза в эпителии молочных желёз показывает, что при ФКБ наблюдаются однонаправленные изменения активности этих процессов. Активация программированной клеточной гибели при пролиферативных формах заболевания может иметь адаптационный характер в ответ на усиление митотической активности клеток.

С увеличением возраста больных происходит снижение активности антиапоптозных механизмов, на что указывает наличие обратной корреляции между возрастом пациенток и показателями содержанием в эпителии протеина Mcl-1 - долей Mcl-1-иммунопозитивных железистых структур молочной железы (r = -0,73; р<0,01) и относительной площадью Mcl-1-иммунопозитивных клеток (r = -0,71; р<0,01). На содержание протеина Mcl-1 оказывает влияние уровень прогестерона в крови. Выявлена сильно выраженная прямая взаимосвязь между его концентрацией и долей Mcl-1-иммунопозитивных железистых структур молочной железы (r = 0,93; р<0,001), а также относительной площадью Mcl-1-иммунопозитивных клеток эпителия (r = 0,86; р<0,001).

* -р<0,001 по сравнению с пролиферативной формой (с атипией);

**-р<0,001 по сравнению с непролиферативной формой

А

* -р<0,001 по сравнению с пролиферативной формой (с атипией); ** - р<0,05 по сравнению с пролиферативной формой (с атипией); ^- р<0,001 по сравнению с непролиферативной формой

В

Рис. 2 Показатели содержания протеина Mcl-1 в эпителии молочных желёз

А - величина относительной площади Mcl-1-позитивных клеток; В - удельный вес Mcl-1-позитивных железистых структур

Различий в содержании проапоптозного протеина р53 в эпителии молочных желёз у больных с разными формами ФКБ обнаружено не было.

Полученные данные позволяют считать ослабление антиапоптозного механизма в эпителии важным патогенетическим фактором развития и прогрессирования гиперпластического процесса в молочных железах.

Таким образом, в основе развития фиброзно-кистозной болезни лежит ряд сопряжённых механизмов. К ним относятся: клинико-анамнестические факторы, свидетельствующие о нарушении генеративной и менструальной функций женщины и морфо-функционального развития молочных желёз; недостаточность гормональной функции яичников, приводящая к избыточной эстрогенной стимуляции их тканей в условиях недостатка прогестерона; активация ангиогенеза и усиление кровоснабжения паренхимы органа; повышение чувствительности эпителия к эстрадиолу; избыточная митотическая активность эпителия, сопряжённая с компенсаторным ослаблением антиапоптозного механизма в его клетках (рис. 3).

Рис. 3. Клинико-патогенетические факторы развития фиброзно-кистозной болезни молочных желёз

Биометрические и функциональные характеристики паренхимы молочных желёз у женщин разного возраста с различными формами фиброзно-кистозной болезни.

Толщина фиброгландулярной зоны (ФГЗ) молочных желёз у больных с фиброзно-кистозной болезнью превышала таковую у здоровых женщин. Так, в течение первой фазы менструального цикла у пациенток группы сравнения и с ФКБ она составляла 11,0±0,5 мм и 17,0±0,3 мм соответственно (р<0,001); в 36-45 лет - 9,3±0,5 мм и 15,3±0,4 мм (р<0,001); в 46-50 лет - 7,9±0,5 мм и 12,3±0,7 мм (р<0,01). В течение второй фазы цикла толщина ФГЗ у пациенток группы сравнения и с ФКБ составляла 12,4±0,6 мм и 18,7±0,4 мм соответственно (р<0,001); в 36-35 лет - 10,4±0,6 мм 16,6±0,4 мм (р<0,001); в 46-50 лет 8,3±0,5 мм и 13,3±0,8 мм (р<0,01). Полученные нами данные согласуются с результатами исследования И.А. Солнцевой (2002), в котором было доказано наличие достоверного эхографического признака диффузного фиброаденоматоза -увеличения толщины паренхимы относительно возрастных норм. У пациенток в возрасте 19-35 лет, имеющих пролиферативную форму заболевания, толщина паренхимы молочной железы на 20-23 день цикла была выше таковой у больных с непролиферативной формой (20,4±0,9 мм и 18,1±0,7 мм соответственно; р<0,05). В других возрастных подгруппах не было выявлено различия в толщине ФГЗ у больных с пролиферативной и непролиферативной формами ФКБ, что не позволяет рассматривать данный биометрический показатель в качестве дифференциально-диагностического критерия пролиферативной формы заболевания.

У больных всех возрастных подгрупп с ФКБ величины показателей сопротивления кровотоку (ПИ, ИР, СДО) в паренхиматозных артериях молочных желёз были ниже таковых в группе сравнения. Это наблюдалось при ановуляции, НЛФ и при овуляторном цикле без НЛФ. При этом изменения величин гемодинамических показателей на протяжении менструального цикла выявлено не было. Значения СДО у пациенток, имеющих пролиферативную форму ФКБ, были ниже таковых при непролиферативной форме в 19-35 лет (на 5-7 день цикла - 2,4±0,16 и 3,54±0,27; р<0,05; на 20-23 день - 2,4±0,26 и 3,17±0,15 соответственно; р<0,05); в 36-45 лет (на 5-7 день - 2,76±0,09 и 3,59±0,15; р<0,001; на 20-23 день - 2,42±0,09 и 3,09±0,25 соответственно; р<0,05); в 46-50 лет (на 5-7 день 2,73±0,14 и 3,92±0,2; р<0,01; на 20-23 день - 2,84±0,29 3,77±0,18 соответственно; р<0,05). Достоверные отличия выявлены также во всех возрастных группах для ИР и ПИ.

Таким образом, при ФКБ снижается сопротивление кровотоку в артериях паренхимы молочных желёз по сравнению с таковым у женщин группы сравнения. Характер васкуляризации сопряжён с пролиферативной активностью эпителия, и наиболее интенсивное кровоснабжение тканей наблюдается при пролиферативной форме ФКБ.

Результаты проведённого исследования позволили дополнить используемые в настоящее время методики для диагностики ФКБ высокоинформативными, неинвазивными биометрическими и функциональными показателями состояния паренхимы молочных желёз в разные фазы менструального цикла. Для определения вероятности развития пролиферативных форм ФКБ применен комплекс клинико-анамнестических данных, результатов гормонального исследования, биометрических и функциональных показателей состояния паренхимы молочных желёз. Показано, что их комплексное использование позволяет эффективно оценивать течение фиброзно-кистозной болезни и прогнозировать развитие её пролиферативных форм.

ВЫВОДЫ

1. С помощью комплексного исследования выявлены биометрические и функциональные характеристики развития паренхимы молочных желёз у здоровых женщин 16-50 лет:

а) толщина и циклическая трансформация паренхимы в течение менструального цикла; их значения обратно коррелируют с возрастом женщины; толщина паренхимы во вторую фазу менструального цикла выше таковой в первую фазу;

б) сопротивление кровотоку в артериях паренхимы; её кровоснабжение во вторую фазу менструального цикла усилено по сравнению с первой; показатели сосудистого сопротивления прямо зависят от возраста женщины и обратно коррелируют с развитием паренхимы.

2. Толщина паренхимы имеет прямую взаимосвязь с содержанием эстрадиола, пролактина, а параметры сопротивления кровотоку в её артериях обратно зависят от содержания эстрадиола, пролактина и прогестерона в крови женщин.

3. Интенсивность мастальгии у больных фиброзно-кистозной болезнью обратно коррелирует с их возрастом, прямо зависит от толщины паренхимы молочных желёз, содержания в крови эстрадиола и величины его соотношения с прогестероном.

4. У женщин с фиброзно-кистозной болезнью преобладают её непролиферативные формы; с увеличением возраста больных наблюдается возрастание частоты выраженной и атипической гиперплазии эпителия с формированием его солидных пролифератов, кистообразования и фиброзирования внутридольковой стромы.

5. У больных фиброзно-кистозной болезнью, по сравнению со здоровыми женщинами, увеличена толщина паренхимы молочных желёз и отсутствуют её изменения в течение менструального цикла; этот процесс не связан со степенью и формой пролиферации эпителия.

6. У больных фиброзно-кистозной болезнью кровоснабжение паренхимы молочных желёз интенсивнее по сравнению с таковым здоровых пациенток, о чём свидетельствуют более низкие значения ПИ, ИР и СДО в паренхиматозных артериях; при пролиферативных формах заболевания значения данных параметров ниже, чем при непролиферативных.

7. В патогенезе пролиферативных форм фиброзно-кистозной болезни молочных желёз имеют значение следующие факторы:

а) клинико-анамнестические (низкая частота родов и первой беременности, закончившейся родами; высокая частота гиперпластических заболеваний матки);

б) недостаточность гормональной функции яичников, которую имеют 2/3 больных с пролиферативной формой заболевания;

в) усиление васкуляризации паренхимы; её степень прямо коррелирует с пролиферативной активностью эпителия; при атипической гиперплазии эпителия по сравнению с другими её формами в тканях молочных желёз наблюдается усиление ангиогенеза, о чем свидетельствует увеличение относительной площади сосудов и содержания в тканях фактора CD31.

8. Пролиферативные формы фиброзно-кистозной болезни, по сравнению с непролиферативными, характеризуются формированием в молочных железах очагов с избыточным содержанием в эпителии эстрогеновых рецепторов, высокой активностью пролиферации и апоптоза; при этом митотическая активность эпителия и его апоптоз находятся в прямой взаимосвязи.

9. У больных фиброзно-кистозной болезнью сохранена физиологическая обратная взаимосвязь между концентрацией эстрадиола в крови и содержанием эстрогеновых рецепторов в эпителии молочных желёз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. К факторам риска развития фиброзно-кистозной болезни молочных желёз следует относить: а) высокую частоту абортов; б) гиперпластические заболевания матки; в) недостаточность гормональной функции яичников.

2. Для комплексной оценки состояния молочных желёз следует производить: а) ультразвуковую биометрию толщины их паренхимы (фиброгландулярной зоны); б) допплерографию и цветное допплеровское картирование кровотока в паренхиматозных артериях.

3. Оценку показателей гормональной функции яичников у больных с фиброзно-кистозной болезнью рекомендовано дополнить вычислением величины относительного содержания в крови эстрадиола на 20-23 день цикла:

Э/П=Э/Пх10??

где Э (пмоль/л) и П (нмоль/л) - содержание в крови соответственно эстрадиола и прогестерона.

4. C целью выявления у пациенток ФКБ в первую фазу менструального цикла следует рассчитывать индекс, основанный на использовании биометрических и функциональных показателей состояния паренхимы молочных желёз:

Д1=0,059 возраст - 0,204 СДО - 0,605 ПИ + 0,219 ФГЗ

где СДО, ПИ - соответственно величины систоло-диастолического отношения, пульсационного индекса кровотока в артериях паренхимы; ФГЗ (мм) - толщина фиброгландулярной зоны. При Д1?2,88 - ФКБ отсутствует; при Д1>2,88 - диагностируется ФКБ. Чувствительность индекса составляет 93,4%, специфичность - 83,6%.

5. С целью диагностики ФКБ во вторую фазу менструального цикла рекомендуется рассчитывать индекс, основанный на биометрических, функциональных показателях состояния паренхимы молочных желёз и результатах гормонального исследования:

Д2 = 0,064 возраст + 0,198 ФГЗ - 0,015 П - 0,260 СДО - 0,152 ПИ

где ФГЗ (мм) - величина фиброгландулярной зоны; П (нмоль/л) - содержание в крови прогестерона; СДО, ПИ - величины систоло-диастолического отношения и пульсационного индекса кровотока в артериях паренхимы. При Д2?2,88 - ФКБ отсутствует; при Д2>2,88 - диагностируется ФКБ. Чувствительность теста составляет 88,0%, специфичность - 87,3%.

6. Для определения вероятности развития пролиферативной формы ФКБ на основании клинико-анамнестических данных рекомендуется использование следующего прогностического индекса:

П1=1,005 МЦ + 1,485 М + 1,220 х ГЭ

где МЦ - нарушение менструального цикла (1 - есть, 0 - нет); М - миома матки (1 - есть; 0 - нет); ГЭ - гиперплазия эндометрия (1 - есть; 0 - нет). При П1=0 - прогнозируется непролиферативная, а при П1>0 - вероятно развитие пролиферативной формы ФКБ. Чувствительность составляет 53,3%, специфичность - 74,5%.

7. Для определения вероятности развития пролиферативной формы ФКБ на основании клинико-анамнестических данных и гормонального исследования следует рассчитывать прогностический индекс:

П2= - 0,027 П + 0,023 Э/П + 0,728 М + 0,766 ГЭ

где П - концентрация прогестерона (нмоль/л); Э/П - величина соотношения между концентрацией эстрадиола и прогестерона на 20-23 дни менструального цикла; М - миома матки (1 - есть; 0 - нет); ГЭ - гиперплазия эндометрия (1 - есть; 0 - нет). При П2?0,25 прогнозируется непролиферативная форма ФКБ, при П2>0,25 - вероятно развитие пролиферативной формы ФКБ. Чувствительность индекса составляет 70,3%; специфичность - 77,3%.

8. Для определения вероятности развития пролиферативной формы ФКБ на основании применения функциональных показателей состояния паренхимы молочных желёз рекомендуется использование прогностического индекса:

П3 = 0,885 ПИ + 6,207 ИР + 0,152 СДО, (5)

где ПИ, ИР, СДО - значения пульсационного индекса, индекса резистентности и систоло-диастолического отношения кровотока в артериях паренхимы молочных желёз в первую фазу цикла. При П3?5,83 - вероятно развитие пролиферативной формы ФКБ; при П3>5,83 - развивается непролиферативная форма ФКБ. Чувствительность теста составила 90,3%, специфичность - 57,7%.

9. Для оценки степени пролиферативной активности и апоптоза эпителия молочных желёз у больных ФКБ следует использовать комплексный количественный анализ содержания в нём эстрогеновых рецепторов, протеинов пролиферации (PCNA, Ki-76) и апоптоза (Mcl-1); необходимо определять удельный вес иммунопозитивных долек и протоков, относительную площадь иммунопозитивных ядер/клеток и относительную плотность иммуногистохимического окрашивания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство /Айламазян Э.К., Потин В.В., Тарасова М.А. [и др.]. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 447 с.

2. Джемлиханова Л.Х. Кровоснабжение матки и яичников у здоровых женщин и больных овариальной недостаточностью /Джемлиханова Л.Х., Коган И.Ю., Богданова М.Н. //Ж. акуш. и жен. болезн. - 2001. - Вып.4. - С. - 52-57.

3. Исследование молочных желез в практике акушера-гинеколога: методическое пособие / Коган И.Ю., Полянин А.А., Тарасова М.А. [и др.] -- СПб.: Изд.-во Н-Л,2004. - 23 с.

4. Кветной И.М. Показатели экспрессии некоторых факторов, вовлечённых в механизмы апоптоза при дисгормональных дисплазиях молочной железы / Кветной И.М., Коган И.Ю., Полянин А.А., Костючек И.Н. I Международная конференция «Молекулярная медицина и биобезопасность»: сб. тезисов. - М., 2004. - С.90-91.

5. Коган И.Ю. Активность пролиферации и апоптоза эпителия молочной железы при различных формах фиброзно-кистозной болезни / Коган И.Ю. // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2007. - Том. LVI, спец.вып. - С. 157.

6. Коган И.Ю. Диагностика и лечение диффузной мастопатии / Коган И.Ю. //Signatura.-2007-№2-C.56-61.

7. Коган И.Ю. Допплерометрическая оценка внутриопухолевого кровотока при фиброаденоме молочной железы / Коган И.Ю., Полянин А.А., Мясникова М.О., Белоусова О.Н. //Материалы Всероссийского научного форума «Достижения и перспективы современной лучевой диагностики». -- М.: Меди Экспо, 2004. - С.102.

8. Коган И.Ю. Количественная оценка экспрессии полипептида MCL-1 с антипапоптозной активностью при различных типах дисгормональных гиперплазий в молочной железе / Коган И.Ю., Костючек И.Н. // II Российский симпозиум по химии и биологии пептидов: тез. докл. и стендовых сообщ. - СПб., 2005. - С.65.

9. Коган И.Ю. Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь): диагностические подходы / Коган И.Ю. // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». -- М., 2005. - С.402.

10. Коган И.Ю. Молекулярно-биологические характеристики эпителия молочной железы при фиброзно-кистозной болезни / Коган И.Ю. Материалы ІV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб, 2007.

11. Коган И.Ю. Нейроиммуноэндокринология молочной железы / Коган И.Ю., Костючек И.Н. // Пальцев М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / Пальцев М.А., Кветной И.М.- М.: Медицина, 2006.

12. Коган И.Ю. Оценка васкуляризации молочных желез при различных формах мастопатии / Коган И.Ю., Белоусова О.Н., Асеева И.В. // Бюллетень Сибирской медицины. - 2005. - Том 4. , прилож. 1. - С. 175

13. Коган И.Ю. Применение импульсной и энергетической допплерометрии кровотока в диагностике заболеваний молочной железы / Коган И.Ю. // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - Т.5, №2. - С.21-26.

14. Коган И.Ю. Функциональная оценка внутриопухолевого кровотока при фиброаденоме молочной железы / Коган И.Ю., Полянин А.А., Мясникова М.О., Белоусова О.Н. // Учёные записки СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2004. - Т. XI, №3. - С.27-30.

15. Коган И.Ю.Васкуляризация паренхимы молочных желёз у женщин с фиброзно-кистозной болезнью /Коган И.Ю., Мясникова М.О. // Ж. акуш. и жен. болезн. - 2007. - Том. LVI, спец.вып. - С.159.

16. Коган И.Ю.Показатели гормональной функции яичников у больных разного возраста с фиброзно-кистозной болезнью / Коган И.Ю. //Ж. акуш. и жен. болезн. - 2007. - Том. LVI , спец. вып.- С.158.

17. Костючек И.Н Иммуноморфологическое исследование пролиферативной активности эпителия при различных формах фибрознокистозных изменений молочной железы с использованием программы компьютерного анализа изображений / Костючек И.Н., Коган И.Ю // Высокие технологии, их значение в клинике и перспективы внедрения в практическое здравоохранение: материалы I съезда патологоанатомов Республики Беларусь. - Минск, 2006. - С.34-36.

18. Костючек И.Н Количественная оценка экспрессии полипептида MCL-1 с антипапоптозной активностью при различных типах дисгормональных гиперплазий в молочной железе / Костючек И.Н., Коган И.Ю. // II Российский симпозиум по химии и биологии пептидов: тез. докл. и стендовых сообщ. - СПб., 2005. - С.65.

19. Костючек И.Н Методологические подходы к количественной иммуногистохимической оценке экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации в молочной железе / Костючек И.Н., Коган И.Ю., Кветной И.М. // Архив патологии. - 2006. - №1. - С.47-48.

20. Мастопатия (фиброзно-кистозная болезнь): диагностические подходы / Коган И.Ю., Полянин А.А., Мясникова М.О. [и др.]//Ж. акуш. и жен. болезн. 2004. - Том. LIII., Вып.2. - С. - 60-65.

21. Мастопатия: фиброзно-кистозная болезнь: учебно-методическое пособие / Коган И.Ю., Тарасова М.А., Мясникова М.О. [и др.]. - СПб. : Изд--во Н-Л, 2005. - 40 с.

22. Методические указания для практических занятий по курсу УЗД в акушерстве и гинекологии / Полянин А.А., Корсак В.С., Михайлов А.В. [и др.]; ред. Айламазян Э.К. - СПб., 1996. - 36 с.

23. Морфо-функцональные закономерности формирования молочных желез на различных этапах онтогенеза /Айламазян Э.К., Коган И.Ю., Полянин А.А. [и др.] //Учёные записки СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова. - 2004. - Т. XI, №2. - С.31-37.

24. Особенности васкуляризации фиброаденомы молочной железы в зависимости от диаметра опухоли и состояния контактных с ней тканей / Коган И.Ю., Полянин А.А., Седов В.М. [и др.] // Материалы I Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» . - СПб., 2004. - С.118-119.

25. Относительная площадь экспрессии фактора Mcl-1 в тканях фиброаденомы молочной железы / Коган И.Ю., Кветной И.М., Манихас А.Г. и др. Материалы I Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». -СПб., 2004. - С.119.

26. Показатели активности тучных клеток при фиброаденоме и диффузном фиброаденоматозе молочных желез / Костючек И.Н., Коган И.Ю., Кветной И.М. [ и др.] // Материалы I Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - СПб., 2004. - С.123.

27. Полянин А.А. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной и молочной желез: методические указания / Полянин А.А., Корсак В.С., Коган И.Ю.; ред. Айламазян Э.К.- СПб., 1997. - 24 с.

28. Экспрессия фактора р53 при дисгормональных дисплазиях молочной железы / Кветной И.М., Коган И.Ю., Седов В.М. [и др.] // Материалы I Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» . - СПб., 2004. - С.126-127.

Размещено на Allbest.ur