58

Размещено на http://www.allbest.ru/

Экспериментально-клиническое обоснование комплексной терапии больных частичной атрофией зрительного нерва

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Каменских Татьяна Григорьевна

Самара - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава".

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Егоров Евгений Алексеевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Душин Николай Васильевич;

доктор медицинских наук, профессор

Рябцева Алла Алексеевна;

доктор медицинских наук, доцент

Шевченко Марина Владимировна.

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава".

Защита состоится " " _____ 2007 г. в __. __ часов на заседании диссертационного совета Д208.085.02 при ГОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет Росздрава" по адресу: 443079, г. Самара, ул.К. Маркса, 165 Б.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет Росздрава" по адресу: ул. Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан "__" ______ 2007 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Степанов В.К.

Список сокращений

ГОБ - гематоофтальмический барьер

ВГД - внутриглазное давление

ГБО - гипербарическая оксигенация

ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

ДЗН - диск зрительного нерва

ЗН - зрительный нерв

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЛС - лазерстимуляция

МЛ - медикаментозное лечение

МРТ - магнитно - резонансная томография

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ПЭЧ - порог электрической чувствительности

РО - реваскуляризирующие операции

СФ - спектрофотометр

ТкМТ - транскраниальная магнитотерапия

ТФОМС - территориальный фонд обязательного медицинского страхования

УЗ - ультразвуковая терапия

ЦИ - цветовой индекс

ЦНС - центральная нервная система

ЧАЗН - частичная атрофия зрительного нерва

ЭЛ - электролабильность

ЭРГ - электроретинограмма

ЭС - электростимуляция

HRT - Heidelberg Retina Tomograph

OCT - Optic Cogerent Tomograph

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Частичная атрофия зрительного нерва - это тяжелая патология органа зрения, часто приводящая к слабовидению, слепоте, инвалидизации. В настоящее время диагностика, лечение и реабилитация больных частичной атрофией зрительного нерва рассматривается как важная медико-социальная проблема (Федоров С.Н., 1989; Либман Е.С., 1996, 2000, 2005; Егоров Е.А., 1998; Шигина Н.А., 2001; Рябцева А.А., 2007; Burde M. N., 2002). Уровень заболеваемости частичной атрофией зрительного нерва в Российской Федерации составляет 0,32 на 10000, уровень болезненности - 2,7 на 10000 населения. Большое различие величин данных показателей свидетельствует о значительном накоплении больных частичной атрофией зрительного нерва и подчеркивает социальную значимость заболевания, несмотря на то, что ее удельный вес в общей структуре заболеваний вследствие зрительных расстройств составляет всего 0,57 промилле (Либман Е.С., 2005).

Изменения в организационной структуре оказания офтальмологической помощи населению, связанные с перестройкой в социальной и экономической сфере, ослабление профилактического направления (профосмотры, диспансеризация) способствовали росту распространенности ряда социальных офтальмологических заболеваний (Мошетова Л.К., 2004; Малов В.М., Золотарев А.В., Шевченко М.В., 2005). Неуклонный рост инвалидизации населения вследствие данной патологии свидетельствует о недостаточной эффективности традиционной системы реабилитационных мероприятий (Либман Е.С., Шахова Е.В., 2001, 2002, 2006).

Атрофия зрительного нерва является полиэтиологическим заболеванием. По данным Е.Ж. Трона (1955) структура распределения больных частичной атрофией зрительного нерва по этиологии выглядела следующим образом: у 40,5% больных атрофия развилась на фоне заболеваний ЦНС; у 13,2% причиной были интоксикации; у 12,3% - гипертоническая болезнь и атеросклероз; у 6,5% - травма; в 7,4% случаев - другие причины; этиология не была выявлена в 20,4%.М.Т. Азнабаевым (2001) было выявлено, что среди госпитализированных больных ЧАЗН преобладала атрофия вследствие нарушения кровообращения в сосудистом бассейне глаза - 28,5% случаев, вследствие черепно-мозговых травм - в 24,1%. Н.А. Шигина (2001) выделяет следующие этиологические группы больных частичной атрофией зрительного нерва: постишемическая - 71,4%; постинфекционная - 14,2%; посттравматическая - 8,1%; постинтоксикационная - 1,4%; глаукоматозная - 4,9%. Таким образом, изменения в структуре этиологических факторов требуют эпидемиологического исследования для выявления социальных, экологических предпосылок к развитию изучаемой патологии.

В последние два десятилетия получило широкое распространение использование в терапии частичной атрофии зрительного нерва физических факторов - ультразвука (Фридман Ф.Е., Гундорова Р.А., 1989), магнитного поля (Линник Л.Ф., Шигина Н.А., 1992; Райгородский Ю. М., 2000) и лазерного излучения (Г.М. Антропов, Н.С. Гаджиева, 1991). Новый этап в лечении частичной атрофии зрительного нерва связан с разработкой метода электростимуляции периферического отдела зрительного анализатора (Шандурина А.Н., 1986; Федоров С.Н., Линник Л.Ф., Шигина Н.А., 1989; Компанеец Е.Б., Петровский В.В., 1991). Попытки потенцировать стимулирующее действие физических факторов привели к разработке методов их сочетанного использования или в комбинации с лекарственными препаратами (Нестеров А.П., Басинский С.Н., 1999; Должич Г.И., 1997; Березников А.И., 2001). При обилии методов физиотерапии и медикаментозного лечения крайнюю актуальность приобретает проблема рационального формирования комплексов лечебного воздействия. Очевидно, что лечебные меры никогда не могут быть достаточно эффективными, если они не имеют под собой прочных и обоснованных теоретических предпосылок.

Наличие большого количества внутренних связей в проблеме раннего выявления и лечения частичной атрофии зрительного нерва требует при ее решении системного подхода. Основные составляющие проблемы лечения атрофии зрительного нерва можно сформулировать так: ранняя диагностика с использованием всего спектра современных методов; рациональная терапия на ранних этапах с учетом этиологических факторов, патогенетических механизмов развития, индивидуальных особенностей пациента; эффективная диспансеризация; разработка новых методов лечения.

Таким образом, современное состояние нейроофтальмологии, как в своей концептуальной, так и в методической части, делает актуальным исследование особенностей клиники, течения, прогноза при частичной атрофии зрительного нерва различного генеза. Важным является анализ эффективности известных методов лечения данной патологии и оптимизация, как объема, так и характера лечебных воздействий.

Цель исследования: на основе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований разработать, обосновать и внедрить систему повышения эффективности диагностики и лечения больных с различными формами частичной атрофии зрительного нерва.

Для достижения цели предполагается решить следующие задачи:

1. Провести эпидемиологические исследования по оценке заболеваемости и распространенности частичной атрофии зрительного нерва в городе Саратов. Разработать геоинформационную базу данных распределения больных частичной атрофией зрительного нерва и выявить связи с экологической картой региона.

2. Исследовать транспорт лекарственных препаратов, используемых в лечении частичной атрофии зрительного нерва, через тканевые биологические барьеры, для чего:

частичная атрофия зрительный нерв

изучить in vitro механизмы диффузии через биологические мембраны лекарственных препаратов таурина, эмоксипина, милдроната и проанализировать влияние на скорость их миграции электрических и магнитных полей;

определить скорость и степень диффузии лекарственных препаратов из группы цитомединов ретиналамина и кортексина через склеру in vitro и проанализировать их клиническую эффективность;

изучить особенности действия трентала в зависимости от способа введения.

3. Провести сравнительный анализ клинической картины состояния органа зрения у больных частичной атрофией зрительного нерва различной этиологии для определения групповых особенностей заболевания и исследовать динамику клинических и электрофизиологических показателей у больных с разными стадиями атрофии зрительного нерва различного генеза на фоне лечения и в отдаленном периоде.

4. Исследовать динамику биоэлектрической активности зрительной коры головного мозга в процессе прохождения электрического воздействия на глаз по зрительному пути.

5. Разработать и внедрить аппаратно - программный комплекс для неинвазивной электростимуляции периферического отдела зрительного анализатора с обратной связью на основе регистрации зрительных вызванных потенциалов.

6. Разработать и внедрить аппарат для транскраниальной магнитотерапии в проекции проводящих путей зрительного анализатора.

7. Разработать и обосновать теоретические принципы экспертной системы - интеллектуального партнера врача - офтальмолога для решения задач ранней диагностики и подбора эффективного лечения частичной атрофии зрительного нерва.

Научная новизна

· Впервые на базе эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований разработана и внедрена система повышения эффективности диагностики и лечения больных с различными формами частичной атрофии зрительного нерва.

· Впервые выявлены клинические особенности частичной атрофии зрительного нерва различной этиологии.

· Впервые разработана геоинформационная база данных - карта, позволяющая выявить связь распределения больных частичной атрофией зрительного нерва с экологическими факторами путем сопоставления с экологической картой г. Саратов.

· Изучены механизмы in vitro процесса диффузии через биологические мембраны лекарственных препаратов таурина, эмоксипина и милдроната и выявлено влияние на скорость и степень их миграции электрических и магнитных полей.

· Впервые на основании клинических данных подтвержден синергизм электростимуляции и транскраниальной магнитотерапии.

· Исследовано in vitro время диффузии препаратов из группы цитомединов через склеру.

· Разработан аппаратно - программный комплекс для неинвазивной электростимуляции периферического отдела зрительного анализатора с обратной связью на основе регистрации зрительных вызванных потенциалов на вспышку и электрический импульс (патенты № 39494, 2004; № 2277428, 2006).

· Разработан аппарат для транскраниальной магнитотерапии в проекции проводящих путей зрительного анализатора (патент на изобретение №58043, 2006).

· Для повышения качества диспансеризации больных частичной атрофией зрительного нерва разработаны компьютерная база данных "Eyes Stat" (патент № 2006613172, 2006) и экспертная система "Интеллектуальный партнер врача для ведения больных частичной атрофией зрительного нерва".

Практическая значимость

· Внедрен в работу практического здравоохранения аппаратно - программный комплекс для неинвазивной электростимуляции периферического отдела зрительного анализатора с обратной связью на основе регистрации зрительных вызванных потенциалов.

· Внедрен в работу практического здравоохранения аппарат для транскраниальной магнитотерапии в проекции проводящих путей зрительного анализатора.

· Выработаны рекомендации по профилактике частичной атрофии зрительного нерва в связи с выявленными экологическими факторами, влияющими на развитие и течение данной патологии.

· Внедрены схемы фармакофизиотерапевтического лечения частичной атрофии зрительного нерва различного генеза, разработанные на основе данных in vitro экспериментального исследования диффузии и стимулированной миграции через биологические мембраны лекарственных препаратов таурина, эмоксипина и милдроната.

· Разработана методика введения препаратов из группы цитомединов в теноново пространство при частичной атрофии зрительного нерва с учетом данных in vitro исследования диффузии их через склеру.

· Практическое применение базы данных "Eyes Stat" позволило повысить качество лечения и диспансеризации больных частичной атрофией зрительного нерва (патент № 2006613172, 2006).

Положения, выносимые на защиту

1. Экологические факторы риска развития частичной атрофии зрительного нерва - превышение предельно допустимой концентрации в окружающей среде тяжелых металлов - кадмия и свинца.

2. Метод транскраниальной магнитотерапии в проекции проводящих путей зрительного анализатора (патент на изобретение № 58043, 2006).

3. Метод электростимуляции периферического отдела зрительного анализатора с биологической обратной связью на основе регистрации зрительных вызванных потенциалов (патенты № 39494, 2004; № 2277428, 2006).

4. Экспертная система "Интеллектуальный партнер врача для ведения больных частичной атрофией зрительного нерва", компьютерная база данных "Eyes Stat" для ранней диагностики, подбора эффективного лечения, диспансеризации при частичной атрофии зрительного нерва (патент №2006613172, 2006).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Саратовского отделения общества офтальмологов РФ, научно - практических конференциях клиники глазных болезней ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава", XII Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1999г.), Юбилейной научно - практической конференции "Офтальмология в начале XXI века" (Саратов, 2002г.), Юбилейной конференции по нейрокибернетике, посвященной памяти А.Б. Когана (Ростов-на-Дону, 2002г.), Научно-практической конференции "Терапевтические методы лечения в офтальмологии" (Саратов, 2003г.), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения проф.Е.И. Бабиченко "Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нервной системы" (Саратов, 2004г.), XIV Международной конференции по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 2005г.), Всероссийской конференции "Реабилитационные технологии XXI века" (Саратов, 2006г.), Всероссийской научно-практической конференции "Детская офтальмология: итоги и перспективы" (Москва, 2006г.), межрегиональной конференции "Современные технологии в офтальмологии и неонатальной офтальмологии", (Саратов, 2006г.), XV Международном конгрессе по лазерной физике (LPYS'06), (Лозанна, Швейцария, 2006г.), Юбилейной научно - практической конференции "Федоровские чтения" (Москва, 2007г.). Диссертационная работа обсуждена на совместном заседании сотрудников кафедры глазных болезней, неврологии ФПК и ППС, лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" (Протокол № 11 от 30 декабря 2006 г.); на заседании кафедры глазных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО "Российский ГМУ Росздрава" (Протокол № 2 от 13 февраля 2007); на совместном заседании коллективов кафедр офтальмологии, глазных болезней Института последипломного образования ГОУ ВПО "Самарский ГМУ Росздрава" и ГУЗ "Самарская клиническая офтальмологическая больница им. Т.И. Ерошевского" совместно с членами диссертационного совета Д 208.085.02, созданного при ГОУ ВПО "Самарский ГМУ Росздрава" (Протокол № 4 от 30 августа 2007 г.).

Внедрение результатов исследований

Результаты научных исследований включены в программы обучения студентов, клинических ординаторов, аспирантов, слушателей ФПК ППС кафедры глазных болезней ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава", кафедры офтальмологии ГОУ ВПО "Самарский государственный медицинский университет Росздрава"; практическую работу ГУЗ г. Москвы "Офтальмологическая клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы", Клиники глазных болезней ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава", офтальмологического отделения ГУЗ г. Москвы "Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения г. Москвы".

Публикации

Материалы диссертации представлены в 47 печатных работах, включая 1 монографию, 7 печатных работ - в изданиях, рекомендуемых ВАК. Новизна разработанных предложений подтверждена 2 патентами на изобретения, 1 - на полезную модель и 1 свидетельством об официальной регистрации программ для ЭВМ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 50 рисунками.

Список литературы содержит 465 источников, из них 348 отечественных и 117 зарубежных.

Содержание работы

Клиническая часть работы выполнена в ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава" в Клинике глазных болезней, на кафедре глазных болезней. Медико-социальное исследование проведено совместно с сотрудниками кафедры физической географии и ландшафтной экологии ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет им.Н.Г. Чернышевского" (заведующий кафедрой - профессор, доктор географических наук В.З. Макаров). Экспериментальные исследования проведены в ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет им.Н.Г. Чернышевского" на кафедре оптики и биомедицинской физики (заведующий кафедрой - профессор, доктор физико-математических наук В.В. Тучин).

В соответствии с поставленными задачами настоящая работа состояла из трех составляющих: медико-социального исследования, экспериментальной части и клинических исследований. Такое разделение было подчинено общей цели - созданию теоретических и экспериментальных предпосылок для обоснования и внедрения в клиническую практику эффективных методов лечения больных частичной атрофией зрительного нерва.

Материалы и методы

Экспериментальная часть работы

Характеристика экспериментального материала и методов исследования в эксперименте

1. Экспериментальная работа проводилась in vitro. В качестве модельного объекта для исследования диффузии лекарственных препаратов через биологические мембраны мы использовали базальные части расщепленных абортных плацент. Электролитом служил изотонический раствор 0,9 % Na Cl c раздельно вводимыми препаратами - таурином, милдронатом и эмоксипином. Плацентарные мембраны служили моделью тех биологических барьеров, которые преодолевают лекарственные препараты при введении в орбитальную клетчатку. Для опытов использовалась стеклянная двухкамерная ячейка. В первую камеру ячейки заливался чистый изотонический раствор, во вторую - изотонический раствор с добавкой лекарственного препарата. Растворы разделялись плацентарной мембраной. По истечении определенного промежутка времени (t=20 мин) включался размешиватель и производился отбор пробы из нижней части ячейки. Концентрация препаратов в пробе измерялась фотометрически на приборе СФ-2 в диапазоне длин волн 265-300 нм со средней погрешностью 3,5%. Сравнивались концентрации в первой камере при простой диффузии без внешних физических воздействий (34 эксперимента), а также при воздействии магнитного поля (62 эксперимента), электрического импульсного тока (37 экспериментов) и их сочетаний (46 экспериментов). В качестве источника магнитного поля и электрического тока использовались специальные макеты, генерирующие бегущее магнитное поле двух видов - переменное (50 Гц) и пульсирующее (100 Гц) и электрические импульсы (напряжение до 50 мВ).

2. Исследована in vitro диффузия препаратов кортексин и ретиналамин, через склеру. Материалом послужили 33 образца склеры человека и водные растворы кортексина (концентрация 20 мг/мл) и ретиналамина (концентрация 25 мг/мл). Показатели преломления раствора кортексина (1,342), ретиналамина (1,346), склеры - (1,411) измерялись с помощью рефрактометра Аббе ( = 589 нм) непосредственно перед проведением исследований.

На рисунке 1 видно, что свет от галогенной лампы, используемой в качестве источника излучения в спектральной области от 450 до 1000 нм, через волоконно-оптический зонд падает на образец биоткани, закрепленный на пробирке с лекарственным препаратом. Излучение, отраженное от образца склеры, собирается системой приемных волокон волоконно-оптического зонда и регистрируется оптическим анализатором ЛЕСА-5 (БиоСпек, Москва). В начальный момент времени форма спектра отражения определяется спектральной зависимостью коэффициента рассеяния склеры. Поскольку в исследуемом спектральном интервале поглощение коллагена склеры, а также воды и протеинов внутритканевого матрикса незначительно, то поглощением в склере можно пренебречь (В.В. Тучин, 1997). Проникая в склеру, лекарственные препараты вызывают согласование показателей преломления коллагеновых волокон и окружающей их среды, снижение светорассеяния, т.е. оптическую иммерсию, и, как следствие, уменьшение коэффициента отражения склеры. Анализ изменения во времени коэффициента отражения биоткани позволяет оценить скорость проникновения лекарственного препарата в склеру и вычислить его коэффициент диффузии.

Рис.1. Схема и фото установки для измерения коэффициента диффузии лекарственных препаратов в биоткани.

Клиническая часть работы

Характеристика больных

В основу работы положен анализ данных клинического обследования и динамики состояния в результате стимулирующего лечения 1065 больных (1746 глаз), наблюдавшихся в центре по лечению атрофии зрительного нерва за период с 1997 по 2005 годы. Распределение по возрасту представлено в таблице 1. Были обследованы 643 больных частичной атрофией зрительного нерва различного генеза и 422 больных (696 глаз) глаукомной оптической нейропатией (давление цели стабилизировано не менее 3 месяцев). Из них 448 мужчин, 617 женщин.

Таблица 1. Распределение пациентов по возрасту

Возраст	до 14 лет	15-40 лет	41-60 лет	старше 60 лет
%	9	21	48	22

Диспансерный осмотр проводился 1 раз в 3 - 6 месяцев, стимулирующая терапия 1 раз в 6 - 12 месяцев. В выявлении этиологии частичной атрофии зрительного нерва использовали междисциплинарный подход. Больных консультировали невропатолог, оториноларинголог, терапевт, использовались дополнительные методы диагностики: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография головы и орбит.

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от этиологии частичной атрофии зрительного нерва

Этиология	Количество больных (%)	Количество глаз (%)
Сосудистая	226 (20)	389 (22)
Вследствие заболеваний ЦНС и ЧМТ	146 (14)	235 (13)
Врожденная	108 (10)	197 (11)
Глаукомная	422 (40)	696 (40)
Поствоспалительная	61 (6)	64 (4)
Токсическая	52 (5)	104 (7)
Посттравматическая	50 (5)	61 (3)
Всего	1065 (100)	1746 (100)

Методы исследования

Помимо традиционных клинических методов выполняли исследование ретинальной остроты зрения (ретинометр АРОЛ-1, П.И. Сапрыкин, Л.П. Шубочкин, 1987); электрофизиологические исследования (МBN-электроретинограф). Конфокальную ретинотомографию осуществляли на HRT II (Heidelberg Retina Tomograph), было обследовано 396 больных (595 глаз). Колориметрию диска зрительного нерва проводили при помощи разработанного в Клинике глазных болезней ГОУ ВПО "Саратовский ГМУ Росздрава" метода анализа цветности диска зрительного нерва (патент №2282390 от 27.08.06 г., авторы В.В. Бакуткин, И.О. Колбенев, Ю.А. Дубинина) 189 больным (311 глаз).

Методы лечения

Чрескожная электростимуляция периферического отдела зрительного анализатора проводилась при помощи лечебно-диагностического прибора ЭСО-2М, и на аппарате "ЭОБОС - 01", представляющем собой аппаратно - программный комплекс на базе персонального компьютера (патент на изобретение РФ № 2277428 от 10.06.2006, В.В. Бакуткин, Т.Г. Каменских, С.М. Орлов, Е.П. Солодкин). Аппарат разработан совместно с ООО ВИП "СИНКРОСС" (Саратов). Транскраниальную магнитотерапию в проекции зрительного пути проводили при помощи аппарата "АМО - АТОС" с приставкой "Оголовье" (патент на изобретение РФ № 58043 от 10.11.2006 Ю.М. Райгородский, Т.Г. Каменских, Б.А. Неймарк). Аппарат разработан совместно с ООО "ТРИМА" (Саратов). Магнитотерапия осуществлялась при помощи источника “бегущего" магнитного поля, выполненного в виде оголовья, охватывающего призматическими излучателями височные и затылочные области головы. Характер движущегося поля бегущий, в зависимости от режима переменный 50 Гц или импульсный 100 Гц. Индукция магнитного поля на поверхности каждого соленоида 45 мТл. Возможные частоты модуляции от 1,0 до 15,0 Гц. Скорость движения поля вдоль нерва 0,9 - 9,0 мсек, что соответствует перемещению активного участка изменения мембранного потенциала по нервному волокну (Хьюбел Д., 1990). Проанализированы данные 3092 курсов стимулирующего лечения и 337 реваскуляризирующих операций, проводившихся 1095 больным ЧАЗН и ГОН (1746 глаз) в течение 10 лет. Больные ЧАЗН получали как монотерапию, так и комплексное лечение:

§ электростимуляцию (328 глаз), из них на приборе ЭСО - 2М пролечен 201 глаз, на приборе ЭОБОС - 01 - 127 глаз;

§ транскраниальную магнитотерапию (286 глаз);

§ электростимуляцию и транскраниальную магнитотерапию (593 глаза), из них с использованием прибора ЭСО - 2М пролечено 515 глаз, прибора ЭОБОС - 01 - 78 глаз;

§ электростимуляцию и медикаментозное лечение (612 глаз);

§ электростимуляцию, магнитотерапию и медикаментозное лечение (761 глаз);

§ электростимуляцию, ультразвук и медикаментозное лечение (87 глаз);

§ электростимуляцию, КВЧ терапию и медикаментозное лечение (94 глаза);

§ электростимуляцию, лазерстимуляцию, медикаментозное лечение (102 глаза);

§ электростимуляцию, ГБО и медикаментозное лечение (41 глаз);

§ медикаментозное лечение (188 глаз);

§ реваскуляризирующие операции (337 больных).

В качестве группы контроля использовали данные 178 больных частичной атрофией зрительного нерва различной этиологии за 1991 - 1994 годы, когда стандартом лечения этой патологии было субконъюнктивальное введение препарата "торфот" в сочетании с электрофорезом никотиновой кислоты и подкожными инъекциями витаминов группы "В" в течение 10 дней.

Методы статистического исследования. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы “Statistica 6,0”. Также была разработана компьютерная база данных "Eyes Stat" (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2006613172, от 7.09.2006, П.В. Глыбочко, Т.Г. Каменских, А.П. Козлецов).

Результаты исследований и их обсуждение

Эпидемиология частичной атрофии зрительного нерва в городе Саратов

В Саратовской области по данным Центра по лечению частичной атрофии зрительного нерва и Министерства здравоохранения и социальной поддержки Саратовской области уровень болезненности частичной атрофией зрительного нерва в 2006 году составил 3,21, заболеваемость 0,27 на 10000 населения. Распределение по этиологии больных ЧАЗН, находившихся на лечении в центре по лечению атрофии зрительного нерва с 1997 по 2005 годы представлено в таблице 3.

Таблица 3. Распределение больных частичной атрофией зрительного нерва по этиологии

Этиология	1997	1998	1999	2000	2001	2002	2003	2004	2005
Сосудистая	29%	30%	38%	34%	33%	36%	39%	33%	35%
Заболевания ЦНС	29%	31%	31%	25%	37%	29%	37%	30%	29%
Врожденная	10%	11%	9%	8%	5%	9%	5%	6%	6%
Поствоспалит.	5%	5%	4%	9%	10%	4%	9%	7%	6%
Токсическая	11%	11%	11%	16%	5%	9%	5%	10%	8%
Посттравматич.	8%	4%	1%	4%	5%	6%	4%	8%	8%
Невыясненная	8%	8%	6%	4%	5%	7%	1%	6%	8%
Всего	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%	100%

Высокий уровень диспансеризации позволил провести медико-социальный анализ распространенности данной патологии с применением геоинформационных технологий. На кафедре физической географии и ландшафтной экологии ГОУ ВПО "Саратовский государственный университет им.Н.Г. Чернышевского" (заведующий кафедрой профессор В.З. Макаров) составлен экологический атлас г. Саратов. Мы провели сравнительный анализ между распространением ЧАЗН в пределах города и уровнем различных неблагоприятных экологических факторов. Анализируя карты распределения частичной атрофии зрительного нерва в пределах города Саратов в зависимости от места постоянного проживания больных можно отметить, что наиболее высокий уровень заболеваемости и болезненности при данной патологии зафиксирован в историческом центре города и в районах промышленных зон (в основном, вблизи от предприятий химической промышленности). Следует отметить, что в центральном, Фрунзенском районе города, где средний возраст населения наибольший по сравнению с остальными районами доминируют ЧАЗН сосудистого и глаукомного генеза. Врожденная, токсическая и посттравматическая ЧАЗН чаще встречаются в Заводском и Ленинском районе, более "молодых" районах с высокой концентрацией промышленных предприятий. Выявляется несомненная связь уровня заболеваемости и болезненности ЧАЗН и экологической характеристики места проживания пациентов. Загрязнение местности тяжелыми металлами оказывает влияние на развитие заболеваний, приводящих впоследствии к ЧАЗН. Так на участках, где содержание свинца значительно преобладает над фоновым, зарегистрирован высокий процент больных глаукомной и поствоспалительной ЧАЗН. В районах со значительным загрязнением кадмием доминирует частичная атрофия зрительного нерва сосудистого генеза. При этом критическое превышение для кадмия составляет более чем в 20 раз, для свинца - более чем в 100 раз над фоном.

Таблица 4. Распространенность ЧАЗН на территории с превышением концентрации тяжелых металлов по данным медико-социального исследования, проведенного в г. Саратове (1999 - 2006 гг.)

	Кадмий, превышение концентрации элемента над фоном	Свинец, превышение концентрации элемента над фоном
Распространенность ЧАЗН на указанной территории (больных на 10000 жителей)	> чем в 20 раз	в 10 - 20 раз	в 5 - 10 раз	> чем в 300 раз	в 100-300 раз	в 50-100 раз
	5 - 10 и более	менее 5	менее 5	более 10	более 10	5 - 10 и более

Рис.2. Распределение больных ЧАЗН в зависимости от места проживания.

В настоящее время проводится мониторинг больных из групп риска (проживание в экологически неблагоприятных районах города). Осуществляются мероприятия медикаментозной профилактики в зонах, загрязненных кадмием. Естественными антагонистами кадмия являются цинк и селен (эти элементы переносятся в организме человека транспортным белком металлотионеином). Прием препаратов цинка и селена ограничивает токсическое действия кадмия.

Экспериментальная часть работы

Экспериментально-клиническое обоснование использования фармакофизиотерапевтического лечения частичной атрофии зрительного нерва с использованием препаратов таурин, милдронат, эмоксипин и воздействием магнитных полей и электрического тока

Актуальность работ по введению лекарственных препаратов в ткани с использованием физических методов особенно значима в офтальмологии, поскольку ткани глаза отличаются развитыми биологическими тканевыми барьерами. В лечении частичной атрофии зрительного нерва мы применяли парабульбарное введение таких лекарственных препаратов, как таурин (тауфон), эмоксипин, милдронат. Мы исследовали влияние физических факторов (импульсного электрического тока, магнитного поля и их сочетания) на осмотическую миграцию ионов этих препаратов.

Экспериментальная работа проводилась in vitro. В качестве модельного объекта для исследования кинетики переноса мы использовали базальные части расщепленных абортных плацент. В ходе эксперимента было обнаружено, что увеличение молекулярной массы рассматриваемых гидратированных анионов коррелирует с некоторым уменьшением коэффициента диффузии, но обладающий большим эффективным зарядом эмоксипин переносится через плацентарную мембрану быстрее, чем милдронат и таурин (рис.3).

Рис.3. Кинетика трансмембранной проницаемости мембраны № 3 по анионам лекарств: - таурин, - милдронат, - эмоксипин

Рис.4. Кинетика проницаемости плацентарной мембраны по аниону таурина во внешнем электрическом поле. Цифрами на кривых даны величины V, мВ

На рисунке 4 представлены экспериментальные данные по трансмембранной проницаемости в отношении анионов таурина при наложении электрического поля с напряжением мВ. Электрическое поле, при прямом включении способствует более интенсивному переносу анионов таурина через мембрану. На параметры электростимулированного процесса существенно влияют размеры и химическая природа анионов. Все анионы исследуемых лекарственных препаратов обладают примерно одинаковыми параметрами трансмембранной миграции, но величины наведенного потенциала электрической асимметрии могут различаться в 2-3 раза. Причины этого заключаются в переходе к более крупным молекулам милдроната и эмоксипина и варьировании эффективного заряда анионов.

Рис.5. Кинетика проницаемости биомембраны по анионам лекарственных препаратов во внешнем электрическом поле с напряжением V = 30 мВ

Рис.6. Кинетика магнитостимулированной проницаемости плацентарной мембраны по аниону таурина в различных полях: - без поля, - постоянное S-поле, - постоянное N-поле, - пульсирующее бегущее N-поле, - синусоидальное бегущее поле

Опытные данные показывают, что "омагничивание" мембраны постоянным полем, ориентированным "южным" полюсом на мембрану приводит к сдвигу магнитного потенциала асимметрии на величину - 16,2 мВ, еще более эффективно происходит "омагничивание" мембраны постоянным магнитным полем, ориентированным "северным" полюсом на мембрану, что соответствует - 36,3 мВ, при этом коэффициенты магнитного ускорения мембранного переноса таурина составили КУ = 1,5 для постоянного S-поля и КУ = 2 для постоянного N-поля, что приблизительно отвечает и эффектам наложения постоянных электрических полей. Относительная средняя выходная концентрация таурина возрастает с амплитудой магнитной индукции B как для бегущего синусоидального, так и для бегущего пульсирующего N-поля по линейной зависимости, наименьшие по размерам и молекулярной массе анионы таурина имеют и наибольший коээфициент диффузии DL = 310-8 см²/с, а переход к более крупным ионам милдроната и эмоксипина снижает коэффициент диффузии. Полученные в эксперименте результаты показывают, что оптимальная стимулированная миграция анионов лекарственных препаратов в биомембранах реализуется уже в двукратно сочетанных физических полях, например, в магнитоэлектрических.

Таким образом, в ходе модельного in vitro эксперимента было выявлено ускорение трансмембранного переноса всех трех лекарственных препаратов от простой диффузии под воздействием бегущего импульсного магнитного поля в среднем на 16,3% и на 25,6% при воздействии электрического тока. Одновременное воздействие двух физических факторов давало синергетический форетический эффект: превышение концентраций всех трех препаратов над полученной в эксперименте с простой диффузией составило в среднем 52,3%. Диффузия несколько выше у таурина (меньший размер молекулы), стимулированный перенос - у эмоксипина (более выражены ионные свойства).

Исследование процесса диффузии кортексина и ретиналамина в склере глаза человека in vitro

Ряд авторов свидетельствуют о хорошей проницаемости гематоофтальмического барьера для цитомединов (В.Х. Хавинсон, С.В. Трофимова, 2000), однако введение препаратов в теноново пространство предполагает прохождение их через склеру. Мы провели экспериментальное исследование, позволившее изучить процесс диффузии цитомединов в склере.

Изменения в спектрах отражения при исследовании кортексина локализованы в спектральной области 450-700 нм, ретиналамина - 450-1000 нм. Проникновение воды в склеру глаза практически не изменяет отражения склеры во всем исследуемом диапазоне длин волн и, таким образом, можно заключить, что изменения в спектрах отражения, наблюдаемые на предыдущих рисунках, связаны с диффузией препаратов во внутритканевой жидкости склеры.

А В С

Рис.7. Динамика изменения отражения образца склеры глаза, измеренная для различных длин волн, при воздействии водным раствором кортексина (А), ретиналамина (В) и физиологическим раствором (С).

Анализ динамики изменения коэффициента отражения позволяет оценить величину постоянной времени диффузии как 484.1±34.1 сек для кортексина и 439.01±34.46 сек для ретиналамина, что достаточно хорошо согласуется с известными значениями коэффициентов диффузии различных веществ в биотканях и внутритканевой жидкости. Полученные данные позволяют оценить время, необходимое для полного проникновения лекарственного препарата через склеру при введении цитомединов в теноново пространство. Полное проникновение ретиналамина и кортексина через склеру происходит в течение порядка 3 часов после введения препарата субтеноново.

Исследование времени диффузии лекарственного препарата "Трентал" при парабульбарном и внутривенном введении

Проведено исследование времени сосудистой реакции микроциркуляторного русла диска зрительного нерва в зависимости от пути введения лекарственного препарата. При колориметрическом анализе цветности диска зрительного нерва значение цветового индекса при введении трентала может меняться, что свидетельствует об усилении кровенаполнения в сосудах диска. Исследовано время сосудистой реакции в зависимости от пути введения трентала больным частичной атрофией зрительного нерва. Обследованы 46 пациентов (46 глаз) ЧАЗН (8 токсического генеза, 11 - сосудистого, 22 - вследствие черепно-мозговой травмы, 5 - посттравматического генеза). Возраст пациентов 44-65 лет. До внутривенного или парабульбарного введения трентала и после (через 10, 30, 60, 120 минут и 1 сутки) проводили колориметрический анализ ДЗН. Динамики цветового индекса не выявлено у 8 больных из 46, эти больные в дальнейшем исследовании не участвовали. Средний возраст выбывших больных составил 62±2 года. Данные измерений представлены на рисунке 8.

Рис.8. Динамика цветового индекса ДЗН у больных ЧАЗН различной этиологии после введения трентала внутривенно и парабульбарно.

Колориметрический анализ показывает, что реакция сосудов после парабульбарного введения более длительная, что может быть связано с образованием "депо" лекарственного препарата в орбитальной клетчатке и более медленном его выведении. Таким образом, можно использовать оба способа введения, но более пролонгированное действие препарата при использовании местного введения делает этот путь предпочтительным.

Клиническая часть работы

Результаты комплексной терапии

Клиническая часть работы основывается на результатах 10 лет работы (1996 - 2005 гг.) центра по лечению частичной атрофии зрительного нерва Клиники глазных болезней ГОУ ВПО "Саратовский государственный медицинский университет Росздрава". Проанализированы данные 3092 курсов стимулирующего лечения, проводившихся 1095 больным (1746 глаз) ЧАЗН и ГОН в течение 10 лет. Улучшение зрительных функций было выявлено у 76%. Прогностическая значимость исходных признаков относительно полученного эффекта стимулирующей терапии оценивалась с помощью меры информативности Кульбака (J>0,6), которая отражает вклад признака в приближение к правильному диагностическому порогу.

Таблица 5. Прогностическая значимость исходных признаков относительно полученного эффекта стимулирующей терапии (мера информативности Кульбака)

Признак	Информативность	Признак	Информативность
Пол	0,238	Поле зрения на красный цвет	0,586
Возраст	0,147	ПЭЧ	0,227
Длительность з-я	0,863	ЭЛ	0,231
Этиология	0,299	Амплитуда Р100 ЗВП	1,230
Острота зрения	2,156	Латентность Р100 ЗВП	0,416
Поле зрения на белый цвет	1,685	Толщина слоя нервных волокон (RNFL)	1,338

Наиболее информативными показателями оказались острота зрения, амплитуда Р₁₀₀ ЗВП, показатель толщины слоя нервных волокон (RNFL) и поле зрения на белый цвет.

С помощью регрессионного анализа всего объема диагностических показателей больных ЧАЗН, был разработан показатель динамики состояния зрительного анализатора.

D = 9,1 DV + 0,02 DW + 0,2 DR + 0,2 DEP,

где D - суммарный показатель динамики; DV - динамика остроты зрения; DW - динамика суммарного поля зрения на белый цвет; DR - динамика суммарного поля зрения на красный цвет; DEP - динамика амплитуды ЗВП.

Данные толщины слоя нервных волокон не были использованы в расчете показателя, так как HRT-ретинотомография проводилась не всем пациентам. Был проведен анализ эффективности различных курсов стимулирующего лечения у больных ГОН и ЧАЗН различной этиологии с применением суммарного показателя динамики состояния зрительной системы. Выявлено, что эффективность различных по структуре комплексов лечения отличается при разной этиологии частичной атрофии зрительного нерва, а также ряд сочетаний физиовоздействий и медикаментозных препаратов дают более выраженный эффект в лечении данной патологии. В таблице 6 представлены средние данные суммарного показателя состояния зрительной системы в различных этиологических группах больных ЧАЗН при проведении указанных комплексов стимулирующей терапии. Сопоставление значимости различий величин суммарного показателя динамики состояния зрительной системы в исследуемых группах и контрольной группе на основании критерия t (Стъюдента) при доверительном интервале 95% (р < 0,05) выявило значимые отличия между каждой из исследуемых групп и группой контроля. В результате проведенного анализа данных о результатах лечения установлено, что более выраженный эффект стимулирующей терапии выявлен при сочетании электростимуляции, транскраниальной магнитотерапии с медикаментозным лечением во всех этиологических группах частичной атрофии зрительного нерва, исключая врожденную. У больных частичной атрофией зрительного нерва врожденного генеза наилучший результат был получен при сочетании электростимуляции с КВЧ - терапией и медикаментозным лечением. У больных глаукомной оптической нейропатией более успешным было сочетание электростимуляции с лазерстимуляцией и медикаментозной терапией. Из курсов монофизиотерапии более эффективной оказалась электростимуляция, причем, наиболее успешной она была у лиц с посттравматической ЧАЗН, а наименее - с глаукомной частичной атрофией зрительного нерва.

Таблица 6. Оценка эффективности различных курсов стимулирующего лечения у больных ГОН и ЧАЗН различной этиологии с применением суммарного показателя динамики

D, среднее значение	МЛ	ЭС	ТкМт	ЭС+ ТкМТ	ЭС+ МЛ	ЭС+ ТкМТ + МЛ	ЭС+ УЗ+ МЛ	ЭС+ КВЧ+ МЛ	ЭС+ ЛС+ МЛ	ЭС+ ГБО+ МЛ	РО	Контрольная группа
ГОН	1,9	2,3	2,0	3,0	3,3	3,6	2,4	4,1	4,3	4,2	3,2	0,3
ЧАЗН, з-я ЦНС	3,7	5,4	5,2	6,4	5,9	9,2	5,5	6,2	4,8	5,8	-	1,1
ЧАЗН сосудист.	3,2	5,2	5,0	6,2	6,1	8,3	5,0	6,1	7,2	6,4	5,6	0,8
ЧАЗН, токсическая	-	6,4	3,6	6,1	6,7	7,4	6,7	5,3	5,1	7,1	3,4	0,2
ЧАЗН, поствосп.	1,8	5,9	3,2	6,2	7,2	8,1	7,0	5,3	5,2	5,8	-	0,6
ЧАЗН, посттравм.	2,1	7,1	4,8	7,0	7,2	7,3	7,2	6,9	4,7	-	5,1	0,4
ЧАЗН, врожденная	-	3,1	2,8	3,5	4,1	4,3	3,0	4,5	4,2	-	-	0,1

Сочетание электростимуляции с медикаментозным лечением или с медикаментозным лечением и ультразвуком более эффективно у больных с поствоспалительной и посттравматической атрофией. Электростимуляция в сочетании с гипербарической оксигенацией и лекарственной терапией дала хороший клинический эффект в лечении больных сосудистой и токсической атрофией.

Оценка эффектиности различных медикаментозных препаратов, применявшихся в лечении частичной атрофии зрительного нерва, с использованием суммарного показателя динамики состояния зрительной системы представлена в таблице 7.

Таблица 7. Оценка эффективности различных курсов стимулирующего лечения у больных ГОН и ЧАЗН различной этиологии с применением суммарного показателя динамики

D, среднее значение	тауфон	эмоксипин	актовегин	милдронат	ретиналамин	кортексин
					р/б	с/т	р/б	с/т
ГОН	0,7	1,3	1,9	1,7	2,8	3,1	2,2	3,6
ЧАЗН, з-я ЦНС	0,7	2,4	3,9	2,5	3,1	-	3,8	4,2
ЧАЗН сосудист.	0,5	2,2	4,8	3,0	5,1	5,9	4,4	5,0
ЧАЗН, токсич.	0	1,4	2,1	2,7	5,3	5,5	5,1	5,5
ЧАЗН, поствосп.	0,5	1,9	2,2	3,0	4,2	-	2,8	-
ЧАЗН, посттравм	1,1	2,6	4,0	0,2	3,1	4,5	3,0	4,2

Были выявлены параллели между клинической картиной ЧАЗН с различной степенью снижения остроты зрения и степенью улучшения в результате стимулирующего лечения.

Таблица 8. Средние величины динамики диагностических показателей в результате комплексного лечения у больных ЧАЗН и ГОН

Динамика показателя Группы больных	Исходн. острота зрения	Динамика остроты зрения	Динамика поля зрения на белый цвет (град)	Динамика поля зрения на красный цвет (град)	Динамика ампл. ЗВП (мкВ)	Динамика ПЭЧ (мкА)	Динамика ЭЛ (Гц)
ГОН, группа исследования, (98/137)	0,01-0,09	0,1±0,03	40±20	25±20	0	50±10	10±5
	0,1-0,3	0,2±0,01	70±25	40±15	1±0,5	120±50	15±5
	>0,3	0,2±0,1	95±35	60±20	2±1	200±50	10±5
ЧАЗН, группа исследования, (101/122)	0,01-0,09	0,06±0,03	80±15	40±25	1±0,5	150±100	20±10
	0,1-0,3	0,3±0,08	120±50	80±30	2±1	250±100	30±10
	>0,3	0,3±0,1	110±35	90±20	3±1	250±50	15±10
ГОН, группа контроля, (84/95)	0,01-0,09	0	10±5	0	0	0	0
	0,1-0,3	0,05±0,06	30±10	0	0	0	0
	>0,3	0,05±0,02	30±20	10±5	1±0,5	100±30	10±5
ЧАЗН группа контроля, (104/135)	0,01-0,09	0,02±0,01	0	0	0	0	0
	0,1-0,3	0,08±0,03	50±10	10±5	0	50±10	10±5
	>0,3	0,1±0,05	45±15	25±5	1±0,3	100±50	10±5

Сравнение средних показателей динамики зрительных функций в результате проведенного лечения исследованных больных и контрольной группы, описанной выше, представлено в таблице 8. Сопоставление различий динамики величин диагностических показателей состояния зрительной системы в исследуемых группах и контрольной группе в результате стимулирующего лечения на основании критерия t (Стъюдента) при доверительном интервале 95% (р < 0,05) выявило значимые отличия.

Очевидно, что эффективность современного стимулирующего лечения частичной атрофии зрительного нерва и глаукомной оптической нейропатии, выше, чем традиционного, применявшегося согласно стандартам ТФОМС.

Исследование зрительных функций и электрофизиологических показателей при проведении комплексной терапии больных частичной атрофией зрительного нерва

Была проанализирована эффективность различных курсов лечения больных ЧАЗН. Мы исследовали динамику состояния зрительной системы 125 больных частичной атрофией зрительного нерва (197 глаз), возраст больных 41 - 62 года и 102 больных глаукомной оптической нейропатией (145 глаз), возраст больных 52 - 64 года. Каждую группу больных, подразделяли на пять подгрупп. Первая подгруппа пациентов с ЧАЗН (22 больных, 35 глаз) получала только медикаментозное лечение в виде парабульба...