Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук.

Специальность - Педиатрия

на тему: Дифференциальная диагностика и принципы этиопатогенетического лечения заболеваний печени и желчных путей у новорожденных и детей раннего возраста

Выполнила:

Дегтярева Анна Владимировна

Москва 2008 г.

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Володин Николай Николаевич.

доктор медицинских наук, профессор Мухина Юлия Григорьевна

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Учайкин Василий Федорович. Российский государственный медицинский университет.

Доктор медицинских наук, профессор Коровина Нина Алексеевна. Российская академия постдипломного образования.

Доктор медицинских наук, профессор Римарчук Галина Владимировна Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского

Ведущее учреждение: Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии.

Защита диссертации состоится " " 2008 г. в _ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.02 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова,1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1).

Автореферат разослан " " 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Котлукова Н.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Вторая половина XX века вошла в историю как эпоха научного прогресса. Фундаментальные исследования, проведенные академиком РАМН В.А. Таболиным и его учениками, позволили дать научно обоснованные рекомендации по ранней диагностике и лечению новорожденных с непрямой гипербилирубинемией, что способствовало значительному снижению уровня смертности и предупреждению инвалидизации детей, вследствие билирубинового поражения мозга. Значимой, требующей углубленного изучения, стала проблема холестатических желтух (Таболин В.А, 1996 г.). По мере увеличения выживаемости детей с очень низкой массой тела, совершенствования методов реанимации и интенсивной терапии новорожденных, значительно повысилась частота развития синдрома холестаза (Шабалов Н.П, 2004, Jacquemin E, 2001). Появилась необходимость расширения научных исследований с целью поиска эффективных методов профилактики и лечения нарушений экскреторной функции печени, возникающих на фоне функциональной незрелости печени, являющихся следствием осложненного течения перинатального периода и ятрогенных факторов.

У новорожденных и детей первых месяцев жизни синдром холестаза является одним из ранних проявлений широкого спектра заболеваний гепатобилиарной системы (Karpen S.J. 2002 Balistrery W. F., 2004). Накопленный за последние десятилетия клинический опыт, внедрение новых подходов к диагностике и лечению позволили установить целый ряд новых нозологических форм, которые до недавнего времени обозначались термином «идиопатический неонатальный гепатит» (Bernard O, 2003). Эффективность лечения многих заболеваний печени зависит от сроков его начала, в связи, с чем особую значимость приобретает проблема ранней диагностики. Это послужило основанием для создания алгоритма дифференциальной диагностики, предусматривающего оптимальный перечень клинико-лабораторных и инструментальных исследований, необходимых для установления диагноза в максимально короткие сроки.

В последние годы расшифрован патогенез и клинико-лабораторные особенности многих болезней. Тогда как, этиопатогенез билиарной атрезии остается не до конца изученным. Среди теорий формирования пороков и аномалий развития гепатобилиарной системы особый интерес представляет гипотеза о вирусной природе этих заболеваний (Haber B.A, 2003, Karpen S.J, 2002). Однако, в литературе нет четких представлений о характере влияния вирусной инфекции, в том числе ЦМВИ, обладающей тропностью к эпителию внутрипеченочных желчных протоков, на формирование и течение билиарной атрезии. Современные рекомендации по лечению детей с билиарной атрезией в раннем периоде после хирургической коррекции, основанные на изучении иммунологических механизмов воспаления и фиброгенеза, предусматривают использование кортикостероидов (Meyers RL, 2003). Вместе с тем, нет единой точки зрения о длительности данного лечения и дозах стероидов. Отсутствуют также рекомендации по методам катамнестического наблюдения детей с данной болезнью.

Дефицит веса и роста является наиболее частым осложнением хронических заболеваний печени у детей, проявляющихся синдромом холестаза (Sokal E, 2005). У детей с билиарным циррозом нарушения нутритивного статуса значительно повышают вероятность развития угрожающих жизни осложнений, а также непосредственно влияют на выживаемость больных после трансплантации печени.

Многие заболевания печени и желчных путей и, в том числе вирусные гепатиты, служат причиной формирования билиарного цирроза (Учайкин В.Ф, 1998, Строкова Т.В, 2006). Вместе с тем, в литературе остаются не освещенными сроки формирования и закономерности развития цирроза печени у детей раннего возраста с неинфекционными поражениями гепатобилиарной системы.

Трансплантация печени позволяет сохранить жизни пациентам, которые до недавнего времени считались неизлечимыми (Готье С.В, 2006, Otte J.B, 2004). Однако, продолжительность и качество жизни детей после трансплантации в значительной степени зависит от методов пред- и послеоперационного лечения, предупреждения и раннего выявления возможных осложнений, которые нуждаются в углубленном изучении и систематизации.

Цель работы:

Обосновать и унифицировать клинико-лабораторные, инструментальные критерии диагностики, повысить эффективность лечения новорожденных и детей раннего возраста с заболеваниями гепатобилиарной системы.

Задачи исследования:

1. Проанализировать структуру причин нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первого года жизни.

2. Установить особенности клинико-лабораторных проявлений холестаза при различных поражениях гепатобилиарной системы у новорожденных детей. Определить дифференциально диагностические признаки заболеваний печени и желчных протоков.

3. Изучить морфологические изменения биоптата печени при заболеваниях гепатобилиарной системы, проявляющихся синдромом холестаза у детей первых месяцев жизни. Выявить клинико-морфологическую взаимосвязь при билиарной атрезии.

4. Определить роль вирусов семейства Герпес и вирусных гепатитов В и С в генезе различных заболеваний гепатобилиарной системы.

5. Разработать методы обследования и послеоперационного лечения детей с билиарной атрезией.

6. Оценить эффективность использования урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питания с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов и жирорастворимых витаминов в комплексной терапии заболеваний, проявляющихся синдромом холестаза.

7. Выявить ранние признаки и закономерности формирования билиарного цирроза у детей первых лет жизни.

8. Разработать схему обследования детей после трансплантации печени. Установить наиболее ранние проявления осложнений и отработать методы их коррекции.

Научная новизна:

Проанализирована структура поражений гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первого года жизни. Показана зависимость частоты функциональных нарушений и этиологической структуры органических поражений печени и желчных путей от возраста ребенка. Изучены перинатальные и ятрогенные факторы, способствующие нарушению экскреторной функции печени у новорожденных. Выявлены патогномоничные признаки билиарной атрезии и других заболеваний в неонатальном периоде. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики, включающий сочетанную оценку результатов стандартных методов обследования, позволяющий с высокой степенью достоверности определить причину поражения гепатобилиарной системы в течение первого месяца жизни. При синдроме Алажиля впервые установлено два варианта развития болезни, имеющие разный прогноз. Выявлен биохимический маркер - уровень билирубина, с высокой вероятностью определяющий дальнейшее развитие болезни. Показаны основные закономерности развития болезни Байлера, позволяющие определить оптимальные сроки проведения трансплантации печени. Установлена диагностическая информативность морфологического исследования биоптата печени при синдроме Алажиля, болезне Байлера, неонатальном гемохроматозе и дефиците а-1-антитрипсина. Впервые доказана диагностическая значимость биохимического показателя ГГТ сыворотки крови, определяющая морфологическую степень выраженности фиброза печени. Установлена тесная взаимосвязь между ЦМВИ и развитием билиарной атрезии. Взаимосвязь между другими вирусами (ВПГ 1 и 2 типа, ВЭБ, гепатита В и С) и билиарной атрезией отсутствовала. Показана высокая эффективность введение специфического иммуноглобулина в случае реактивации ЦМВИ у детей с билиарной атрезией. Доказана эффективность послеоперационного лечения детей с билиарной атрезией, включающего кортикостероиды. Обоснована необходимость профилактики и лечения холангита у детей с билиарной атрезией после хирургического вмешательства, предупреждающая раннее развитие цирроза печени. Доказана эффективность использования препарата урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питание с повышенным содержанием СЦТ и высоких доз жирорастворимых витаминов при синдроме холестаза, независимо от его этиологии. Выявлены ранние признаки формирующегося билиарного цирроза. Предложена терапия осложнений цирроза печени, позволяющая поддержать состояние больного на этапе ожидания трансплантации печени. Разработана схема динамического наблюдения детей раннего возраста после трансплантации печени, позволяющая оптимизировать иммуносупрессивную терапию и своевременно выявить возможные осложнения. Установлены критерии диагностики дисфункции трансплантата на фоне инфекционных заболеваний и реакции отторжения на начальных этапах их развития и методы их коррекции. Обосновано проведение ПЦР мониторинга ВЭБ у детей после трансплантации с целью предупреждения и раннего выявления лимфопролиферативной болезни. Представлены критерии диагностики данной болезни и методы лечения.

Практическая значимость:

Представленная структура причин нарушения экскреторной функции гепатобилиарной системы позволяет с высокой вероятностью предположить определенные заболевания в зависимости от возраста больного. Установлены перинатальные патологические и ятрогенные факторы, выявление которых свидетельствует в пользу транзиторного нарушения эксреторной функции печени. Представлены критерии диагностики, их чувствительность и специфичность при билиарной атрезии и других заболеваниях гепатобилиарной системы в неонатальном периоде и в течение первых месяцев жизни. Разработан алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы у новорожденных и детей первых месяцев жизни, позволяющий установить диагноз в максимально короткие сроки и своевременно назначить этиопатогенетическую терапию. При синдроме Алажиля нормализация уровня билирубина во втором полугодии жизни свидетельствует о высокой вероятности отсутствия показаний к проведению трансплантации печени в течение длительного времени, возможно, в течение всей жизни. Обоснована необходимость динамического обследования детей с болезнью Байлера, включающего наряду со стандартными исследованиями, определение альфа-фетопротеина с целью выявления злокачественных образования гепатобилиарной системы на ранних сроках развития. С целью подтверждения клинического диагноза показана целесообразность проведения пункционной биопсии печени при синдроме Алажиля, болезни Байлера, неонатальном гемохроматозе и дефиците альфа-1-антитрипсина. У детей с билиарной атрезией в возрасте от 1 до 4 месяцев жизни повышение активности ГГТ менее чем в 10 раз свидетельствует о значительной выраженности фиброза печени, соответствующей 3-4 степени по шкале Десмет. У детей с билиарной атрезией обосновано определение ДНК ЦМВ методом ПЦР в биоптате печени и в крови интраоперационно и повторное тестирование данного вируса в крови в дальнейшем. В случае реактивации ЦМВИ рекомендовано проведение противовирусной терапии. Разработаны схемы послеоперационного обследования и лечения детей с билиарной атрезией. Обосновано длительное применения антибактериальных препаратов для профилактики и лечения холангита. Установлена высокая эффективность включения в комплексную терапию синдрома холетаза препарата урсодезоксихолевой кислоты, лечебного питания с повышенным содержанием СЦТ и высоких доз жирорастворимых витаминов. Выявлено, что наиболее ранним признаком билиарного цирроза является низкий сывороточный уровень фетмента ХЭ, свидетельствующий о высокой вероятности клинической манифестации в течение 3-6 месяцев. Рекомендовано лечение осложнений билиарного цирроза, являющееся важным этапом подготовки детей к проведению трансплантации печени. Предложена схема обследования детей после трансплантации печени. С целью уточнения причины дисфункции трансплантата печени рекомендована сочетанная оценка клинико-лабораторных признаков и концентрации такролимуса в крови. Показано, что высокий уровень ВЭБ в крови у детей после трансплантации печени повышает риск развития лимфопролиферативной болезни. Обоснована необходимость снижения или временной отмены иммуносупрессивной терапии для профилактики и лечения данной болезни.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, патологии и хирургии новорожденных, 4 хирургического отделения и городского консультативно-диагностического центра ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова. Данные проведенных исследований представлены на проблемных комиссиях и научно-практических конференциях в стационаре. Материалы включены в лекционный курс и преподаются на практических занятиях слушателям на кафедрах неонатологии ФУВ и детских болезней №2 РГМУ. Созданы и приняты проекты протокола: «Дифференциальная диагностика и лечение синдрома холестаза у новорожденных детей» и «Протокол диагностики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных детей» на ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 21-22 ноября 2006).

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на V, XIV конгрессе детских гастроэнтерологов "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей, (1998, 2007 гг. Москва), семинаре "Перинатальная патология и ее влияние на развитие ребенка" (1998 г. Москва), 1V, V, V111, 1X, X111 Российской Гастроэнтерологической Неделе (1998, 1999, 2002, 2003, 2007 гг. Москва), Конгрессе педиатров России (1998, 2002, 2004 гг. Москва), 4,7,9,10,11,12 Российской конференции "Гепатология сегодня" (1999, 2002, 2004, 2005, 2006, 2007 гг. Москва), V1 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2000, 2002, 2004 гг, Москва), конгрессе «Фармакотерапия в педиатрии» (2004, Москва), 3 Российском конгрессе: «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2004, Москва), Национальной школе гастроэнтерологов и гепатологов. (2005 г, Москва), конференции «Особенности гастроэнтерологических заболеваний у детей и взрослых». (2006, Нижний Новгород), 2-ом съезде Российского общества патологоанатомов. (2006 г, Москва), конференции «Гастроэнтерология - 2006», (2006 г., Санкт-Петербург), 5 конгрессе детских инфекционистов России: «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (2006 г., Москва), 1, 2 Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (2006, 2007 гг., Москва), конференции «Актуальные вопросы детской гепатологии» (2007 г. Тула), конференции памяти академика РАМН В.А. Таболина «Актуальные вопросы педиатрии» (2007 г., Тамбов), Orphan Europe Academy Course «Practical training in metabolic diseases affecting the liver» (2007, Brussels), 1 конгрессе диетологов (2007, Москва).

Работа апробирована 6 декабря 2007 года на совместном заседании кафедр Неонатологии ФУВ и детских болезней №2 РГМУ с участием сотрудников ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова, представителей кафедры патологической анатомии МФ РГМУ, радиологии детского возраста РМАПО, детских хирургических болезней РГМУ, неонатологии РМАПО.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 60 печатных работ, в том числе 23 статьи, 16 из которых в центральной печати, главы в 6 руководствах, статьи в 4 сборниках, 1 лекция и 1 пособие для врачей.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания объема клинических наблюдений и использованных методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований с выписками из историй болезни, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего источников, из них отечественных и иностранных авторов. Текст диссертации изложен на страницах машинописного текста, иллюстрирован таблицами и рисунками.

Содержание работы

Характеристика обследованных больных и дизайн исследований.

Работа выполнена на кафедрах неонатологии ФУВ (зав. кафедрой - академик РАМН. Володин Н.Н) и детских болезней №2 (зав. кафедрой - академик РАМН Таболин В.А) Российского Государственного Медицинского Университета (ректор - академик РАМН, профессор Володин Н.Н.) в период с 1994 по 2007 гг. Исследования проводились на базе ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова (главный врач, д.м.н Попов В.В) в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (зав. отд., к.м.н. Эверстова Т.Н), патологии новорожденных (зав. отд. Кыштымов М.В), 4 хирургического отделения (зав. отд. д.м.н. проф. Разумовский А. Ю), 5 хирургического отделения (зав. отд. к.м.н. Голоденко Н. В), отделение реанимации (зав. отд. Беляева И. Д), кабинета катамнеза КДЦ (зав. каб. к.м.н. Лукина Л. И), отделения ультразвуковой диагностики КДЦ (зав. отд. д.м.н. Гуревич А.И), лаборатории биохимии и иммунологии (зав. лаб. Павлушкина Л. В). При участии кафедры патологической анатомии московского факультета (зав. каф. д.м.н проф. Туманова Е.Л) и кафедры лучевой диагностики детского возраста РМАПО (зав.каф, д.м.н проф. Пыков М.И).

В работе представлен анализ результатов обследования и лечения 395 детей: 150 новорожденных с транзиторным синдромом холестаза, 125 детей с различными заболеваниями гепатобилиарной системы, 90 пациентов с билиарным циррозом и 30 детей после трансплантации печени.

Работа проводилась поэтапно и включала 4 независимых исследования.

В первом исследовании нами проведено динамическое обследование 150 детей с транзиторным неонатальным холестазом. У всех больных изучались особенности клинико-лабораторных и инструментальных проявлений данного синдрома. Оценивалась частота встречаемости различных факторов, оказывающих патологическое влияние на состояние плода и новорожденного в анте-, интра- и постнатальном периодах. С целью изучения влияния отдельных факторов на показатели функционального состояния гепатобилиарной системы, все наблюдаемые нами дети разделены на 2 группы. Гр. 1 включила 66 новорожденных, продолжительность холестаза у которых не превышала 3-х недель, в среднем составляла 14,3+4,7 дней (от 8 до 21 дня). Гр. 2 состояла из 84 детей с длительностью холестаза более 3-х недель, в среднем 28,5+6,8 дней (от 21 до 55 дней).

Второе исследование включало динамическое обследование 125 детей с различными заболеваниями гепатобилиарной системы. С целью выявления ранних клинико-лабораторных проявлений нами проведен анализ результатов обследования 52 детей с БА в возрасте от 2 недель жизни до 6,5 месяцев. Изучались клинические, лабораторные и инструментальные изменения в динамике и проводилось их сравнение. Проанализированы результаты обследования 73 детей с другими заболеваниями печени, проявляющимися внутрипеченочным холестазом: синдром Алажиля (синдромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков) -20, болезнь Байлера -15, неонатальный гепатит -12, дефицит а-1-антитрипсина - 5, галактоземия -5, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3 типа - 4, несиндромальная форма гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков -4, перинатальный склерозирующий холангит -2, неонатальный гемохроматоз -2, синдром Цельвейгера -2, гипо- и панпитуитаризм -2. Возраст детей варьировал от 3 суток до 1 месяца жизни.

С целью изучения особенностей клинико-лабораторных проявлений в зависимости от возраста проведено динамическое обследование 20 детей с синдромом Алажиля в возрасте от 3 суток до 12 лет жизни и 15 детей с болезнью Байлера в возрасте от 10 дней до 6 лет. Проанализированы результаты обследования и лечения 90 детей с билиарным циррозом в возрасте 11,7+7,3 месяцев жизни (от 4 до 50 месяцев).

Морфологические особенности биоптатов печени нами изучены у 65 детей: 30 детей с БА в возрасте от 26 до 102 дней жизни и 35 - с другими заболеваниями в возрасте от 1 до 4 месяцев. Биопсия печени проводилась интраоперационно 27 детям, 38 больным- пункционная биопсия печени. Осуществлялось сопоставление степени выраженности основных клинических и лабораторных проявлений холестаза и биохимического синдрома цитолиза со степенью выраженности морфологических изменений у детей с БА. Исследование клинических и лабораторных показателей проводилось в день операции (проведения биопсии печени) или в течение 1-2 дней до хирургического вмешательства.

С целью уточнения роли врожденной вирусной инфекции в формировании заболеваний гепатобилиарной системы нами обследовано 50 детей (22 мальчика и 28 девочек) в возрасте от 1 до 5 месяцев жизни. Основным диагнозом у 30-ти из них была БА, у 20 детей выявлены другие болезни гепатобилиарной системы. Всем больным проводилось исследование ДНК вирусов семейства Герпес, а также ДНК гепатита В и РНК гепатита С методом ПЦР в биоптате печени и в крови. Параллельно оценивались результаты гистологического исследования биоптата печени. В послеоперационном периоде повторно проводилось исследование ДНК ЦМВ в крови методом ПЦР и оценивались клинико-лабораторные проявления холангита. Реактивация ЦМВИ устанавливалась при выявлении ДНК ЦМВ + анти-ЦМВ IgM в крови, а также клинико-лабораторных проявлений холестаза и биохимического синдрома цитолиза. На основании динамической оценки данных показателей оценивалась эффективность специфического противовирусного лечения.

С целью изучения эффективности послеоперационной терапии БА, включающей кортикостероиды, выделено 2 группы: Гр. 1 включала 19 детей, получавших терапию кортикостероидами в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и антибактериальными препаратами. Гр. 2 - 9 детей, не получавших данного лечения.

На третьем этапе исследования с целью изучения клинической эффективности препарата УДХК нами были выделены 2 группы: Гр. 1 - 30 новорождённых детей с синдромом холестаза, получавших УДХК из расчета 20 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 10-21 дня. Гр. 2 - 30 новорождённых с синдромом холестаза, которые получали в качестве желчегонной терапии другие препараты (29 больных- 5% сернокислую магнезию, 16 детей принимали берберин, 8-холензим, 3-фламин).

С целью оценки эффективности лечебного питания с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов (Хумана, ЛП+СЦТ) выделены 2 группы в зависимости от возраста, в котором было начато данное питание: Гр. 1 включала 16 детей, в рацион которых введено лечебное питание в возрасте 1-2 месяцев жизни. Гр. 2 состояла из 14 детей, получавших лечебное питание с 3-4 месяцев.

Для оценки сывороточного уровня витаминов А и Е при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, сопровождающихся синдромом холестаза нами проведено 70 исследований уровня ретинола и токоферола в сыворотке крови у 50 детей в возрасте от 1 до 8,5 месяцев. Оценка дефицита витаминов А и Е осуществлялась в зависимости от длительности холестаза и дополнительного приема витаминов, в связи с чем нами выделено 2 группы: Гр. 1 - 26 детей в возрасте от 3 недель до 3,5 месяцев, которым проведено 32 исследования. Гр. 2 включала 24 ребенка в возрасте от 4 до 8,5 месяцев, которым проведено 28 исследований. Осуществлялась также оценка дефицита витамина А и Е по клиническим признакам и сопоставлялась с полученными результатами исследования.

На четвертом этапе работы динамически обследовано 30 детей после трансплантации печени (ТП), которая им выполнена в возрасте от 4,5 до 62 месяцев в период с 1997 по 2007 гг. Родственная ТП проведена 24 детям, 6-ти больным - трупная трансплантация. Ретрансплантация осуществлена 2-м детям спустя 2 и 14 дней после первой операции. Донорами явились 20 матерей и четверо отцов. В качестве иммуносупрессивной терапии всем детям назначен ингибитор кальцийневрина (такролимус, Програф). Монотерапия такролимусом проводилась 7-ми детям, такролимус в сочетании с преднизолоном получали 12 детей, такролимус в сочетании с преднизолоном и Мофетила микофенолатом (Селсепт) - 5 и комбинация такролимуса с Мофетила микофенолатом осуществлялась в 6-ти наблюдениях. При этом продолжительность терапии преднизолоном и Мофетила микофенолатом варьировала от 3 до 12 месяцев после ТП, в дальнейшем все дети получали только такролимус. Для профилактики тромботических осложнений, в течение первых трех месяцев после операции использовался аспирин и курантил. С целью профилактики инфекционных осложнений в течение первого послеоперационного года проводилась терапия ацикловиром (Зовиракс) из расчета 30 мг/кг/сут (профилактика герпетической инфекции) и триметопримсульфаметосазолом (Бактрим) в возрастной дозе 3 дня в неделю (профилактика пневмоцистной инфекции). В случае появления нейтропении вместо Бактрима использовались ежемесячные ингаляции пентокорината натрия. В течение 1-3 месяцев после ТП лечение детей осуществлялось в университетской клинике Saint-Luc, Брюссель, Бельгия (n-27) и в клинике г. Тюбингена, Германия (n-3). Пребывание в стационаре варьировало от 10 до 36 дней, в среднем 19,3+4,5 дня. После возвращения в Россию наблюдение детей проводилось в городском КДЦ ДГКБ №13 им. Н.Ф. Филатова.

Методы обследования.

В работе на каждого ребенка заполнялась карта, в которой отмечались паспортная часть, развернутый клинический диагноз, анамнестические данные (соматические, гинекологические заболевания матери, беременность, роды), оценка тяжести состояния, динамика заболевания и его исход, результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследований, проводимые терапевтические мероприятия.

Синдром холестаза устанавливался на основании следующих клинических и лабораторных показателей: желтухи с зеленоватым оттенком, увеличения размеров печени, ахолии стула, насыщенного или темного цвета мочи, увеличения прямой фракции билирубина, ферментов - ЩФ и ГГТ, холестерина, -ЛПД, желчных кислот, показателей липидного спектра сыворотки крови и кала. При УЗИ отмечалось увеличение размеров печени, повышение эхогенности паренхимы. Оценка клинических данных проводилась каждый день, полное биохимическое исследование крови каждые 5-7 дней, УЗ и другие исследования осуществлялись по показаниям. С целью уточнения этиологического фактора проводилось обследование больных на TORCH-инфекции, включающее маркеры вирусного гепатита В и С, RW и ВИЧ, определение уровня галактозы и -1-антитрипсина крови, спектр аминокислот крови и мочи, офтальмологическое исследование, консультация врача генетика. По показаниям осуществлялась биопсия печени, фиброгастродуоденоскопия, ЭХО-КГ, рентгенологическое исследование позвоночника. Проводился также общий анализ крови, мочи, коагулограмма, оценивалось кислотно-щелочное состояние, электролитный состав крови, ЭКГ, НСГ, R-графия грудной клетки. По показаниям - общий и микробиологический анализ ликвора и другие.

После ТП клинический осмотр, биохимический анализ крови и определение такролимуса в крови проводилось еженедельно в течение первых 6 месяцев, каждые 2-4 недели в течение второго полугодия, ежемесячно в течение второго года и затем каждые 2-3 месяца. Клинический анализ крови и общий анализ мочи каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев, ежемесячно во втором полугодии, далее каждые 2-3 месяца. УЗИ с Доплером проводилось ежемесячно в первые 6 месяцев, каждые 3 месяца в течение второго полугодия, далее 1 раз в 6 месяцев. Определение ДНК ЦМВ, Герпеса 1,2 и ВЭБ методом ПЦР проводилось ежемесячно в течение первого полугодия, каждые 3 месяца в течение второго полугодия, далее 1 раз в 6 месяцев или по показаниям. Детям, не имеющим иммунитета к ВЭБ, проводилось также исследование анти-ВЭБ IgM и IgG в случае выявления ДНК ВЭБ методом ПЦР и/или выявлении клинических проявлений вирусной инфекции. Другие исследования (коагулограмма, КЩС HBSAg, анти- HBSAg, анти - HCV, ЭКГ, ЭХО-КГ, маркеры аутоиммунного процесса, гистологическое исследование биоптата печени), а также консультации врача Невропатолога и Окулиста проводились ежегодно или по показаниям. При подозрении на развитие инфекции, вызванной ВЭБ или лимфопролиферативной болезни (ЛПБ) оценивались клинико-лабораторные проявления: ухудшение аппетита, потеря веса, температура, лимфоаденопатия, гипертрофия миндалин, аденоиды, гепатолиенальный синдром, диарея, ЖКТ кровотечение, увеличение мезентериальных лимфатических узлов. Осуществлялось тестирование лабораторных показателей: уровень фермента ЛДГ и гамма-глобулинов сыворотки крови, маркеры воспаления и мононуклеары в общем анализе крови и др. Критерием первичной инфекции являлось выявление ДНК ВЭБ методом ПЦР и/или IgM у серонегативных пациентов. Вторичная инфекция устанавливалась при выявлении ДНК ВЭБ в крови методом ПЦР. При выявлении инфекции или ЛПБ осмотр осуществлялся 2 раза в неделю, обследование, включающее общий и биохимические анализы крови, определение гамма-глобулинов в крови и ДНК ВЭБ методом ПЦР - еженедельно.

Специальные методы исследования:

Морфологическое исследование биоптата печени и желчевыводящей системы. При макроскопическом описании общего желчного протока обращали внимание на наличие просвета в нем, для гистологического исследования вырезали кусочки из наиболее измененной зоны. Пункционные биопсии печени проводили в операционных с документированной записью в операционном журнале и истории болезни с согласия родителей. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина и заливали в парафин по общепринятой методике (Меркулов Г.А.). Срезы толщиной 5-6 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизон. Выраженность патологических процессов в печени определяли с использованием индекса гистологической активности хронических гепатитов по Кноделю, учитывая перипортальные и мостовидные некрозы, деструктивные изменения в гепатоцитах, распространенность процесса воспаления в портальных трактах. Для оценки стадии фиброза использовали индекс Десмет.

Метод определения ПЦР. Методом полимеразной цепной реакции были исследованы образцы венозной крови, биоптаты печени и желчных протоков на наличие ДНК ЦМВ, вируса Эпштейн-Барр, вируса простого герпеса 1 и 2 типов, вирусного гепатита В и РНК гепатита С в «Медицинском центре «Авиценна» с помощью коммерческих наборов реагентов. Минимальная чувствительность данных наборов реагентов составляет 500 копий/мл. Для снижения риска контаминации образцов отдельные этапы проведения ПЦР-анализа были разделены на отдельные помещения: 1-подготовка образцов, выделение ДНК, 2- постановка реакции амплификации, 3- детекция результатов зоны.

Исследование спектра желчных кислот в сыворотке крови проводилось в центральном научно-исследовательском институте Гастроэнтерологии к.х.н. С.Г. Шустовой. Концентрацию отдельных конъюгированных и свободных желчных кислот определяли фотометрически после их предварительного разделения на фракции методом тонкослойной хроматографии.

Определение содержания ретинола и токоферола в сыворотке крови проводилось в научно-исследовательском институте питания Российской АМН сотрудниками лаборатории обмена витаминов и минеральных веществ к.х.н Н.А. Бекетовой и к.х.н О.В. Кошелевой. Определение содержания ретинола (витамина А) и б- и г- токоферолов (витамин Е) в сыворотке крови проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖК) в изократическом режиме со спектрофлуориметрическим детектированием.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ данных проводился с помощью программы для персонального компьютера, позволяющей проводить сравнение организованных пользователем групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия “хи-квадрат”, а также традиционно используемого в биомедицинских исследованиях t-критерия Стьюдента для нормально распределенных переменных. При сравнении более чем двух групп использовалась поправка Банферона. Корреляционный анализ проводился по Спирмену. Прогностические признаки оценивались при помощи дискриминантного анализа. Использовались следующие уровни значимости различий: p<0.05; p<0.01; p<0.001. После сравнения групп по каждому признаку в отдельности оценивалась информативность полного признакового пространства для различения всех заданных пользователем групп. Для получения такой оценки проводился экзамен (или скользящий экзамен) правильности автоматического отнесения каждого индивидуума к одной из сравниваемых групп с помощью последовательной байесовской процедуры распознавания.

Результаты исследования и их обсуждение.

На основании динамического обследования 365 детей нами изучена структура причин нарушения функции гепатобилиарной системы в зависимости от возраста больного (рис. 1).

Рис. 1. Структура причин нарушения функции гепатобилиарной системы у детей раннего возраста (n-365).

В течение первого месяца наиболее часто встречается транзиторный синдром холестаза, являющийся следствием осложненного течения перинатального периода (55%). В период с 3 до 6-ти месячного возраста структура причин претерпевает значительные изменения за счет существенного уменьшения доли транзиторного холестаза. Процент врожденных и наследственных нарушений увеличивается до 76%. К возрасту 6 месяцев жизни наличие синдрома холестаза является достоверным признаком заболевания гепатобилиарной системы, среди которых значительно увеличивается процент билиарного цирроза (68%). Изменение структуры причин нарушения функции гепатобилиарной системы в течение первого года жизни обусловлено закономерностями развития различных патологических состояний. В структуре заболеваний гепатобилиарной системы в течение первых 6 месяцев жизни ведущее место занимает БА (45%) (рис.2). Далее по частоте встречаемости располагается синдром Алажиля (17%), болезнь Байлера (13%), неонатальный гепатит (5%), дефицит альфа-1-антитрипсина (4%), билиарный цирроз (4%), галактоземия (2%) и другие поражения (10%).

Рис. 2. Структура заболеваний гепатобилиарной системы у детей первых 6 месяцев жизни.

С целью изучения клинико-лабораторных особенностей транзиторного синдрома холестаза нами проведено динамическое обследование 150 новорожденных детей. У всех больных признаки холестаза выявлены в течение первых трех недель жизни.

При этом в течение первой недели у 90 детей (60%), на 2-ой неделе у 51 ребенка (34%), в течение 3 недели у 9 наблюдаемых (6%). Нами выявлен широкий диапазон колебаний клинических, лабораторных и инструментальных изменений. экскреторный печень ребенок желчь

У всех больных кожные покровы были желтушными с зеленоватым оттенком, отмечалось увеличение печени до 4-7 см (в среднем 4,2+1,1 см) из под края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии, насыщенный или темный цвет мочи. Периодически возникающая ахолия стула выявлена у 105 больных (70%). Основные лабораторные показатели представлены в таб 1.

Таб 1. Лабораторные показатели у детей с транзиторным холестазом

Параллельное исследование липидного состава сыворотки крови и кала у 90 детей выявило повышение всех показателей. Уровень общих липидов в среднем превышал норму в 1,5 раза, фосфолипиды были повышены в 3,2 раз, триглицериды в 2,3, свободный холестерин в 2,0 раза. У всех детей отмечалось повышение экскреции липидов с калом (общие липиды превышали норму в среднем в 8,7 раз) за счет преимущественно жирных кислот (в 20,9 раз выше нормы) и триглицеридов (в 10,3 раз выше нормы). У большинства больных (142 чел.-95%) нами отмечено повышение трансаминаз - АЛТ - 182+79 Е/л и АСТ - 227+88 Е/л. У 84 % из них отмечалось повышение активности данных ферментов спустя 1,5-2,0 недели после появления биохимических признаков холестаза. В 33% случаев умеренное повышение АЛТ, АСТ сохранялось после купирования холестаза. Следует отметить значительные колебания активности данных ферментов: АЛТ от 60 до 540 Ед/л (от 1,5 до 13,5 норм), АСТ от 70 до 550 Ед/л (от 1,8 до 13,7 норм), что вероятно обусловлено несколькими причинами. Наряду с холестазом с высокой вероятностью, возможно, предполагать непосредственное влияние лекарственных препаратов, препаратов крови и гипоксии на функциональное состояние мембран гепатоцитов. Показатели, отражающие синтетическую функцию печени, у обследованных детей оставались в пределах нормы. При УЗИ у всех детей отмечалось увеличение вертикального размера печени (64+7 мм) и повышение ее эхогенности.

Значительное разнообразие клинических и лабораторных изменений при транзиторном холестазе не позволяет выявить диагностически значимые признаки, что явилось основанием для изучения перинатальных факторов, способствующих нарушению функционального состояния печени. Установлена более высокая частота и более длительное течение синдрома холестаза у недоношенных детей и новорожденный с внутриутробной гипотрофией по сравнению с доношенными детьми. При анализе патологических состояний было выявлено, что у детей гр. 2, длительность холестаза у которых составляла более 3-х недель, длительность тяжелого состояния, пневмонии, сердечно-сосудистой недостаточности и гипербилирубинемии была достоверно больше таковой у больных гр.1 (продолжительность холестаза менее 3-х недель) (р<0,05). Установлена сильная прямая корреляция между длительностью холестаза и гестационным возрастом ребенка (r=+0,83;р<0,05). продолжительностью основного заболевания (r=+0,9;р<0,05), степенью выраженности асфиксии (r=0,78;р<0,05), анемии (r=+0,76;р<0,05), длительности гипербилирубинемии (r=0,85;р<0,05) и пневмонии (r=0,86; р<0,05). Также обнаружена зависимость длительности холестаза от количества операций заменного переливания крови (r=0,83;р<0,05) и переливаний эритроцитарной массы (r=0,78;р<0,05). При этом максимальная корреляционная зависимость длительности холестаза выявлена от суммарного количества, описанных гемотрансфузий (эритроцитарная масса + ЗПК) (r=0,92;р<0,05). Волнообразное течение холестаза и биохимического синдрома цитолиза отмечалось у 32% детей, что было обусловлено реинфекцией (нарастанием или появлением признаков локализованной или системной бактериальной инфекции) в 15% случаях, назначением гепатотоксичных препаратов в 8% и переливанием препаратов крови - в 9%. У всех детей прослеживалась тесная связь между ухудшением общего состояния, вследствие выше указанных причин и нарастанием проявлений холестаза.

При катамнестическом наблюдении детей отмечалась полная нормализация показателей функционального состояния гепатобилиарной системы, что подтверждало транзиторный характер данного нарушения.

Полученные данные позволили сделать вывод о том, что формирование транзиторного холестаза является следствием сочетанного влияния различных факторов на организм плода и новорожденного. Отличительной особенностью этого варианта холестаза служит прямая его зависимость от степени выраженности и длительности основного заболевания, а также ятрогенных факторов. Вместе с тем, транзиторный характер холестаза окончательно может быть установлен в процессе динамического наблюдения и при исключении заболеваний печени и желчных протоков.

В структуре заболеваний гепатобилиарной системы ведущее место занимает БА, ранняя диагностика которой определяет эффективность лечения. Анализ сроков поступления детей под наблюдение выявил высокий процент (44%) позднего обращения: в возрасте старше 3 месяцев жизни. В большинстве случаев направляющим диагнозом был внутриутробный (фетальный) гепатит и только 12 (23%) детей поступили с уже установленным диагнозом. Это явилось основанием для более детального изучения клинико-лабораторных особенностей у 52 детей в зависимости от возраста. Большинство наблюдаемых детей (47 человек, 90%) родились доношенными с массой тела при рождении 3229+508 г., длиной тела 50,7+2,7см., окружностью головы 34+1,4 см., окружностью груди 33,8+1,6 см. Состояние при рождении у 96% детей расценивалось как удовлетворительное. Ранний неонатальный период протекал без осложнений, лечебных процедур не проводилось, в возрасте 3-9 суток жизни все дети выписывались из родильного дома домой. Только у двух детей состояние при рождении расценивалось как среднетяжелое, оценка по шкале Апгар на 1 минуте составляла 6-7 баллов, на 5 минуте - 7-8 баллов. Тяжесть состояния была обусловлена недостаточностью мозгового кровообращения и сердечно-легочной недостаточностью на фоне СДР. У всех детей со 2-х по 7-е сутки жизни появилась желтуха. У 27 (52%) детей отмечалось развитие «светлого промежутка» в течение желтухи - уменьшение интенсивности кожных проявлений к концу 1-2 недели и затем постепенное нарастание к концу 1 месяца. Ахолия стула впервые отмечена в течение первых нескольких дней жизни у 19 детей (37%), у 33 детей (63%) данные о сроках появления обесцвеченного стула точно установить не представляется возможным. При этом следует отметить, что эквивалентом белого стула у детей, получающих искусственные смеси, являются различные оттенки серого цвета. Размеры печени при рождении (ниже реберной дуги по срединно-ключичной линии) известны у 14 детей (27%). У всех они были в пределах нормативных значений (1,0+0,5 см).

Таким образом, отличительной особенностью детей с БА в раннем неонатальном периоде от здоровых новорожденных является наличие обесцвеченного стула, появлению которого может предшествовать отхождение мекония. Другие клинические показатели в большинстве случаев не позволяют заподозрить заболевание.

У детей старше 1 недели жизни постепенно нарастала желтуха и гепатомегалия. Увеличение размеров печени по срединно-ключичной линии до 2,5 см выявлено только у 2 (20%) детей до 2-х недель жизни, тогда как у 8 детей размеры печени были в пределах нормы. В возрасте 1,0+0,5 месяцев увеличение размеров печени отмечалось у 7 (87 %) детей, в среднем до 2,9+0,8 см. из под реберной дуги, у 1 (11%) ребенка размеры были в пределах возрастной нормы. У всех детей старше 1,5 месяцев размеры печени были увеличены. Размеры печени у детей до 2-х недель жизни достоверно были меньше по сравнению с таковыми у больных старше 2 месяцев (р<0,05). У детей 1,0+0,5 месяцев увеличение печени было достоверно меньше чем у больных старше 3,0+0,5 месяцев (р<0,05). Выявлены минимальные проявления биохимического синдрома холестаза и отсутствие повышения трансаминаз у большинства детей в возрасте меньше 2 недель. В дальнейшем отмечалось нарастание данных показателей. У всех детей отмечалось повышение уровня билирубина за счет прямой фракции (в среднем О.Б - 208,3+65,3 мкМ/л П.Б. - 119,7+19,2 мкМ/л), который достоверно не отличалась в представленных группах. Активность фермента ГГТ была повышена у всех детей (рис 3.).

Рис.3. Активность ГГТ, ЩФ (а), АЛТ, АСТ (б) у детей с БА в зависимости от возраста.

Максимальный уровень данного фермента выявлен у больных в возрасте 1,0+0,5 и 2,0+0,5 месяцев, у которых отмечалось повышение в среднем в 13,4 и 13,7 раз выше нормы. Эти показатели достоверно отличались от таковых у пациентов до 2-х недель жизни (в среднем 2,4 нормы) и у детей старше 5,0+0,5 месяцев (в среднем 6,5 норм) (р<0,05). У детей 3,0+0,5 (в среднем 11,8 норм) и 4,0+0,5 месяцев (12,6 норм) активность данного фермента была значительно выше чем у детей до 2-х недель (р<0,05), а также выше по сравнению с детьми в возрасте 5,0+0,5 месяцев. Однако в последнем случае статистически достоверного отличия не выявлено. Активность фермента ЩФ была у всех детей до 2-х недель жизни в пределах возрастной нормы, у 20/22 исследований у детей 1,0+0,5 месяцев отмечалось повышение данного фермента, в 3/25 проб у детей 2,0+0,5 месяцев, у 20/21 детей 3,0+0,5 месяцев и у всех больных 4,0+0,5 и 5,0+0,5 месяцев жизни. Повышение холестерина и В-ЛПД было минимально выражено у детей до 2-х недель (4,6+1,5 и 4,9+0,1 соответственно), однако достоверного отличия между группами не выявлено. У большинства детей до 2-х недель жизни показатели АЛТ и АСТ были в пределах нормы (в 11/14 и в 6/14 пробах соответственно), у остальных отмечалось повышение АЛТ в 1,3 раза и АСТ в 2 раза (рис 3). В возрасте 1,0+0,5 месяцев у большинства детей отмечалось повышение АЛТ и АСТ (в 3,2 раза у 24/27, и в 4,6 раза в 26/27 соответственно). У всех детей старше 2-х месяцев данные показатели были повышены. Достоверно отличалась активность трансаминаз у детей до 2-х недель по сравнению с детьми 2,0+0,5, 3,0+0,5 и 5,0+0,5 месяцев (р<0,05) и 4,0+0,5 (р<0,001). Данные показатели у детей 1,0+0,5 месяцев были достоверно ниже чем у больных 3,0+0,5 и 4,0+0,5 месяцев (р<0,05). Максимальное повышение активности трансаминаз отмечалось у больных 5,0+0,5 месяцев и старше. Во всех возрастных группах при исследовании копрологии выявлено большое количество жирных кислот и нейтрального жира. В липидограмме кала у всех детей повышены показатели общих липидов, преимущественно за счет жирных кислот, ди- и триглицеридов в среднем в 7,5-10 раз. Достоверных отличий в уровне липидов кала нами не выявлено. Показатели, отражающие синтетическую функцию печени (альбумин, фибриноген, ХЭ, ПТИ) у всех детей до 3,5 месяцев были в пределах нормы. Впервые снижение отдельных показателей отмечено у детей 4,0+0,5 месяцев: у 2 (13%) - умеренное снижение уровня альбумина, у 6 (40%) - снижение ХЭ. В возрасте 5,0+0,5 месяцев снижение этих показателей отмечалось существенно чаще и имело более выраженные отклонения: альбумин-в 10 (53%) исследованиях, ХЭ-в 18 (97%), ПТИ у 12 (63%) детей. В 3 (16%) исследованиях отмечено снижение фибриногена.

Среди методов визуализации гепатобилиарной системы наиболее информативным мы считаем УЗИ. У 21 (40,4%) ребенка желчный пузырь натощак в типичном месте не определялся, у 31 (59,6%) пациента желчный пузырь определялся в виде «тяжа», форма и размеры которого не менялись в зависимости от приема пищи и проведения желчегонной терапии (УДХК). В случае позднего поступления больного, дополнительное диагностическое значение имеет гепатобилиарная сцинтиграфия и МРТ. Гепатобилиарная сцинтиграфия с бромизидом проведена 27 детям (52%). При данном исследовании у всех обследованных пациентов, отмечалось полное отсутствие поступления радиоизотопного вещества в кишку наряду с удовлетворительной накопительной и поглотительной функциями печени. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выполнена 2-м больным (0,04%). Данное исследование показывало отсутствие проходимости общего желчного протока. Вместе с тем, ни один из инструментальных методов не имеет 100% специфичности. Диагноз БА может быть установлен только при сочетанной оценке клинико-лабораторных и инструментальных данных, а также при исключении других заболеваний гепатобилиарной системы.

С целью выявления особенностей клинических и лабораторных проявлений при других заболеваниях гепатобилиарной системы, проявляющихся внутрипеченочным холестазом нами проведено обследование 73 детей в течение первого месяца жизни. У всех отмечался синдром холестаза, который у 48% больных сочетался с повышением активности трансаминаз и у 14% детей выявлено снижение показателей, отражающих синтетическую функцию печени. Клинические проявления включали желтуху с зеленоватым оттенком (100%), увеличение размеров печени от 3 до 7 см (в среднем 4,0+1,2 см) ниже реберной дуги по срединно-ключичной линии и эпизоды обесцвеченного стула. Наиболее выраженное увеличение размеров печени выявлено у детей с неонатальным гепатитом (в среднем - 5,0+0,5 см) и галактоземией (в среднем 5,3+0,5 см), которое достоверно отличалось при других заболеваниях (в среднем - 3,4+0,9 см) (р<0,05). Умеренное увеличение размеров селезенки выявлено у большинства больных (42 - 57,5%), значительное увеличение (в среднем до 4,5+0,5 см) отмечалось у детей с неонатальным гепатитом, что статистически отличалось от других болезней (р<0,05). Наиболее выраженная гипербилирубинемия за счет прямой фракции выявлена при неонатальном гемохроматозе, в меньшей степени у детей с галактоземией и неонатальным гепатитом. Достоверные отличия в уровне общего и прямого билирубина обнаружены у детей с неонатальным гепатитом (О.Б. - 289,5+98,1 мкМ/л, П.Б. -129,5+57,9 мкМ/л) и болезнью Байлера (О.Б. - 167,8+34,2 мкМ/л, П.Б. - 62,3+9,6 мкМ/л) (р<0,05), неонатальным гепатитом и дефицитом а-1-АТ (О.Б. - 157,8+36,3 мкМ/л, П.Б. - 73,2+15,6 мкМ/л) (р<0,05), галактоземией (О.Б. - 299,9+108 мкМ/л, П.Б. - 149,5+58,8 мкМ/л) и болезнью Байлера(р<0,05), галактоземией и дефицитом а-1-АТ (р<0,05). Максимальное повышение активности фермента ГГТ отмечалось при неонатальном гепатите (860,4+198,0 Ед/л) и дефиците а-1-АТ (858,0+277,7 Ед/л), тогда как при других заболеваниях в неонатальном периоде данный фермент был достоверно ниже (279,2+99,0) (р<0,05). При болезни Байлера (n-15) и синдроме Цельвейгера (n-2) уровень данного показателя был в пределах нормы (19,5+2,2 Ед/л) и достоверно отличался от других болезней (р<0,001). Согласно данным литературы низкая активность ГГТ патогномонична для этих болезней. Наиболее значимое повышение холестерина отмечалось при синдроме Алажиля (6,2+1,1 мМ/л), дефиците а-1-АТ (6,26+1,6 мМ/л) и несиндромальной форме билиарной гипоплазии (6,4+0,9 мМ/л). Уровень холестерина при этих болезнях статистически отличался от данного показателя у детей с неонатальным гепатитом (3,18+0,9 мМ/л), болезни Байлера (3,1+0,4 мМ/л) и синдромом Цельвейгера (2,3+0,3 мМ/л) (р<0,05). Максимальный уровень В-ЛПД был у детей с синдромом Алажиля (5,9+0,9 мМ/л), несиндромальной формой гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков (5,5+0,6 мМ/л) и неонатальным гепатитом (5,6+1,0 мМ/л). Вместе с тем, статистически значимых различий по сравнению с другими болезнями не выявлено.