Производные бензимидазола – модуляторы рецепторов биологически активных веществ

Размещено на http://www.allbest.ru/

Производные бензимидазола - модуляторы рецепторов биологически активных веществ

Актуальность проблемы

бензимидазол рецептор лекарственный

Известно, что более половины всех зарегистрированных лекарственных средств, реализуют свой эффект посредством действия на рецепторы биологически активных веществ, в частности суперсемейства G-протеин сопряженных рецепторов (Cavasotto C.N. et al., 2003; Elefsinioti A.L. et al., 2004).

Потребность в новых эффективных и безопасных лекарственных средствах поддерживает повышенный интерес к поиску новых лигандов известных рецепторов (Закусов В.В., 1973; Аничков С.В., 1982; Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Ковалев Г.В., Тюренков И.Н., 1989; Середенин С.Б. и др., 1998, 2002; Харкевич Д.А., 1998; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Елисеев В.В., Сапронов Н.С., 2000; Зефирова О. Н., Зефиров Н. С., 2001; Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2002; Мирзоян Р.С., 2003; Васильев П.М., Спасов А.А., 2006).

Исследования в области геномики, протеомики и биоинформатики позволили изучить структурные и функциональные особенности некоторых известных рецепторов, однако, до сих пор точно не выяснено строение функционально активных участков целого ряда мембранных рецепторных образований, а так же фармакофорных дескрипторов их агонистов и антагонистов (Сергеев П.В. Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Комиссаров И.В., 2001; Karchin R. et al., 2002; Kristen L. et al., 2002; Кубиньи Г., 2006).

Известно, что подавляющее количество веществ, селективно взаимодействующих с рецепторами биологически активных веществ, являются производными циклических азотсодержащих гетеросистем, к которым относятся производные бензимидазола. Так, например, описаны бензимидазолы - антагонисты гистаминовых Н₁- (Cuberes M.R. et al., 1997; Kobayashi T. et al., 1998; Спасов А.А. и др., 2000, 2001), Н₂- (Katsura Y. et al., 1992; Nawrocka W., 1996), Н₃- (Mor M. et al., 2004; Rivara M. et al., 2005) и Н₄-рецепторов (Terzioglu N. et al., 2004), парциальные агонисты серотониновых 5-HT_1A- (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), антагонисты 5-НТ₃- (Fujikawa M. et al., 2001; Venkataraman P., et al., 2002; Cooper M. et al., 2002; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), агонисты и антагонисты 5-HT₄-рецепторов (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2002, 2003; Lelong V. et al., 2003).

Наряду с данными литературы, результаты предварительных исследований также свидетельствуют, что производные бензимидазола обладают различными видами фармакологической активности, в том числе и рецепторно опосредованными. Учитывая вышесказанное, к производным бензимидазола вполне применимо определение «привилегированные структуры», введенное в научный оборот за последние несколько лет (Muller G., 2003; Kamal A. et al., 2006; Leach A.R. et al., 2006).

Данный факт позволяет считать актуальным дальнейшее изучение конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола на предмет взаимодействия с мембранными рецепторными структурами, относящимися к различным рецепторным семействам.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения». Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол №10 от 14 апреля 2004 г.) и включена в план НИР.

Целью настоящего исследования является изучение способности производных бензимидазола к функциональному взаимодействию с мембранными рецепторами и обоснование возможности использования данных веществ для создания новых лекарственных средств.

Основные задачи исследования:

1) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к гистаминовым Н₁-, Н₂- и Н₃-рецепторам;

2) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к серотониновым 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторам;

3) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к пуриновым Р2Y₁-рецепторам;

4) анализ зависимости между химической структурой и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

5) анализ зависимости между физико-химическими свойствами и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

6) разработка рекомендаций по оптимизации направленного синтеза и поиска веществ, модуляторов функции рецепторов биологически активных веществ;

7) углубленное доклиническое изучение наиболее активных соединений на моделях in vitro и in vivo с целью обоснования перспективы создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Научная новизна.

Впервые изучена способность 136-ти новых веществ - производных бензимидазола, взаимодействовать с рецепторами биологически активных веществ, относящихся к различным рецепторным семействам, и модулировать их функциональную активность на различных моделях in vitro и in vivo.

Проведен анализ зависимости между структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью, в том числе и с использованием компьютерных технологий, выделены дескрипторы, определяющие влияние веществ из группы производных бензимидазола, на функции различных G-протеин сопряженных и ионотропных рецепторов биологически активных веществ.

Впервые изучены гастропротективные свойства конденсированного производного бензимидазола с Н₂-антагонистичесокй активностью под лабораторным шифром РУ-64, на модели геликобактероподобных повреждений слизистой оболочки желудка лабораторных животных.

Проведено доклиническое изучение фармакодинамических свойств конденсированного производного бензимидазола под лабораторным шифром РУ-63, проявившего выраженные антагонистические свойства по отношению к серотониновым 5-НТ₃-рецепторам.

Выполнены доклинические исследования фармакодинамических свойств конденсированных производных бензимидазола под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722, проявивших выраженные антагонистические свойства по отношению к пуриновым Р2Y₁-рецепторам. Обоснована возможность создания новых антиагрегантных и антитромботических средств с принципиально новым механизмом антитромбоцитарного действия.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты комплексного анализа химической структуры, физико-химических свойств исследуемых соединений и их способности модулировать функциональную активность гистаминовых Н₁, Н₂, Н₃, серотониновых 5-НТ₂, 5-НТ₃ и пуриновых Р2Y₁-рецепторов, позволяют расширить представления о дескрипторах химических соединений, ответственных за функциональное взаимодействие с соответствующими рецепторами.

На основе результатов анализа зависимости между структурой и функциональной активностью исследованных соединений по отношению к гистаминовым Н₁, Н₂, Н₃, серотониновым 5-НТ₂, 5-НТ₃ и пуриновым Р2Y₁-рецепторам, разработаны рекомендации по направленному синтезу и поиску веществ, модуляторов функции вышеуказанных рецепторов, что позволит оптимизировать выявление новых субстанций с данными свойствами.

Результаты доклинического изучения соединения с Н₂-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64, проявляющего выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства, позволяют считать перспективным создание на его основе нового антисекреторного противоязвенного средства.

Результаты доклинического изучения соединения с 5-НТ₃-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63, проявляющего выраженные противорвотные, транквилизирующие и обезболивающие свойства, свидетельствуют о перспективности создания на его основе средства для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

Результаты доклинического изучения соединений с Р2Y₁-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляющих выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяют рассматривать данные соединения в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N¹- и N⁹- замещенным имидазо[1,2-a]бензимидазола, N¹- и N⁹-замещенным 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола, N⁴-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола, N¹-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N¹,N³-замещенным 2-иминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Н₁-, Н₂- и Н₃-, серотониновых 5-НТ₂- и 5-НТ₃-, а также пуриновых Р2Y₁-рецепторов.

2. Наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются следующие группы дериватов бензимидазола: - для поиска новых веществ с Н₁-, 5-НТ₂- и 5-НТ₃-антагонистической активностью - производные N⁹- имидазо[1,2-a]бензимидазола; для поиска новых веществ с Н₂-антагонистическими свойствами - как производные N⁹-имидазо[1,2-a]бензимидазола, так и - N⁴-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола; для поиска новых веществ с Н₃-агонистической активностью - все типы трициклических производных - N⁹-, N¹- имидазо[1,2-a]бензимидазола и N⁴-1,2,4-триазоло[1,2-а]бензимидазола; для поиска новых веществ с P2Y₁-антагонистическими свойствами - производные N¹- имидазо[1,2-a]бензимидазола.

3. Соединение с Н₂-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64 проявляет выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства и является перспективной основой для создания нового антисекреторного противоязвенного средства.

4. Соединение с 5-НТ₃-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63 обладает выраженными противорвотными, транквилизирующими и обезболивающими свойствами, что позволяет считать его перспективной основой для создания лекарственных средств для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

5. Соединения с Р2Y₁-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляют выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяющие рассматривать их в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.

Реализация результатов исследования.

Рекомендации, разработанные на основе выявленных закономерностей между соответствующими видами рецепторной активности производных бензимидазола и их химической структурой, используются при синтезе новых веществ в НИИ фармакологии ВолГМУ, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета.

Система методических подходов к изучению и анализу рецепторной активности новых веществ применяется при проведении исследований в лаборатории экспериментальной фармакологии ВНЦ РАМН и АВО.

Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедре фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, на кафедрах фармакологии Кубанского, Саратовского и Ростовского государственных медицинских университетов.

Публикации и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе 1 монография. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IX научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств: «Лекарства - человеку», Минск, Беларусь, 1999; Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Санкт-Петербург, 1999; 55-й и 56-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятигорск, 2000, 2001; Второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2001; Научно-практической конференции, посвященной 35-летию фармацевтического факультета «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики», Курск, 2001; II Съезде Украинского общества нейронаук, Донецк, Украина, 2002; II Съезде Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва, 2003; Научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы фармакологии», Барнаул, 2003; 8-th ECNP Regional Meeting Moscow Russia, 2005; 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова, 2006; Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006; Третьей Международная конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященная памяти проф. А.Н. Коста, Черноголовка, 2006; XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде Фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 32 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II-VI), обсуждения результатов (глава VII), выводов и приложения. Список литературы включает 72 отечественных и 294 иностранных источника.

Материалы и методы исследования.

Исследуемые вещества были представлены конденсированными и неконденсированными производными бензимидазола, а именно:

I	II	III
IV	V	VI
VII		VIII

N⁹- замещенными имидазо[1,2-a]бензимидазола (I) - 59 соединений, N¹-замещенными имидазо[1,2-a]бензимидазола (II) - 19 соединений, N⁹-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола (III) - 7 соединений, N⁴-замещенными 1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола (IV) - 3 соединения, N¹-замещенными 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]бензимидазола (V) - 10 соединений, N¹-замещенными 2-аминобензимидазола (VI) - 11 соединений, 2,5-замещенными бензимидазола (VII) - 13 соединений и N¹,N³-замещенным 2-иминобензимидазолина (VIII) - 14 соединений. Все соединения синтезированы в научно-исследовательском институте физической и органической химии (НИИФОХ) Южного федерального университетаВыражаем искреннюю благодарность к.х.н., ведущему научному сотруднику В.А. Анисимовой и к.х.н., старшему научному сотруднику Т.А. Кузьменко за любезно предоставленные субстанции веществ..

В экспериментах in vitro были использованы: гистамина дигидрохлорид (SIGMA, США), димаприта дигидрохлорид (ICN Biomedicals, США), R-(-)--метилгистамина дигидрохлорид (ICN Biomedicals, CША), ацетилхолина хлорид (SIGMA, США), адреналина гидрохлорид (“Sigma”, США), коллаген (“Sigma”, США), 5-гидрокситриптамина гидрохлорид (серотонина гидрохлорид) (SIGMA, США), -метил-5-гидрокситриптамина малеат (ICN Biomedicals, США), динатриевая соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ) («Реанал», Венгрия), дифенгидрамина гидрохлорид (SIGMA, США), циметидин (SIGMA, США), атропина сульфат (SIGMA, США), кетансерина тартрат (ICN Biomedicals, США), MDL 72222 (3-тропанил-3,5-дихлорбензоат)(ICN Biomedicals, США), Трописетрон (SIGMA, США), Reactive Blue 2 (Basilen Blue) (ICN Biomedicals, США).

В экспериментах in vivo были использованы: гистамина гидрохлорид (SIGMA, США), пентагастрин (Олайн Фарма, Латвия), индометацин (ICN, США), преднизолон (Акрихин, Россия), дифенгидрамин (Димедрол, Ферейн, Россия), серотонина гидрохлорид (SIGMA, США), апоморфина гидрохлорид (SIGMA, США) и цисплатин («Лэнс - Фарма», Россия), а также препараты сравнения - циметидин (Гистодил, Гедеон Рихтер, Венгрия), фамотидин (ICN, США), ондансетрон (Латран, НПЦ «Фармзащита», Россия), метоклопрамид (Церукал, AWD, Германия), трамадол (Трамал, Polpharma, Польша), трописетрон (Тропиндол, НПЦ «Фармзащита», Россия) диклофенак натрия (Диклофенак, ICN Pharmaceuticals, США) промедол (Московский эндокринный завод, Россия), диазепам (Реланиум, «Польфа», Польша), тиклопидин и клопидогрель (Sanofi-syntelabo, Франция) Выражаем признательность компании «Sanofi-syntelabo» (Франция) за любезно предоставленную субстанцию вещества клопидогрель..

В фармакокинетических исследованиях использовали: ацетонитрил «УФ_210» (Лекбиофарм, Россия), -глюкуронидаза и арилсульфатаза (Boehringer Mannheim, Германия).

При исследовании влияния веществ на эффекты, опосредованные гистаминовыми Н₁, Н₂, Н₃ и серотониновыми 5-НТ₃-рецепторами регистрацию биологического ответа производили с использованием комплекса аппаратуры для работы на изолированных органах UGO BASILE (Италия): термостатируемую ванночку, изотонический датчик типа 7006 и самописец Unirecord 7050. При изучении влияния веществ на эффекты, связанные с активацией серотониновых 5-НТ₂ и пуриновых Р2Y₁-рецепторов использовали лазерный анализатор малоуглового светорассеяния «Лайтскан» (Люмекс, Санкт-Петербург, Россия).

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов проводили на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов НПФ «Биола» (Россия).

Регистрацию артериального кровотока проводили с помощью ультразвукового допплерографа «Минимакс-Допплер-К» («СП Минимакс», С.-Петербург, Россия).

Для метода ВЭЖХ использовали жидкостной хроматограф «HEWLETT PACKARD» (США) серии 1050, колонка BIO-SIL ODS-5S (4100) c размером частиц 5 мкм фирмы «BIO-RAD» (США).

Эксперименты выполнены на 550-ти половозрелых неинбредных морских свинок обоего пола массой 350-550 г, 1489-ти половозрелых неинбредных белых крысах обоего пола массой 180-440 г., 81-й белой неинбредной мыши обоего пола, массой 20-26 г, образцах плазмы крови 28-ми кроликов породы «Шиншилла» массой 4,0 - 4,5 кг, 5-ти беспородных собаках обоего пола массой 6,5 - 10,0 кг.

Животные содержались в условиях вивария ВолГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ З 51000.3-96 и 51000.4-96).

Н₁-гистаминоблокирующую активность соединений определяли на изолированной подвздошной кишке морской свинки (Блаттнер Р. и др., 1983). Н₂-гистаминоблокирующую активность оценивали на изолированном правом предсердии морских свинок (Black J.W. et al., 1972). Влияние на гистаминовые Н₃-рецепторы изучали на изолированной тощей кишке морской свинки (Vollinga R.S. et al., 1992). Влияние на серотониновые 5-НТ₃-рецепторы исследовали на изолированных атропинизированных предсердиях морских свинок (Nishio H. et al, 1996). Влияние на серотониновые 5-НТ₂ и пуриновые Р2Y₁-рецепторы исследовали на модели серотонининдуцированной активации тромбоцитов с использованием метода малоуглового светорассеяния (Деркачев Э.Ф. и др., 1998).

Влияние на желудочную секрецию изучено на модели 14-и часовой перевязки привратника (Yamamoto O. et al., 1984), а также при непрерывной перфузии желудка у крыс (Black E.W. et al., 1989). Длительность антисекреторного действия изучена на модели 7-ми часовой перевязки привратника у крыс по методу Shay.

Для исследования гастропротективных эффектов использовали следующие модели повреждений СОЖ: при введении индометацина (Bhargava K.P. et.al., 1973), гистамина (Anderson W., Soman P.D., 1965), смеси этанола и преднизолона, серотонина (Оболенцева Г.В. и др., 1995) при 7-ми и 14-ти часовом лигировании проксимальной части двенадцатиперстной кишки (Yamamoto O. et al., 1984), геликобактероподобного ульцерогенеза (Umeda M. et al., 1999) Выражаем благодарность д.м.н., профессору С.И. Зайченко за помощь в проведении исследований.. Длительность гастропротективного эффекта изучали на модели 7-ми часового лигирования привратника у крыс (Shay H., 1945), а также геликобактероподобного повреждения СОЖ (Umeda M. et al., 1999).

Для изучения противорвотного эффекта использованы модели «апоморфиновой рвоты» у крыс (Janssen P., 1961) и цисплатин-индуцированной рвоты у собак (Fukui H. et al., 1992).

При исследовании анальгетической активности использованы модели формалиновой (Dubuisson D., Dennis S.G., 1977) и адъювантной гипералгезии (Iadarola M.J., Brady L.S., 1988), а также метод болевого электрического раздражения корня хвоста биполярными подкожными электродами (Carrol N.M., Lim P.K., 1960).

Анксиолитическая активность изучена в тестах «темная/светлая камера» (Crawely J.N., Goodwin F.K., 1980), приподнятый крестообразный лабиринт (Handley S.L., Mithani S., 1984), «наказуемого взятия воды» (Vogel J.R. et al., 1971) и агрессии, вызванной электроболевым шоком (Blanchard R. J., Blanchard D. S., 1977).

Влияние веществ на агрегацию тромбоцитов изучали по методу Born G. (1962) в модификации Габбасова З.А. и др. (1989), а на показатели коагулограммы крови крыс - хронометрически, с помощью турбидиметрического гемокоагулометра (Балуда В.П. и др., 1980).

Для оценки влияния веществ на тромбообразование использовали: тест-систему Горога (Gorog thrombosis test) (Yamamoto J. et al., 2003; Nishida H. et al., 2006), модели артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа (III) (Kurz K.D. et al., 1990) и электрическим током (Guglielmi G. et al., 1991), а также генерализованного коллаген-адреналинового тромбоза (Di Minno G. et al., 1983).

Изучение экспериментальной фармакокинетики соединения РУ_64 осуществляли согласно “Методическим рекомендациям по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств” (Фирсов А.А. и др., 2000).

Расчет липофильности производили по схеме Криппе с использованием фрагментарного приближения (Ghose A.K., Crippen G.M., 1987), величины молекулярной рефракции - по схеме Висванадана с фрагментарным приближением (Viswanadhan V.N. et al., 1989). Построение 3D моделей молекул исследованных веществ осуществляли методами молекулярной геометрии с использованием стандартных табличных значений геометрических характеристик атомов и связей, последующей оптимизации методом молекулярной механики Аллинджера (Burkert U., 1982) и квантово-химическим методом с использованием программ MOPAC, в приближении Остина АМ 1 (Минкин В.И. и др., 1997). Парциальные заряды атомов рассчитывали по Хюкелю с использованием квантово-химических методов (Кларк Т., 1990).

Для проведения фармакофорного анализа в рамках данного исследования использована Информационная технология (ИТ) прогноза биологической активности химических соединений «Микрокосм» (версия 4.1 от 03.2006 г.) (Васильев П.М. и др., 2004, 2005) Выражаем благодарность к.б.н. П.М. Васильеву за помощь в проведении исследований..

Статистическая обработка результатов экспериментов производили в пакете прикладных программ «Statistika 6.0». При этом в качестве статистических методов использовали: парный критерий Стьюдента, q'-критерий Даннета, критерий Манна-Уитни, ANOVA (Newman-Keuls test), точный критерий Фишера. Для расчета показателей рА₂ и рА₁₀ , а также ЕД₅₀ применяли метод наименьших квадратов.

Для анализа зависимости биологической активности изученных веществ от рассчитанных физико-химических параметров, использовался непараметрический метод корреляционного анализа Спирмена.

Фармакокинетические параметры рассчитывали модельно, независимым методом статистических моментов (Агафонов А.А., Пиотровский В.К., 1991).

Результаты исследования и их обсуждение

В результате исследований in vitro 136-ти соединений, конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола, выявлены вещества, модулирующие ответ, опосредованный мембранными рецепторами биологически активных веществ, как G-ПСР (гистаминовыми Н₁, Н₂ и Н₃, серотониновыми 5-НТ₂ и пуриновыми Р2Y₁), так и ионотропными (серотониновыми 5-НТ₃) рецепторами.

При исследовании влияния на физиологический ответ, связанный со стимуляцией гистаминовых Н₁-рецепторов было обнаружено, что 81% от общего количества исследованных веществ ингибируют спазмолитический эффект гистамина на изолированной подвздошной кишке морской свинки. При этом 8% наиболее активных соединений, несмотря на выраженную антигистаминную активность в концентрации 10^-5М, при исследовании дозозависимого эффекта оказались в среднем на 2 порядка слабее эталонного Н₁-антагониста дифенгидрамина. Однако, у исследуемых веществ разница показателей рА₁₀ и рА₂, характеризующая характер антагонизма к данному подтипу рецепторов, составила от 1,02 до 1,08, а у дифенгидрамина - 1,04, что свидетельствует о конкурентном характере антагонизма производных бензимидазола к гистаминовым Н₁-рецепторам. При анализе взаимосвязи химической структуры исследованных соединений, и проявленной ими Н₁-антагонистической активности, был обнаружено, что наиболее активными являются N⁹-замещенные ИМБИ и, кроме того, абсолютно у всех высоко активных веществ в положении С² гетероциклического ядра имеется галогензамещенный (моно или дизамещенный) фенил.

Дальнейшее исследование корреляционных зависимостей между физико-химическими параметрами молекул исследуемых веществ и уровнем Н₁-антагонистических свойств (табл.1) обнаружило умеренную положительную корреляцию с геометрическими параметрами радикала в положении С² (r=0,33, p=0,02), степенью его липофильности (r=0,41, p=0,003), а также с величиной максимального положительного заряда гетероциклического ядра (r=0,33, p=0,021), что дает еще один аргумент в пользу предположения об участии С² заместителя и гетероциклического ядра в молекулах ИМБИ во взаимодействии с Н₁-рецептором. При этом, заместитель у С² будет участвовать в гидрофобных взаимодействиях, а гетероциклическое ядро, вероятно, в электростатическом взаимодействии за счет протонированного третичного атома азота в 1-м или 9-м положении.

QSAR-анализ веществ, проявляющих данный вид активности, выявил в качестве наиболее значимых фрагментов (табл.2) углеродную цепочку с третичной аминогруппой, ароматические фрагменты и атомы хлора или брома, также соединенные с ароматическими фрагментами.

При анализе формул производных бензимидазольных систем легко заметить, что эти соединения содержат в своей структуре один или два имидазольных цикла (входящих в структуру гистамина), а также один или два «классических» фармакофора H₁-антигистаминной активности. Следует также отметить, что трициклические бензимидазолы являются р-амфотерными гетаренами, а ранее было показано, что величины общей р-избыточности и ее распределение по циклам конденсированных гетероароматических систем имеют важное значение для проявления биологической активности гетероциклических соединений (Пожарский А.Ф., 1985).

Таблица 1 Корреляционная зависимость между рецепторной активностью исследованных веществ и их липофильностью (LogP), молекулярной рефракцией (mr) и парциальными максимальными положительным и отрицательным зарядами (Q_max+, Q_max-) (r - коэфф. корреляции, р - уровень значимости)

Параметр	Н1- антагонизм	Н2- антагонизм	Н3- агонизм	5-НТ2- антагонизм	5-НТ3-антагонизм	P2Y1- антагонизм
	r	p	r	p	r	p	r	p	r	p	r	p
LogP	0,22	0,126	0,48	0,09	-0,48	0,008	0,07	0,56	0,06	0,60	-0,10	0,49
LogPЯ	-0,09	0,530	0,16	0,39	0,05	0,79	-0,26	0,024	-0,15	0,19	0,24	0,09
LogPR'	-0,14	0,404	0,04	0,86	-0,56	0,01	0,44	0,01	-0,09	0,57	0,01	1,00
LogPR''	0,39	0,145	0,06	0,87	-0,43	0,25	0,04	0,79	0,04	0,85	-0,30	0,20
LogPR'''	0,41*	0,003	0,55	0,02	-0,28	0,13	0,07	0,54	0,17	0,17	-0,17	0,25
LogPR””	-	-	-	-	-	-	0,62	0,01	0,24	0,33	-	-
MR	0,10	0,484	-0,08	0,691	-0,19	0,35	0,02	0,89	0,03	0,80	0,24	0,09
MRЯ	-0,11	0,444	-0,03	0,87	0,06	0,76	0,27	0,01	0,39	0,01	-0,55	0,01
MRR'	-0,01	0,948	-0,01	0,95	-0,47	0,03	0,44	0,01	0,42	0,04	0,00	1,00
MRR''	0,35	0,196	0,05	0,88	-0,43	0,25	0,31	0,07	0,28	0,24	-0,34	0,14
MRR'''	0,33*	0,020	-0,03	0,86	-0,19	0,33	0,12	0,34	0,16	0,19	-0,13	0,38
MRR””	-	-	-	-	-	-	0,15	0,59	-0,07	0,79	-	-
Qmax+	0,35*	0,013	-0,06	0,77	0,01	0,98	0,01	0,94	0,03	0,79	-0,10	0,51
Qmax-	-0,19	0,188	0,32	0,10	-0,59	0,01	0,06	0,58	-0,07	0,56	0,07	0,64
Qmax+Я	0,33*	0,02	0,05	0,81	-0,23	0,22	0,06	0,63	0,34	0,05	-0,06	0,66
Qmax-Я	0,14	0,34	-0,33	0,09	0,15	0,44	0,13	0,25	0,04	0,77	0,10	0,49
Qmax+R'	0,02	0,88	0,33	0,16	0,27	0,24	-0,29	0,10	0,30	0,03	-0,05	0,80
Qmax-R'	0,19	0,26	-0,05	0,84	0,24	0,31	0,04	0,83	-0,30	0,04	0,12	0,52
Qmax+R”	-0,37	0,21	-0,65	0,08	0,46	0,24	0,03	0,86	0,28	0,37	-0,42*	0,04
Qmax-R”	-0,33	0,26	-0,90	0,02	0,46	0,24	-0,19	0,28	0,36	0,25	0,05	0,83
Qmax+R”'	0,17	0,24	-0,32	0,10	0,14	0,47	0,01	0,97	-0,06	0,64	0,11	0,45
Qmax-R”'	0,22	0,12	0,36	0,06	-0,11	0,60	-0,06	0,67	0,12	0,36	-0,08	0,63
Qmax+R””	-	-	-	-	-	-	-0,82	0,01	-0,41	0,09	-	-
Qmax-R””	-	-	-	-	-	-	-0,17	0,55	0,27	0,28	-	-

* - модуль коэффициента корреляции r 0,25 при статистической значимости р 0,05

Примечание: подстрочные индексы означают, что расчет параметра производился для отдельного структурного фрагмента: Я - гетероциклическое ядро; R', R”, R”', R”” - радикалы по отдельности

Таблица 2 ФАРМАКОФОРЫ РЕЦЕПТОРНОЙ АКТИВНОСТИ ИССЛЕДОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

Вид рецепторной активности	Фармакофорные группы
Н1-антагонистическая
Н2-антагонистическая
Н3-агонистическая
5-НТ2-антагонистическая
5-НТ3-антагонистическая
Р2Y1-антагонистическая

На основании QSAR-анализа производных бензимидазола, можно выдвинуть такие предположения относительно их вероятного специфического механизма H₁-антигистаминного действия. Взаимодействие конденсированных производных бензимидазола с H₁-гистаминовым рецептором, возможно, обеспечивается в точке р-связывания рецептора за счет полициклической ароматической системы, дополнительно - за счет электростатического взаимодействия частично отрицательно заряженного азота алкиламинного фрагмента с другой точкой связывания H₁-рецептора с одновременной конформационной адаптацией гибкой алкильной цепочки к молекулярному полю рецептора, и, кроме этого - за счет комбинированного электростатического и р-взаимодействия галогенарильной группы с третьей точкой связывания сайта H₁-рецептора.

При исследовании влияния производных бензимидазола на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н₂-рецепторов у 83% веществ было выявлено ингибирующее влияние на положительный хронотропный эффект селективного агониста гистаминовых Н₂-рецепторов, при этом лишь одно вещество было по величине соответствующей активности эквивалентно эталонному препарату циметидину, и одно - было активнее в 2,5 раза. разница показателей рА₁₀ и рА₂, характеризующая характер антагонизма к данному подтипу рецепторов, составила 1,24 и 1,05, соответственно, что можно расценивать как показатель конкурентности проявляемого Н₂-антагонизма. В целом, наиболее активные вещества, как и в случае Н₁-антагонистической активности, относились к N⁹-ИМБИ, а также N⁴-замещенным триазоло[1,5-а]бензимидазола и, кроме того, у всех высоко активных веществ в положении С² гетероциклического ядра имеется незамещенный фенильный радикал.

При сопоставлении отдельных физико-химических свойств и уровня Н₂-антагонистической активности (табл.1) была обнаружена умеренная положительная корреляция (r=0,55, p=0,002) со степенью липофильности радикала в положении С² гетероциклического ядра, что также как и в случае с Н₁-антагонистической активностью, может свидетельствовать о гидрофобных взаимодействиях между этим радикалом и соответствующими фрагментами молекулы Н₂-рецептора. Кроме того, достаточно ярко подтвердилась в целом низкая активность N¹-ИМБИ: выявлена высокая отрицательная корреляция (r=0,9, p=0,002) с уровнем максимального отрицательного заряда на радикале у атома N¹, что позволяет предположить, электростатическое взаимодействие веществ, несущих большой отрицательный заряд на данном радикале, с одноименно отрицательно заряженными структурами рецепторной молекулы, что приводит к взаимному отталкиванию.

Дальнейший QSAR-анализ веществ, проявляющих данный вид активности, также как и в случае Н₁-антагонистических свойств, выявил в качестве наиболее значимых фрагментов (табл.2) углеродную цепочку с третичной аминогруппой и, кроме того - иминогруппу в сочетании с ароматическими структурами, в том числе и как компонент пятичленного гетероароматического, в том числе и имидазольного цикла.

Вероятно, взаимодействие конденсированных производных бензимидазола с сайтом связывания H₂-гистаминового рецептора обеспечивает прежде всего внешний 5-членный имидазольный цикл полициклической гетероароматической системы, а также электронодонорная гетероатомная группа, в частности аминогруппа, за счет донорно-акцепторных и/или водородных связей. Возможно, дополнительную стабилизацию основного взаимодействия обеспечивает бензольное кольцо в 2-положении трицикла.

При исследовании влияния производных бензимидазола на эффекты, опосредованные гистаминовыми Н₃-рецепторами в условиях in vitro на изолированной тощей кишке морской свинки, выяснилось, что изучаемые соединения демонстрируют активность однонаправленную с селективным гистаминовым Н₃-агонистом R-(-)--метилгистамином, то есть, проявляют Н₃-агонистические свойства различной степени выраженности, но ни одно из них не оказывает Н₃-гистаминоблокирующего действия. Ни одно из семи производных бензимидазола, продемонстрировавших Н₃-агонистическую активность, по уровню активности не превышало стандартный Н₃-агонист. Однако, если рассматривать сам факт наличия Н₃-агонистической активности в ряду исследованных соединений, она оказалась максимальной у морфолиноэтилзамещенных трициклических производных бензимидазола в не зависимости от типа гетероциклического ядра.

Выявленная умеренная отрицательная корреляция (r=-0,47, p=0,036) (табл.1) между уровнем Н₃-агонистической активности и геометрическими параметрами радикала у атома N⁹ может свидетельствовать о возможных пространственных затруднениях для молекул, имеющих большой размер заместителя у 9-го атома азота гетероциклического ядра, при позиционировании молекулы в рецепторном кармане. Подобная же корреляция (r=-0,56, p=0,011) со степенью липофильности радикала у N⁹ гетероциклического ядра может указывать на то, что для проявления Н₃-агонистической активности, гидрофобные взаимодействия между лигандом и рецепторной молекулой препятствуют функциональной активации гистаминового Н₃-рецептора.

Сравнительный QSAR-анализ выявил наличие лишь одного достоверного структурного соответствия (табл.2) - иминогруппы в составе ароматической системы, в том числе и в составе имидазольного цикла.

Учитывая полученные результаты, можно сделать некоторые выводы относительно вероятного специфического механизма H₃-агонистического действия конденсированных производных бензимидазола.

Взаимодействие конденсированных производных бензимидазола с сайтом связывания H₃-гистаминового рецептора обеспечивает прежде всего внешний 5-членный цикл полициклической гетероароматической системы; при этом основными в детерминации H₃-агонистической активности являются электронные характеристики этого цикла (в том числе, величина р-избыточности), которые должны максимально соответствовать имидазолу гистамина - в трициклических бензимидазолах такое соответствие обеспечивается 2-фенильным заместителем, уменьшающим р-избыточность внешнего пятичленного гетарила.

В серии экспериментов по изучению влияния производных бензимидазола на биологические эффекты опосредованный серотониновыми 5-НТ₂-рецепторами было выявлено, что у 66 % от общего количества исследованных веществ на модели активации тромбоцитов кролика, индуцированной селективным 5-НТ₂-агонистом -метил-5-НТ, проявляется ингибирующий эффект. При этом лишь у одного соединения в исследуемой концентрации 10^-7М данный эффект превышает таковой у эталонного препарата - селективного 5-НТ₂-антагониста - кетансерина.

В результате анализа взаимосвязи химической структуры исследованных соединений, и проявленной ими антисеротониновой активности, показано, что наиболее активными 5-НТ₂-антагонистами оказались N⁹-пиперидиноэтил замещенные ИМБИ.

При этом обнаружена высокая отрицательная корреляция (r=-0,81, p=0,001) (табл.1) соответствующей активности с максимальным положительным зарядом радикала у атома С³ гетероциклического ядра в сочетании с умеренной положительной корреляционной зависимостью (r=0,62, р=0,017) от липофильности этого же заместителя, что может свидетельствовать, что электростатическое взаимодействие с одноименно заряженными структурами рецепторной молекулы приводит к затруднению позиционирования молекулы вещества в рецепторном кармане, и, кроме того, о возможности гидрофобного взаимодействия радикала в данном положении с фрагментами рецепторной молекулы. Положительная умеренная корреляция (r=0,44, p=0,013) с липофильностью заместителя у 9-го атома азота гетероциклического ядра показывает, что радикал в данном положении может участвовать в формировании гидрофобных взаимодействий с рецепторной молекулой.

Результаты QSAR-исследования указывают (табл.2), так же как и в случае с Н₁- и Н₂-антагонистами, на значимость углеродной цепочки с третичной аминогруппой, в том числе и соединенной с ароматической системой, а также, как в случае с Н₂- и Н₃-лигандами, пятичленный карбо- или гетероароматический цикл.

Как и в случае лигандов рецепторов других биогенных аминов, углеродная цепочка с третичной аминогруппой, является одним из характерных признаков данных веществ.

Вероятно, дополнительное связывание конденсированных производных бензимидазола с 5-HТ₂-рецептором серотонина, обеспечивается в гидрофобном рецепторном кармане за счет р-р взаимодействий полициклического ароматического ядра и/или ароматических радикалов с ароматическими аминокислотными остаткам ТМ VI и VII рецепторной макромолекулы (Roth B.L. et al., 1997; Kristiansen K. et al., 2000; Shapiro D.A. et al., 2000).

При исследовании влияния на биологические эффекты, связанные со стимуляцией серотониновых 5-НТ₃-рецепторов, было обнаружено, что 66% от общего количества исследованных веществ уменьшают положительный хронотропный эффект серотонина на изолированном атропинизированном предсердии морских свинок. При этом при этом у 13-ти субстанций (18%) активность превышала таковую у препарата сравнения - селективных 5-НТ₃-антагонистов - MDL 72222 и трописетрона. При этом, самое активное вещество под лабораторным шифром РУ-63 приблизительно в 3 раза превосходило по величине ингибирующего эффекта препарат сравнения MDL 72222 (бемесетрон). Разница показателей рА₁₀ и рА₂, характеризующая характер антагонизма к данному подтипу рецепторов, для наиболее активных веществ составила от 2,39 до 2,86, что свидетельствует о неконкурентном характере антагонизма исследованных производных бензимидазола к серотониновым 5-НТ₃-рецепторам.

В целом, среди изученных типов производных, наибольший 5-НТ₃-антагонистический эффект присущ N⁹-ИМБИ с 9-диалкиламино- и 9-пиперидиноэтильным заместителями.

При поиске возможных корреляционных зависимостей между уровнем 5-НТ₃-антагонистической активности исследованных производных бензимидазола и их физико-химическими свойствами (табл.1) наибольшего внимания заслуживает умеренная положительная корреляция с максимальным положительным зарядом гетероциклического ядра (r=0,34, р=0,005), сочетание положительной корреляции с максимальным положительным зарядом радикала в положении N⁹ (r=0,30, р=0,038) и отрицательной - с максимальным отрицательным зарядом этого же радикала (r=-0,30, р=0,042), которые могут свидетельствовать о том, что взаимодействие веществ изученной группы с 5-НТ₃-рецептором, по всей видимости, осуществляется за счет электростатических взаимодействий с несколькими точками рецепторного сайта. В этом, скорее всего, участвуют протонированный третичный атом азота в 1-м или 9-м положении гетероциклического ядра и также протонированный атом азота алкиламинной цепи в положении N⁹.

QSAR-анализ лигандов данного рецепторного типа выявил (табл. 2) высокую значимость третичной аминогруппы и ароматических систем, причем в наиболее ярких случаях, как сочетание в виде третичной аминогруппы (возможно в составе цикла) и оксигруппы ароматической системы, соединенных сопряженной углеродной цепочкой.

Относительно выявленного неконкурентного характера антагонизма производных бензимидазола к данному подтипу рецепторов, хотелось бы добавить следующее наблюдение, обнаруживаемое другими исследователями. В частности, результаты экспериментов по докингу 5-НТ₃-лигандов показывают, что молекулам антагонистов не обязательно целиком заходить в карман связывания. Они могут блокировать лишь подход к данному месту или вызывать аллостерические изменения при связывании с удаленными участками 5-НТ₃-рецепторной молекулы, в то время как молекуле серотонина, для функциональной активации ионного канала необходимо позиционироваться в рецепторном кармане целиком (Thompson A.J. et al. 2005).

При исследовании влияния производных бензимидазола на эффекты, связанные со стимуляцией пуриновых Р2Y₁-рецепторов у 73% веществ было выявлено ингибирующее влияние на процесс активации тромбоцитов кролика в безкальциевой среде, при этом у 8-ми соединений уровень соответствующей активности был выше, чем у эталонного вещества Basilen Blue. В целом, наибольшая активность, в отличие от всех вышеописанных случаев исследования влияния на аминергические рецепторы, более характерна для морфолиноалкил замещенных производных, но в наибольшей степени дериватам N¹-ИМБИ.

Исследование корреляционных зависимостей между некоторыми физико-химическими параметрами молекул исследуемых веществ и уровнем Р2Y₁-антагонистических свойств (табл.1) была обнаружена отрицательная корреляция умеренной степени выраженности с величиной молекулярной рефракции гетероциклического ядра (r=-0,55, p=0,001), что может отражать пространственные затруднения, которые могут возникать у молекул, имеющих большой размер при позиционировании в рецепторном кармане, и также негативная корреляция с максимальным положительным зарядом на N¹-радикале (r=-0,42, p=0,047), свидетельствующая о возможных электростатических несоответствиях фрагментов молекулы лиганда и функциональных групп молекулы рецептора в точках возможного взаимодействия.

QSAR-исследование выявило (табл.2), что основными структурными соответствиями в данном случае являются оксо- или оксигруппа и ароматические системы.

Немногочисленные доступные литературные данные так же не указывают на роль азотсодержащих групп в связывании лигандов с Р2Y₁-рецептором. Напротив, в связывании лиганда участвуют в первую очередь положительно заряженные аминокислотные остатки в ТМ III, ТМ IV и ТМ VII. К ним относятся аргинин в положениях 128 и 310, а также серин 314 (Jiang Q. et al., 1997).

Фармакологические свойства производного бензимидазола с Н₂-антагонистической активностью - соединения РУ-64

Данные, полученные при in vitro исследовании Н₂-гистаминоблокирующей активности в рядах производных бензимидазола, свидетельствуют о целесообразности дальнейшего фармакологического изучения наиболее активного соединения под лабораторным шифром РУ-64.

Величина рА₂ Н₂-антагонистической активности соединения РУ-64 составляет 7,75, что соответствует концентрации 1,78Ч10^-8М, а у препарата сравнения циметидина - 7,30, что соответствует концентрации 5,01Ч10^-8М. При изучении острой токсичности соединения РУ-64 на белых лабораторных мышах показатель ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении составил 150,5 мг/кг, в то время как ЛД₅₀ циметидина (в/бр) - 306 мг/кг (Bruseghini L.et al., 1983). Таким образом, условный терапевтический индекс (LD₅₀,мг/кг/EC₅₀,C_(M)/10^-8) для исследуемого вещества составляет 85, а для препарата сравнения - 61. Таким образом, данные соотношения свидетельствуют о преимуществах соединения РУ-64 перед препаратом сравнения не только по уровню специфической фармакологической активности, но и по возможной безопасности его применения.

При 14-часовом лигировании привратника у крыс, ЕД₅₀ антисекреторного действия составило для соединения РУ-64 - 17,8 мг/кг, а для циметидина - 63,1 мг/кг. Сопоставляя величины ЕД₅₀ можно сделать вывод, что изучаемое вещество по ингибированию секреции соляной кислоты в 3,5 раза сильнее циметидина.

При непрерывной перфузии желудка крыс (рис.1) соединение РУ-64 так же продемонстрировало дозозависимый антисекреторный эффект. При этом в дозе 30 мг/кг снижало уровень базальной кислотопродукции в 1,6 раз сильнее, чем циметидин, и достоверно не отличалось от фамотидина, в тех же дозах. По влиянию на уровень активности пепсина, исследуемое вещество в 4 раза превосходило циметидин и в 1,4 раза - фамотидин.

Уровень секреции кислоты стимулированной гистамином (рис.1) соединение РУ-64 снижало в 6 раз сильнее, чем циметидин, и практически не уступало фамотидину при введении веществ в дозах 30 мг/кг. По влиянию на активность пепсина на данной экспериментальной модели РУ-64 было в 2,7 раз эффективнее, чем циметидин и равно фамотидину.

Пентагастрин-стимулированную секрецию кислоты (рис.1) соединение РУ-64 снижало в 7 раз сильнее, чем циметидин и практически не уступало фамотидину, при введении веществ в дозах 30 мг/кг. По влиянию на активность пепсина на данной экспериментальной модели его действие было сходно с фамотидином и в 4 раза эффективнее, чем циметидин.



Рис. 1. Влияние соединения РУ-64 и препаратов сравнения в дозах 30 мг/кг (при внутрижелудочном введении) на базальную, гистамин- и пентагастрин-стимулированную желудочную секрецию крыс.

При изучении длительности антисекреторной активности соединения РУ-64 при пероральном введении на модели 7-ми часового лигирования привратника обнаружено, что длительность антисекреторного эффекта составляла 8 часов, при максимуме действия - через 4 часа после введения.

Вещество под лабораторным шифром РУ-64 дозозависимо подавляло образование эрозивных повреждений СОЖ крыс, вызванных индометацином, этанолом и преднизолоном, гистамином, серотонином, при 14-ти часовой перевязке привратника и введением аммиака на фоне ишемии. Величины ЕД₅₀ гастропротективного действия РУ-64 и препаратов сравнения представлены в таблице 3.

По уровню гастропротективной активности соединение РУ-64 на использованных экспериментальных моделях в 5-26 раз превосходит циметидин и в 1,5-2 раза - фамотидин.

Таблица 3. ВЕЛИЧИНЫ ЕД₅₀ ГАСТРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА СОЕДИНЕНИЯ РУ-64 И ПРЕПАРАТОВ СРАВНЕНИЯ НА РАЗЛИЧНЫХ МОДЕЛЯХ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

Тип эрозивно-язвенных повреждений	ЕД50, мг/кг
	РУ-64	Циметидин	Фамотидин
Индометациновый	7,9	114,6	-
Этанол-преднизолоновый	4,5	116,7	8,1
Гистаминовый	9,2	88,2	7,1
Серотониновый	16,9	79,8	15,2
14-ти часовое лигирование привратника	8,0	80,6	11,5
Геликобактероподобный	13,5	-	21,8

Длительность гастропротективного эффекта, изученная на модели 7-ми часового лигирования привратника желудка крыс также составила 8 часов с достижением максимума через 1 час после перорального введения.

Анализируя эффективность соединения РУ-64 при язвообразовании различного генеза обращает на себя внимание тот факт, что на моделях повреждений СОЖ, где основным патогенетическим механизмом является нарушение синтеза простагландинов, таких как НПВС-индуцированные, этанол-преднизолоновые, а также при повреждениях, индуцированных аммиаком, данное вещество демонстрирует значительно большую активность по сравнению с циметидином и фамотидином, чем при других экспериментальных моделях язв. Это свидетельствует в пользу того, что помимо снижения активности агрессивных факторов желудочного содержимого за счет антагонизма к гистаминовым Н₂-рецепторам, вещество РУ-64 влияет на факторы защиты СОЖ, проявляя выраженную гастропротективную активность. При разработке на основе фармакологически активных веществ новых лекарственных препаратов важное место занимают фармакокинетические исследования (Жердев В.П. и др., 1995). В результате проведенных экспериментов были определены основные фармакокинетические параметры соединения РУ-64 (табл.4), что может служить основанием для разработки оптимальной лекарственной формы для изучаемого вещества.

Таблица 4.ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ СОЕДИНЕНИЯ РУ-64 В КРОВИ КРЫС ПРИ ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ В ДОЗЕ 10 мг/кг

Параметры	Плазма
AUC, мг*час/л	17,98
Kel, час	0,39

Подобные документы

• Источники и методы получения лекарственных веществ

  Направления создания новых лекарственных веществ. Фракции каменноугольной смолы. Получение лекарственных веществ из растительного и животного сырья, биологического синтеза. Методы выделения биологически активных веществ. Микробиологический синтез.
  
  реферат [43,7 K], добавлен 19.09.2010
  

• Влияние биоритмов на проявления действия лекарственных средств. Понятие о хронофармакологии

  Изучение зависимости фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ от времени суток. Циклические изменения активности ферментов и эндогенных биологически активных веществ. Классификация периодов биологических ритмов: циркадианные, инфрадианные.
  
  презентация [857,3 K], добавлен 05.05.2012
  

• Основные этапы развития фармацевтической химии и предпосылки создания новых лекарственных веществ

  Краткий исторический очерк развития фармацевтической химии. Развитие фармацевтики в России. Основные этапы поиска лекарственных веществ. Предпосылки создания новых лекарственных препаратов. Эмпирический и направленный поиск лекарственных веществ.
  
  реферат [81,9 K], добавлен 19.09.2010
  

• Способы экстракции биологически активных соединений из лекарственных растений

  Классификация экстрактов в зависимости от природы экстрагента и от консистенции. Методы экстрагирования биологически активных соединений: дробная мацерация, реперколяция, перколяция. Удаление балластных веществ из водных извлечений и спиртовых вытяжек.
  
  курсовая работа [397,6 K], добавлен 02.11.2015
  

• Использование лекарственных растений в медицине

  История изучения лекарственных растений, содержание биологически активных веществ в них. Этапы внедрения их в медицину. Фармакогнозия как наука о лекарственных растениях. Особенности и ботаническое описание лекарственных растений Московской области.
  
  курсовая работа [1,1 M], добавлен 20.12.2013
  

• Лекарственные растения семейства губоцветные Пензенской области

  История использования лекарственных растений в медицине. Фармакогнозия как наука о лекарственных растениях. Содержание биологически активных веществ в лекарственных растениях. Виды лекарственных растений семейства губоцветные Пензенской области.
  
  курсовая работа [6,2 M], добавлен 22.09.2009
  

• Взаимодействие лекарственных веществ

  Комбинированное действие лекарственных веществ. Синергизм и его основные виды. Понятие антагонизма и антидотизма. Фармацевтическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств. Основные принципы взаимодействия лекарственных веществ.
  
  курсовая работа [157,9 K], добавлен 25.09.2014
  

• Фито-бар "Здравница"

  Чай, настоянный на целебных лекарственных травах как источник витаминов и биологически активных веществ. Основные компоненты фиточая, его преимущества. Характеристика меню фито-бара. Рекомендации по употреблению лечебных фиточаев согласно диетотерапии.
  
  презентация [1,0 M], добавлен 12.04.2015
  

• Перспективы использования лекарственных растений в качестве биологически активных добавок

  Преимущества и недостатки биологически активных добавок. Особенности развития рынка биологически активных добавок в России. Перспективы внедрения и актуальные проблемы, связанные с производством и реализацией данной продукции через аптечную сеть.
  
  курсовая работа [48,1 K], добавлен 28.03.2011
  

• Средства, влияющие на процессы обмена веществ

  Фармакология как медико-биологическая наука о лекарственных веществах и их воздействиях на организм. Изучение средств, влияющих на процесс обмена веществ: витаминные ферментные и гормональные препараты, соли щелочных металлов, производные мышьяка.
  
  курсовая работа [45,5 K], добавлен 27.12.2012
  

• Действие лекарственных веществ при повторных введениях

  Виды действия лекарственных веществ. Черты личности, предрасполагающие к зависимости от наркотических средств. Доза и виды доз. Наркотическая зависимость от производных морфина. Последствия после курения спайса. Абстинентный синдром при морфинизме.
  
  презентация [1,4 M], добавлен 06.05.2015
  

• Способы стерилизации растворов

  Изучение биоэквивалентности как одного из видов клинического исследования. Развитие представлений о полиморфизме лекарственных и биологически активных веществ. Стабильность полиморфных модификаций и ее влияние на биодоступность лекарственного вещества.
  
  курсовая работа [43,4 K], добавлен 17.08.2010
  

• БАДы на фармацевтическом рынке

  Характеристика биологически активных добавок как концентратов натуральных или идентичных натуральным биологически активных веществ. Химический состав парафармацевтиков. Свойства нутрицевтиков - эссенциальных нутриентов. Основные формы выпуска БАДов.
  
  презентация [629,6 K], добавлен 20.12.2014
  

• Анализ лекарственных веществ в биологических жидкостях

  Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.
  
  реферат [49,5 K], добавлен 16.11.2010
  

• БАДы. Из чего делают и с чем едят. Противники и сторонники биологических активных добавок к пище

  Биологически активная добавка к пище – концентрат активных веществ, предназначенный для добавления в рацион человека с целью устранить нехватку полезных веществ в его организме; виды: нутрицевтики, парафармацевтики, эубиотики, их отличие от лекарств.
  
  курсовая работа [31,9 K], добавлен 03.09.2012
  

• Методы установления связи "структура-биологическая активность" при разработке лекарственных средств

  Эволюция процесса поиска биологически активных молекул. Рациональное конструирование и создание синтетической модификации соединения-лидера. Разработка лекарственного препарата. Направления в компьютерном моделировании биологической активности веществ.
  
  курсовая работа [33,2 K], добавлен 03.12.2015
  

• Лекарственные формы пролонгированного действия

  Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.
  
  курсовая работа [496,1 K], добавлен 28.03.2012
  

• Вспомогательные вещества в производстве лекарственных средств

  Биофармацевтические аспекты выбора вспомогательных веществ при создании лекарственных средств. Их влияние на эффективность и качество лекарств. Классификация вспомогательных веществ, их ассортимент и характеристика. Стабилизаторы. Активаторы всасывания.
  
  курсовая работа [167,0 K], добавлен 11.04.2016
  

• Особенности технологии лекарственных средств на основе биологически-активных веществ эфиромасличных растений

  Эфирные масла, группы, биосинтез, химическая структура, технология выделения. Представители эфиромасличных растений, краткая характеристика. Разработка технологической схемы получения лосьона на основе ароматных вод укропа пахучего и ромашки аптечной.
  
  дипломная работа [2,1 M], добавлен 14.04.2015
  

• Листья крапивы

  Крапива аптечная (Urticae heiba), используемые части: трава, семена и корневище. Комплекс биологически активных веществ (витаминов, макро- и микроэлементов), содержащийся в растении и их графические формулы. Растворители для содержащихся веществ.
  
  реферат [255,5 K], добавлен 08.01.2010
  

• главная
• рубрики
• по алфавиту
• вернуться в начало страницы
• вернуться к началу текста
• вернуться к подобным работам