Диагностика и лечение внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени

Частота развития коагулопатий достоверно (p<0,05) возрастала с 35,2±3,9% (у 56 из 159 больных) при легкой степени тяжести ВПХ до 82,8±4,4% (у 77 из 93) при тяжелой. Развитие выраженной гипокоагуляции при АБП, ВЗП и ВАЗП может быть обусловлено дефицитом витамина К из-за нарушений всасывания, а также изменениями молекулярной структуры Ф вследствие тонких нарушений в синтезе белка.

Таблица 8 Показатели плазменного звена свертывающей системы крови при ВПХ различной этиологии (n=875)

Группы больных (n - число больных)	Средние значения ПТИ (норма 80-100%)	n-число больных (%) в группе с ВПХ с уровнем ПТИ <75%	Средние значения Ф (норма 2,0-4,0 г/л)	n-число больных (%) в группе с ВПХ с содержанием Ф < 2г/л	n-число больных (%) в группе с ВПХ с содержанием Ф > 4 г/л
	Группа больных с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n=число больных)		Группа больных с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n=число больных)
ПБЦ (n=195)	85,3±14,71	-	30 (15,4)	4,2±1,03	-	10 (5,1)	61 (31,3)
ПС (n=41)	83,3±16,51	-	8 (19,5)	4,1±0,83	-	7 (17)	9 (21,9)
ПСХ (n=25)	85,3±15,51	-	4 (16)	4,0±0,73	-	0	11 (44)
АБП (n=228)	66,1±11,9	75,7±9,82 (40)	183 (80,3)	3,1±1,1	3,3±0,9 (40)	78 (34,2)	30 (13,2)
ВЗП (n=239)	79,5±6,9	85,6±12,62 (40)	74 (30,9)	2,7±0,7	3,2±1,14 (40)	55 (23)	10 (4,2)
ВАЗП (n=92)	65,9±8,2	74,4±10,42 (40)	60 (65,2)	2,8±0,9	3,3±0,74 (40)	35 (38)	12 (13)
ЛГ (n=25)	83,6±11,01	82,5±8,4 (7)	6 (24)	3,2±1,2	3,0±0,5 (7)	4 (16)	4 (16)
НАСГ (n=30)	89,7±14,91	88,5±13,5 (25)	1 (3,3)	3,6±0,8	3,1±0,44 (25)	0	7 (23,3)

¹p<0,05 - от ПТИ при АБП, ВЗП и ВАЗП; ²p<0,05 - от ПТИ в группах с ВПХ; ³p<0,05 - от Ф при АБП, ВЗП, ВАЗП, ЛГ и НАСГ; ⁴p<0,05 - от Ф в группах с ВПХ.

В свою очередь, склонность к гиперкоагуляции при ПБЦ, ПС и ПСХ вероятно, обусловлена снижением синтеза естественных антикоагулянтов или наличием антифосфолипидного синдрома. Кроме этого, гиперфибриногенемия может сопровождать гиперлипидемию, что подтверждается корреляциями (p<0,05) между концентрациями Ф и ТГ при ПБЦ (r=+0,68) и ПСХ (r=+0,72), Ф и ЛПНП при ПС (r=+0,42) и ПБЦ (r=+0,55), Ф и ЛПВП при ПС (r=+0,65). На связь гиперкоагуляции с гиперлипидемией указывают и обратные корреляции (p<0,05) уровней АЧТВ и ЛПВП при ПС (r= - 0,90), уровней МНО и ЛПНП при ПБЦ (r= - 0,48).

Таким образом, выявленная при АБП, ВЗП и ВАЗП гипокоагуляция, достоверно прогрессирующая по мере нарастания СТВПХ, обусловлена повреждающим действием повышенных концентраций ЖК, в то время как склонность к гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии при ПБЦ, ПСХ и ПС, возможно, связана с гиперлипидемией. Выявленные коагулопатии важно учитывать при проведении терапии, планировании оперативных пособий, оценке прогноза.

Влияние ВПХ различной этиологии на фосфорно - кальциевый гомеостаз

Отсутствие работ, посвященных комплексной оценке фосфорно-кальциевого гомеостаза при ВПХ различной этиологии, явилось стимулом для проведения нашего исследования.

Развитие ВПХ при всех изучаемых нозологических формах сопровождалось различной степени нарушениями фосфорно-кальциевого обмена (табл. 9). Нарастание холемии сопровождалось достоверным снижением сывороточного Са: при уровне ЖК до 40 мкмоль/л концентрация Са в среднем составляла 2,36±0,2 ммоль/л, при уровне ЖК более 80 мкмоль/л - 2,22±0,2 ммоль/л (p=0,02).

Нарастание холемии от уровня менее 40 мкмоль/л до уровня более 80 мкмоль/л сопровождалось снижением уровней сывороточного Са во всех группах, отличия были достоверны (p<0,05) при АБП (2,36±0,1 ммоль/л и 2,19±0,3 ммоль/л), ВЗП (2,31±0,3 ммоль/л и 1,92±0,5 ммоль/л) и ВАЗП (2,37±0,1 ммоль/л и 2,14±0,1 ммоль/л).

Корреляции (p<0,05) уровней сывороточного Са с содержанием А при АБП (r=+0,35), ПБЦ (r=+0,53) и ПСХ (r=+0,95) в сочетании с достоверно более высокой концентрацией сывороточного Са у больных ПН класса А (2,26±0,2 ммоль/л) и В (2,19±0,2 ммоль/л) в сравнении с С (1,92±0,3 ммоль/л, p<0,05) позволяют расценивать прогрессирующую гипокальциемию как неблагоприятный прогностический признак при ВПХ.

Нарастание степени тяжести ВПХ сопровождалось снижением суточной экскреции Са с мочой: при уровне холемии до 40 мкмоль/л этот показатель в среднем составил 3,3±0,9 ммоль/сутки, при холемии более 80 мкмоль/л - 1,8±0,4 ммоль/сутки (p<0,05).

Таблица 9 Показатели фосфорно - кальциевого обмена при ВПХ различной этиологии (n=369)

Группы больных (n-число больных)	Концентрация Са	Концентрация Р
	В крови (норма 2,2 - 2,7 ммоль/л)	В моче (норма 2,5-7,5 ммоль/сут)	В крови (норма 0,8 - 1,45 ммоль/л)	В моче (норма 12,9-42 ммоль/сут)
	Группа с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n-число больных)	Группа с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n-число больных)	Группа с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n-число больных)	Группа с ВПХ	Группа больных без ВПХ (n-число больных)
ПБЦ (n=46)	2,2±0,2	-	3,3±1,3	-	1,2±0,4	-	13,1±5,3	-
ПС (n=29)	2,3±0,2	-	2,6±0,9	-	1,4±0,7	-	19,9±5,8	-
ПСХ (n=10)	2,3±0,2	-	2,1±0,5	-	1,2±0,3	-	5,8±3,83	-
АБП (n=144)	2,2±0,2	2,4±0,1 (20)1	3,6±1,0	4,8±0,8 (20)1	1,3±0,3	1,2±0,1 (20)	17,9±5,1	27,2±3,2 (20)1
ВЗП (n=68)	2,2±0,3	2,3±0,2 (14)	4,5±1,1	5,2±1,0 (14)1	1,2±0,3	1,2±0,3 (14)	18,4±3,6	29,4±2,1 (14)1
ВАЗП (n=42)	2,1±0,5	2,3±0,3 (17)	1,5±0,12	4,5±0,9 (17)1	1,2±0,3	1,1±0,2 (17)	11,4±4,5	28,4±3,5 (17)1
ЛГ (n=15)	2,3±0,1	2,4±0,2 (7)	6,9±1,7	6,7±1,2 (7)	1,0±0,2	0,9±0,2 (7)	37,8±8,83	35,3±4,6 (7)
НАСГ (n=15)	2,4±0,4	2,5±0,1 (10)	5,4±1,1	5,5±0,9 (10)	1,2±0,1	1,1±0,1 (10)1	25,9±4,9	28,4±5,7 (10)

¹p<0,05 - от групп с ВПХ; ²p<0,05 - от Са в моче во всех группах; ³p<0,05 - от Р в моче во всех группах.

232

Размещено на http://www.allbest.ru/

Значительное снижение показателя при АБП на стадии ЦП (2,4±0,8 ммоль/сут) и на всех стадиях ВАЗП обусловлено токсическим действием алкоголя, вирусов, их сочетанием, приводящим к нарушению гормональной регуляции минерального обмена паращитовидными железами. Выявлено снижение суточной экскреции Са с мочой на стадии ЦП при нарастании ПН от класса А (2,4±0,8 ммоль/сут) к С (1,2±0,4 ммоль/сут, p<0,05).

Достоверных отличий в уровнях сывороточного фосфора в зависимости от СТВПХ не выявлено: при холемии до 40 мкмоль/л концентрация Р составляет 1,35±0,3 ммоль/л, от 40 до 80 мкмоль/л - 1,32±0,3 ммоль/л, более 80 мкмоль/л - 1,36±0,6 ммоль/л (p>0,05).

В то же время, нарастание холемии сопровождалось снижением суточной экскреции Р с мочой: при уровне ЖК до 40 мкмоль/л - 20,0±3,5 ммоль/сутки, от 40 до 80 мкмоль/л - 11,8±1,5 ммоль/сутки, более 80 мкмоль/л - 9,3±1,3 ммоль/сутки (p<0,05). Нарастание ПН также сопровождалось снижением суточной экскреции Р с мочой (класс А - 12,1±2,1 ммоль/сут; В - 10,3±3,8 ммоль/сут; С - 9,5±2,2 ммоль/сут, p<0,05), что позволяет расценивать прогрессирующее снижение Р в суточной моче как неблагоприятный прогностический признак при ВПХ.

Суммируя полученные результаты, можно заключить, что развивающиеся при ВПХ гипокальциемия, гипокальциурия и гипофосфатурия достоверно прогрессируют по мере нарастания СТВПХ и ПН. Частота развития фосфорно-кальциевого дисбаланса достоверно (p<0,05) возрастала с 21,4±1,6% (у 43 из 159 больных) при легкой степени тяжести ВПХ до 69,9±4,9% (у 65 из 93) при тяжелой. Не выявлено корреляций степени нарушений фосфорно-кальциевого обмена с длительностью существования ВПХ.

На основании полученных и статистически обоснованных данных разработан и предлагается к практическому применению алгоритм обследования больных ХЗП с ВПХ различной этиологии (рис. 6).

Результаты лечения больных ХЗП различной этиологии с ВПХ

В работе проанализированы результаты моно- и комбинированной терапии больных ХЗП различной этиологии с ВПХ. УДХК, основным действием которой является подавление секреции токсичных ЖК в желчь и улучшение текучести мембран, применяли в дозе 13-15 мг/кг в сутки. Адеметионин, антихолестатическое действие которого реализуется улучшением синтеза ЖК, детоксикацией гидрофобных ЖК и нормализацией работы мембранных транспортеров, 14 дней вводили в/в по 800 мг/сутки, затем 14 дней внутрь по 1600 мг/сутки. Эффективность лечения оценивали мониторированием уровней показателей СТВПХ, частоты клинических проявлений по 3-х балльной шкале и параметров КЖ с помощью опросника SF-36.

Результаты лечения больных ПБЦ. Через 6 месяцев монотерапии УДХК (n=65) у 95% больных получено уменьшение степени тяжести ВПХ, проявляющееся в достоверном снижении уровней предложенных для этих целей показателей (табл. 10). Улучшение КЖ установлено у 86% больных в виде повышения ФР на 5,3%, улучшения ЭС на 21%, снижения КЗ на 13,8% (p>0,05).

Рис. 6. Алгоритм обследования больных ХЗП с ВПХ

Таблица 10 Результаты моно- и комбинированной терапии больных ПБЦ

Показатели	УДХК (n=65) 6 месяцев	УДХК+адеметионин (n=20) 28 дней	УДХК+гепатосан +энтеросан (n=20) 20 дней
	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня
ЩФ (ед/л)	836,4±87,4	694,5±98,71	16,9	772,7± 107,9	612,6±87,51	20,7	650,5± 124,7	545,9± 106,81	16,2
ГГТП (ед/л)	472,3± 123,6	402,6±97,31	14,8	423,8±96,8	396,5±76,0	6,4	395,7±98,5	276,9±76,91	30,1
АЛТ (ед/л)	97,6±12,5	62,6±8,41	36,1	103,7±23,9	85,6±12,51	17,5	76,9±7,4	75,8±5,8	1,4
АСТ (ед/л)	96,4±8,5	67,8±8,71	30,2	93,6±7,6	82,8±8,41	11,8	98,4±10,3	88,9±6,41	10,2
ЛАП (ед/л)	98,4±14,9	85,7±8,61	13,3	108,9±12,5	78,9±8,41	27,8	95,8±7,4	76,9±5,91	20
Билирубин (мкмоль/л)	106,9±17,5	65,7±7,91	38,7	89,5±14,9	65,8±8,51	26,9	85,9±4,8	56,8±9,21	34,1
ХС (ммоль/л)	7,5±2,3	6,3±1,51	16	8,2±1,6	7,3±1,11	10,9	7,7±1,6	6,8±0,91	11,7
ЖК (мкмоль/л)	72,8±10,4	35,8±6,91	51,4	85,8±8,4	70,4±9,61	17,6	74,3±5,8	67,4±5,61	9,5

¹p<0,05 - от исходного показателя

С целью максимального снижения СТВПХ, 20 больным ПБЦ проведена терапия УДХК в комбинации с адеметионином (табл. 10). Через 28 дней в 85% случаев наблюдалось достоверное снижение СТВПХ с тяжелой до средней, проявляющееся уменьшением уровней ЩФ, ЛАП, ХС и билирубина.

Наблюдалось уменьшение выраженности клинических симптомов (p>0,05): у 75% больных снизилась интенсивность тошноты в среднем с 1,0 до 0,7 баллов, тяжести в правом подреберье с 1,8 до 1,3 и КЗ с 2,7 до 2,0.

Положительное влияние на снижение СТВПХ показала комбинация УДХК с гепатосаном (препарат из сублимационно-высушенных клеток печени свиньи, обладающий детоксицирующим, метаболическим и мембранопротективным действием) в дозе 0,8 г/сутки и энтеросаном (препарат из покровной пластины мышечного желудка кур, обладающий детоксицирующим и желчегонным действием) в дозе 0,6 г/сутки у 20 больных ПБЦ в течение 20 дней (табл. 10).

Достоверное снижение СТВПХ отмечено у 75% больных в виде уменьшения уровней ГГТП, ЛАП и БР. Исчезли жалобы на слабость у 25%, утомляемость - у 15%, метеоризм - у 15%, тяжесть в правом подреберье - у 20% больных. По данным изотопного исследования, у 55% больных снизилось Т Ѕ выведения РФП из крови (с 59,5 до 33 мин), у 75% - из печени (с 188,2 до 51,2 мин, p<0,05), у 30% - Т появления РФП в кишечнике сократилось с 47 до 37,5 минут. В 15 случаях (75%) наблюдалось улучшение функций желчного пузыря (p<0,05) в виде сокращения латентного периода (в 3 раза) и Т визуализации, увеличении Т максимума (в 2 раза) и коэффициентов двигательной и накопительной функций (p<0,05). У 85% больных повысились ФА и ПЗ, у 75% - снизилась интенсивность КЗ (p<0,05).

Результаты лечения больных АБП с ВПХ. Монотерапия УДХК (n=45) в течение 12 недель в 86,7% случаев сопровождалась достоверным снижением СТВПХ в виде уменьшения уровней лабораторных показателей (табл. 11). Получено улучшение КЖ у 88,9% больных за счет повышения ФР с 52 до 60 баллов, ФА с 43 до 50, Э с 35 до 42, ЭС с 31 до 38, снижения интенсивности КЗ с 51 до 40 баллов (p>0,05).

Монотерапия адеметионином (n=60) сопровождалась достоверным снижением СТВПХ и активности цитолитического синдрома более чем в 95% случаев (табл. 11). Кроме этого, выявлено сокращение размеров печени у 20%, регрессия желтухи у 48,3%, снижение (p<0,05) интенсивности тремора конечностей, КЗ и тошноты более чем у четверти пациентов.

Лечение 20 больных АБП с холестазом средней степени тяжести комбинацией УДХК с адеметионином в течение 28 дней в 85% случаев сопровождалось максимальным в сравнении с монотерапией снижением уровней ЩФ, ЛАП, БР и ЖК. КЖ улучшилось у 90% больных за счет повышения ФА с 25 до 45 баллов, энергичности с 20 до 48, снижения интенсивности КЗ с 56 до 23 (p<0,05).

Результаты лечения больных ВАЗП с ВПХ. Монотерапия УДХК (n=25) в течение 12 недель сопровождалась в 68% случаев достоверным снижением степени тяжести ВПХ (табл. 12).

Таблица 11 Результаты моно- и комбинированной терапии больных АБП с ВПХ

Показатели	УДХК (n=45) 12 недель	Адеметионин (n=60) 28 дней	УДХК + адеметионин (n=20) 28 дней
	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня
ЩФ (ед/л)	258,9±78,7	176,9±45,91	31,8	345,8±85,8	265,4±46,91	23,2	328,9±54,9	223,8±46,91	32
ГГТП (ед/л)	1005,6± 154,8	233,7±78,51	76,8	586,9±102,9	286,7±58,01	51,2	874,8±98,3	276,5±43,21	68,4
АЛТ (ед/л)	87,9±9,6	65,9±7,51	25,3	97,6±12,3	77,5±11,61	20,6	98,3±12,9	78,5±10,41	20,4
АСТ (ед/л)	105,7±18,5	85,7±10,51	19	121,4±26,4	87,6±11,51	28,1	132,9±24,5	74,9±8,21	43,9
ЛАП (ед/л)	115,7±23,9	84,7±7,41	26,9	67,3±12,4	47,4±8,61	29,8	124,8±14,9	56,3±7,31	54,8
Билирубин (мкмоль/л)	63,8±11,7	43,8±8,51	31,7	74,3±14,9	45,9±6,81	39,2	135,8±24,1	65,8±8,21	51,9
ХС (ммоль/л)	13,5±3,5	6,7±0,91	50,4	10,9±2,3	6,7±1,11	38,5	12,8±3,5	10,3±2,51	19,5
ЖК (мкмоль/л)	87,1±12,9	68,5±15,91	21,8	76,3±10,5	55,4±8,51	27,6	92,7±12,9	55,6±8,31	40,2

¹p<0,05 - от исходного показателя

Таблица 12 Результаты моно- и комбинированной терапии больных ВАЗП с ВПХ

Показатели	УДХК (n=25) 12 недель	Адеметионин (n=25) 28 дней	УДХК + адеметионин (n=15) 28 дней
	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня
ЩФ (ед/л)	348,5±94,2	193,0±21,71	44,5	412,6±91,1	325,0±63,11	21,1	561,2±67,4	312,7±23,61	44,4
ГГТП (ед/л)	835,6± 103,3	287,1±18,21	65,6	543,2±83,7	198,1±38,61	63,5	938,5± 120,1	212,0±31,91	77,4
АЛТ (ед/л)	145,9±23,1	124,8±11,91	14,5	115,5±22,0	95,2±20,61	17,4	134,0±23,3	88,6±13,91	34,3
АСТ (ед/л)	84,2±15,5	64,4±9,51	23,8	98,2±17,1	72,1±9,41	26,5	95,0±17,5	64,1±11,01	32,6
ЛАП (ед/л)	85,7±8,2	61,0±3,81	28,2	73,8±8,6	52,4±7,21	28,8	85,1±11,2	56,1±8,91	34,1
Билирубин (мкмоль/л)	98,2±15,0	53,1±4,51	45,9	111,0±16,3	63,7±10,51	43,2	108,1±18,3	43,2±14,41	60,2
ХС (ммоль/л)	7,5±1,5	6,5±0,21	13,3	7,2±2,1	6,5±0,9	10	8,2±1,1	7,0±2,11	14,6
ЖК (мкмоль/л)	85,1±13,3	57,3±8,21	32,9	59,3±5,1	48,3±7,01	18,6	91,4±12,6	55,6±11,71	39,6

¹p<0,05 - от исходного показателя

232

Размещено на http://www.allbest.ru/

Монотерапия адеметионином (n=25) в течение 28 дней приводила к аналогичному результату в 56% случаев, однако уровни ЖК, ЩФ и ХС снижались в меньшей степени.

Лечение комбинацией УДХК с адеметионином (n=15) в короткие сроки (28 дней) в 73,3% случаев сопровождалось уменьшением СТВПХ от тяжелой до средней, что проявлялось в максимальном в сравнении с монотерапией снижении уровней лабораторных показателей (табл. 12).

Терапия ВАЗП с ВПХ во всех группах сопровождалась улучшением показателей КЖ, наиболее выраженным в группе, получавшей комбинированную терапию, где в 86,7% случаев получено максимальное улучшение основных показателей: повышение ФА на 25%, энергичности на 28,7%, ОЗ на 18,1%, снижение интенсивности КЗ на 34,1% (p<0,05).

Таким образом, в работе показаны преимущества и универсальность комбинированной терапии (УДХК+адеметионин) при ВПХ средней и тяжелой степени любой этиологии. Показана эффективность комбинированной терапии (УДХК+гепатосан+энтеросан) при ПБЦ. Установлено, что комбинированная терапия в короткие сроки (20-28 дней) приводит к максимальному в сравнении с монотерапией снижению СТВПХ, способствуя переходу ВПХ из тяжелой степени в среднюю или легкую, из средней - в легкую, замедляя прогрессирование заболевания и риск развития осложнений, улучшая прогноз.

Результаты лечения больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ. Монотерапия УДХК (n=16) в течение 6 месяцев у 75% больных сопровождалась достоверным снижением уровней показателей степени тяжести ВПХ (табл. 13), улучшением КЖ за счет повышения ЭС на 34% и снижения интенсивности КЗ на 10%.

Полугодовая монотерапия преднизолоном (ПЗ) (n=14) в поддерживающей дозе 10 мг/сутки у 85,7% больных приводила к преимущественному снижению активности ферментов цитолиза и умеренному уменьшению СТВПХ. Улучшились показатели КЖ: ПЗ - на 13%, ОЗ - на 9%, ЭС - на 42,5% (p<0,05), Э - на 10%. У 3 больных (21,4%) развилась артериальная гипертензия, у 2 (14,3%) - сахарный диабет, у 5 (35,7%) - остеопороз.

Терапия ПЗ (поддерживающая доза 10 мг/сутки) в комбинации с УДХК (n=25) в течение 6 месяцев сопровождалась у 84% больных эффективным снижением уровней основных показателей тяжести ВПХ: ферментов, ЖК, билирубина. Кроме этого, получено снижение интенсивности КЗ (n=16, 64%) и слабости (n=20, 80%). Более чем у 80% больных улучшилось КЖ за счет увеличения ФА на 35%, энергичности на 21%, улучшения ЭС на 8,4%, снижения интенсивности КЗ на 31,4% (р=0,0032). Развившиеся в разные сроки лечения побочные эффекты (артериальная гипертензия в 7 (28%), сахарный диабет - в 2 (8%), остеопороз - в 12 (48%) случаях) ограничивают применение данной схемы терапии.

232

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таблица 13 Результаты моно- и комбинированной терапии больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ в течение 6 месяцев

Показатель	Монотерапия УДХК (n=16)	Монотерапия ПЗ (n=14)	Терапия УДХК + ПЗ (n=25)	Терапия УДХК + БЗ (n=16)
	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня	Исходно	После лечения	% снижения уровня
ЩФ (ед/л)	805,4 82,7	589,9 43,41	26,8	1089,9169,6	794,9 62,71	27,1	737,4 98,7	338,4 21,91	54,1	584,9 95,3	292,3 52,51	50
ГГТП (ед/л)	450,7 20,6	346,3 87,61	23,1	475,3 33,9	283,3 47,21	40,4	835,5 78,8	398,7 95,61	52,3	429,8 63,4	243,3 59,21	43,4
АЛТ (ед/л)	168,6 35,7	145,7 23,31	13,7	276,2 55,0	172,8 14,71	37,7	196,6 12,6	120,5 34,81	38,8	198,2 35,3	63,4 17,01	68,2
АСТ (ед/л)	187,5 14,8	175,6 5,91	6,4	176,2 39,7	112,4 25,71	36,4	202,1 38,5	106,9 20,11	47,5	235,5 32,7	59,9 10,41	74,9
ЛАП (ед/л)	95,3 11,6	67,3 10,01	29,5	138,7 24,0	98,7 11,71	28,9	115,9 29,3	74,9 15,91	35,6	128,4 41,4	84,8 12,71	34,4
Билирубин (мкмоль/л)	41,7 8,5	32,9 5,91	21,9	95,2 13,0	76,6 12,91	20	94,3 11,8	52,0 2,41	44,7	77,3 9,1	29,6 5,71	62,3
ХС (ммоль/л)	7,92,1	7,21,8	8,9	12,9 1,3	11,8 3,4	8,5	7,42,1	6,71,8	9,5	7,52,9	6,51,8	13,3
ЖК (мкмоль/л)	68,3 11,4	51,4 8,31	25	87,3 12,5	71,3 8,41	18,4	67,8 9,2	43,2 7,61	35,8	63,7 14,0	32,7 7,51	49,2

¹p<0,05 -от исходного показателя

232

Размещено на http://www.allbest.ru/

В качестве альтернативы ПЗ 16 пациентам «перекрестом» ПБЦ и АИГ в течение 6 месяцев проведено лечение несистемным глюкокортикоидом будезонидом (9 мг/сутки) в комбинации с УДХК. У 93,7% больных (n=15) лечение сопровождалось максимальным в сравнении с остальными группами снижением СТВПХ (табл. 13). В 75% случаев (n=12) выявлено уменьшение слабости и интенсивности КЗ (p<0,05).

В гепатобиоптатах через 6 месяцев лечения в 13 случаях (81,3%) стадия ПБЦ оставалась без перемен, в 3 (18,7%) - уменьшилась. Активность воспаления по Knodell в 6 случаях (37,5%) не изменилась, в 4 (25%) - снизилась, в 6 (37,5%) - увеличилась. Из побочных действий отмечено развитие Кушингоида у 2 пациентов (12,5%), артериальной гипертензии - у 2 (12,5%). Денситометрия (n=10) не выявила снижения минеральной плотности кости.

Таким образом, комбинация УДХК с ПЗ или БЗ эффективнее монотерапии УДХК или ПЗ за счет одновременного воздействия на патогенетические звенья обоих заболеваний, сопровождаясь достоверным снижением СТВПХ и активности цитолиза. Применение БЗ эффективно снижает СТВПХ при «перекресте» ПБЦ и АИГ, сопровождаясь незначительным количеством побочных эффектов.

С учетом полученных результатов для практического применения разработан алгоритм лечения ВПХ (рис. 7).

Таким образом, в соответствии с поставленной проблемой совершенствования диагностики и лечения ВПХ при ХЗП различной этиологии, в работе проведен анализ степени повышения и соотношений уровней лабораторных маркеров холестаза, их влияния на функциональное состояние печени и развитие осложнений, а также результатов моно - и комбинированной терапии больных ХЗП с ВПХ.

Цель исследования достигнута, все поставленные задачи выполнены. Результатом проведенного научного исследования (рис. 8) явилось введение понятия «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», разработка классификации ВПХ по степени тяжести, уточнение влияния степени тяжести ВПХ на частоту развития и выраженность осложнений, разработка алгоритма лечения больных ХЗП с ВПХ. Повышение диагностической ценности лабораторных маркеров ВПХ достигнуто путем введения новых показателей (К_БТЖК, К_ФАХ, К_ФХ, К_ХЛ) и разработки их дифференциально-диагностических и прогностических значений, а также дифференциально-диагностических алгоритмов.

Рис. 7. Алгоритм лечения больных ХЗП с ВПХ

Рис. 8. Результаты научного исследования по проблеме совершенствования диагностики и лечения больных с ВПХ при ХЗП

Выводы

1. Внутрипеченочный холестаз наблюдается у 78,1±7,7% больных с лекарственными, у 21,8±1,3% с вирусными (при HBV-инфекции у 26,9±1,6%, при HCV-инфекции у 19,6±1,3%), у 21,6±1,3% с алкогольными, у 17,9±3,5% с метаболическими поражениями печени и у 27,2±1,5% с сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени.

2. Установлены различия в чувствительности и специфичности клинических симптомов ВПХ при ХЗП различного генеза. Так, желтуха наиболее часто выявляется при первичном склерозирующем холангите (чувствительность 44%, специфичность 65%), алкогольных (50%, 71%), вирусных (25%, 62%) и вирусно-алкогольных заболеваниях печени (45%, 66%), кожный зуд - при первичном билиарном циррозе (88%, 78%) и лекарственном гепатите (40%, 74%). Сочетание желтухи (54%, 66%) и кожного зуда (42%, 64%) характерно для «перекреста» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита.

3. Для характеристики степени нарушения гомеостаза, выраженности токсического действия компонентов желчи на функциональное состояние печени и развитие осложнений, введено понятие «степень тяжести внутрипеченочного холестаза», основанное на комплексной оценке гиперферментемии, холемии, гиперлипидемии и гипербилирубинемии.

Разработаны следующие степени тяжести ВПХ:

· нулевая - уровни маркеров холестаза не изменены;

· легкая - уровень ЩФ < 300 ед/л, ГГТП < 300 ед/л, ЛАП < 60 ед/л, желчных кислот < 40 мкмоль/л, холестерина < 6 ммоль/л, билирубина < 80 мкмоль/л;

· средняя - уровень ЩФ 300 - 600 ед/л, ГГТП 300 - 600 ед/л, ЛАП 60 - 90 ед/л, желчных кислот 40 - 80 мкмоль/л, холестерина 6 - 8 ммоль/л, билирубина 80 - 150 мкмоль/л;

· тяжелая - уровень ЩФ > 600 ед/л, ГГТП > 600 ед/л, ЛАП > 90 ед/л, желчных кислот > 80 мкмоль/л, холестерина > 8 ммоль/л, билирубина > 150 мкмоль/л.

4. Наличие ВПХ у больных с алкогольными, вирусными и сочетанными (вирус+алкоголь) поражениями печени приводит к развитию гипокоагуляции, прогрессирующей (p<0,05) по мере нарастания степени тяжести ВПХ, а у больных с первичным билиарным циррозом, «перекрестом» и первичным склерозирующим холангитом - гиперкоагуляции за счет гиперфибриногенемии.

5. Установлено, что при ВПХ нарушение фосфорно-кальциевого гомеостаза проявляется гипокальциемией, гипокальциурией и гипофосфатурией, достоверно прогрессирующими по мере нарастания степени тяжести ВПХ и не коррелирующими со сроками существования холестаза.

6. При проведении дифференциальной диагностики происхождения ВПХ возможно использование следующих коэффициентов:

· биотрансформации желчных кислот (К_{БТЖК1,2,3}) - соотношение уровней первичных и вторичных желчных кислот:

o К_БТЖК1 (ТХК/ТДХК) - для «перекреста», АБП, ВЗП и ВАЗП < 1,0; для ПБЦ = 1,0 - 3,0; для ПСХ > 3,0;

o К_БТЖК2 (ГХК/ГДХК) - для ПСХ, «перекреста» и АБП < 1,0; для ПБЦ и ВАЗП = 1,0 - 3,0; для ВЗП > 3,0;

o К_БТЖК3 (ХК/ДХК) для ПБЦ, АБП и ВЗП < 5,0; для «перекреста» и ВАЗП = 5,0 - 7,0; для ПСХ > 7,0.

· ферментной активности холестаза (К_ФАХ1,2,3) - соотношение уровней ферментов:

o При К_ФАХ1 (ГГТП/ЩФ) < 1,0:

К_ФАХ2 (ГГТП/ЛАП) - для ПСХ, «перекреста», АБП, ЛГ и НАСГ < 2,5; для ПБЦ, ВЗП и ВАЗП > 2,5; К_ФАХ3 (ЩФ/ЛАП) - для ПСХ, «перекреста», ЛГ и НАСГ < 4,0; для ПБЦ, АБП, ВЗП и ВАЗП > 4,0.

o При К_ФАХ1 (ГГТП/ЩФ) > 1,0:

К_ФАХ2 - для ПБЦ и ЛГ < 4,0; для ПСХ, «перекреста», АБП, ВЗП, ВАЗП и НАСГ > 4,0; К_ФАХ3 - для ПСХ, ВЗП, ВАЗП и ЛГ < 2,5; для ПБЦ, «перекреста», АБП и НАСТ > 2,5.

7. Для оценки функционального состояния печени при ВПХ любой этиологии возможно использование следующих коэффициентов:

· фермент-холемических (К_ФХ1,2,3) - соотношение уровней ферментов и желчных кислот: К_ФХ1 (ЩФ/ЖК), К_ФХ2 (ГГТП/ЖК), К_ФХ3 (ЛАП/ЖК);

· холе-липидемических (К_ХЛ1,2,3,4) - соотношение уровней желчных кислот и липидов: К_ХЛ1 (ЖК/ХС), К_ХЛ2 (ЖК/ТГ), К_ХЛ3 (ЖК/ЛПНП), К_ХЛ4 (ЖК/ЛПВП).

На прогрессирование печеночной недостаточности указывают следующие изменения:

- снижение К_ФХ1 < 3,0; К_ФХ2 < 3,0; К_ФХ3 < 1,0;

- возрастание К_ХЛ1 > 8,0; К_ХЛ2 > 30,0; К_ХЛ3 > 10,0; К_ХЛ4 > 50,0.

8. Для лечения больных с ВПХ любого генеза универсальной является комбинация УДХК (в суточной дозе 13-15 мг/кг) с адеметионином (в суточной дозе 800 мг парентерально 14 дней, затем 1600 мг внутрь 14 дней) курсом 28 дней.

9. Для лечения больных первичным билиарным циррозом эффективна комбинация УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг с гепатосаном в суточной дозе 0,8 г и энтеросаном в суточной дозе 0,6 г курсом 20 дней.

10. Для лечения больных «перекрестом» первичного билиарного цирроза и аутоиммунного гепатита средством выбора является комбинация будезонида в суточной дозе 9мг с УДХК в суточной дозе 13-15 мг/кг курсом 6 месяцев.

Практические рекомендации

1. С целью дифференцированного подхода к оценке состояния больных предлагается определять степень тяжести ВПХ по разработанным показателям и значениям в соответствии с предложенной классификацией ВПХ.

2. Обследование больных с ВПХ различной этиологии предлагается проводить по разработанному алгоритму с указанием при формулировке диагноза степени тяжести ВПХ и наличия осложнений.

3. Исходя из предложенных показателей и рассчитанных для них значений, для уточнения этиологии ВПХ предлагается использовать коэффициенты: К_БТЖК, К_ФАХ.

4. С целью повышения качества ведения больных предлагается в соответствии с разработанным алгоритмом проводить диагностику осложнений ВПХ. Выявленные коагулопатии необходимо учитывать в виду риска развития геморрагических и тромботических осложнений, в том числе при планировании оперативных пособий.

5. Для оценки прогрессирования ПН при ХЗП с ВПХ в качестве дополнительных критериев рекомендуется осуществлять мониторинг предложенных для этих целей коэффициентов: К_ФХ, К_ХЛ.

6. При ВПХ средней и тяжелой степени рекомендуется проведение комбинированной терапии УДХК и адеметионином.

7. Лечение больных «перекрестом» ПБЦ и АИГ рекомендуется проводить комбинацией будезонида и УДХК.

8. В качестве дополнительного критерия эффективности лечения при ВПХ рекомендуется исследование параметров КЖ.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность научному консультанту, доктору медицинских наук, профессору Леониду Борисовичу Лазебнику за неоценимую помощь и поддержку во время работы над диссертацией.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Голованова Е.В. Клиническая картина и течение первичного билиарного цирроза//Экспер. и клин. гастроэнтерол. Мат. 3-го съезда НОГР.-2002. - №1. - С. 125.

2. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Зотина М.М., Гудкова Р.Б., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Интерлейкины, антимитохондриальные антитела и урсодезоксихолевая кислота при первичном билиарном циррозе//IX Росс. национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - 2002. - С. 107.

3. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н., Гудкова Р.Б., Царегородцева Т.М. Аутоиммунные поражения органов пищеварения. //Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. Мат. 4-го Росс. научн. форума с междунар. участием "Санкт-Петербург - Гастро-2002". - 2002 . - №2-3. - С. 41.

4. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Первичный билиарный цирроз.//Consilium medicum/приложение. - №1. - 2002.- С. 13-17.

5. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Урсодезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения.//Consilium medicum/приложение. - №2. -2002.- С. 10 - 14.

6. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б., Ткачев В.Д. Первичный билиарный цирроз: 12-летний опыт наблюдения.//Тер. архив.- 2003.- №2. - С. 26-30.

7. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н., Голованова Е.В., Федотова Т.Ф., Сухарева Г.Н. Этиологическая структура и иммунодиагностика хронических заболеваний печени//Экспер. и клин. гастроэнтерол. Мат. Пленума НОГР и XXX Научной сессии ЦНИИГ.- 2003. - №1. - С. 147.

8. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Качество жизни больных первичным билиарным циррозом.//Гепатология.- 2003. - №2. - С. 64-68.

9. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б. Варианты течения первичного билиарного цирроза.//Экспер.и клин. гастроэнтерол. Мат. IV съезда НОГР.-2004.-№1.- С. 75.

10. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Серова Т.М., Царегородцева Т.М. Диагностическое и прогностическое значение показателей иммунного статуса при первичном билиарном циррозе.//Экспер. и клин. гастроэнтерология. Мат. IV съезда НОГР. - 2004.-№1.- С. 79.

11. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Гудкова Р.Б., СероваТ.И. Первичный билиарный цирроз: варианты течения.//Сб. «Ошибки природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии». Смоленск.-2004.- С. 352-358.

12. Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И.. Якимчук Г.Н., Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Сухарева Г.В., Карлович Т.И., Дьякова И.П., Шулятьев И.С., Бордин Д.С. Иммунный статус при хронических заболеваниях печени.//Аллергология и иммунология. Мат. II Всемирного конгресса по иммунопатол. и аллергии. - 2004.-Т.5.-№1.- С.113-114.

13. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю. Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных первичным билиарным циррозом.//Гепатология. - 2004. - №4.- С. 20-24.

14. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Шулятьев И.С., Царегородцева Т.М. Влияние противовирусной терапии на клинико- биохимическую активность и показатели иммунного статуса у больных хроническим гепатитом С.//Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. Мат. 6-го междунар. Славяно-Балтийского научного форума.- 2004.- № 2-3. - М75.

15. Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Якимчук Г.Н., Голованова Е.В. Иммунодиагностика хронических заболеваний печени.//Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. Мат. 6-го междунар. Славяно-Балтийского научного форума. - 2004.- №2-3. - М54-5.

16. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю. Урсодеоксихолевая кислота и аспекты ее применения.//Практическая медицина. - 2004. - №4. - С.65 - 68.

17. Федуленкова Л.В., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Хомерики С.Г., Винницкая Е.В. Старческий системный амилоидоз/клиническое наблюдение.//Клиническая геронтология. Мат. IX Междунар. научно-практич. конференции «Пожилой больной. Качество жизни». - 2004. - Т 10.- №9.- С.30.

18. Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Гудкова Р.Б. Современные представления о первичном билиарном циррозе//Тер. архив.- 2005.- №2. - С.50-54.

19. Голованова Е.В., Ильченко Л.Ю., Бондарь Л.В. Опыт лечения больных первичным билиарным циррозом препаратами «Гепатосан» и «Энтеросан»//XII Росс. национальный конгресс “Человек и лекарство”. Тезисы докладов. - 2005. - С. 348.

20. Румянцев В.Г., Нейман К.П., Голованова Е.В. Ведение больных первичным склерозирующим холангитом, ассоциированным с воспалительными заболеваниями кишечника.//Гепатология. - 2006.- №3 - С. 25-32.

21. Голованова Е.В. Лечение первичного билиарного цирроза с позиций доказательной медицины.//Гепатология. - 2006. - №3. - С. 43-49.

22. Румянцев В.Г., Нейман К.П., Голованова Е.В. Этиология и патогенез первичного склерозирующего холангита.//Гепатология. - 2006. - №1-2. - С.4-13.

23. Голованова Е.В. Патогенетическая терапия алкогольной болезни печени.//Мат. 1-го междисциплинарного научного конгресса «Человек и алкоголь». Санкт-Петербург. - 2007. - С. 89.

24. Голованова Е.В. Перекрестный синдром: первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит.//Экспер. и клин. гастроэнтерол. Мат. VII съезда НОГР - 2007. - №1. - С.162-163.

25. Голованова Е.В. Аспекты лечения синдрома внутрипеченочного холестаза при хронических заболеваниях печени.//Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. Мат. 9-го междунар. Славяно-Балтийского научного форума. - 2007. - М 28. - № 101.

26. Хомерики С.Г., Ильченко Л.Ю., Якимчук Г.Н., Голованова Е.В., Никаноров А.В. Прижизненное морфологическое исследование печени.//Экспер. и клин. гастроэнтерология. - 2007. - №2. - С. 40-44.

27. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Tsaregorodtseva T.M., Serova T.I., Gudkova R.B. Сlinical variants of primary biliary cirrhosis.//APASL STC 2007. - Proceeding. - P. 175.

28. Голованова Е.В., Петраков А.В. Значение определения сывороточных желчных кислот при хронических заболеваниях печени с холестазом.//Экспер. и клин. гастроэнтерология. Мат. VIII съезда НОГР - 2008.- №1. - С. 131-132.

29. Голованова Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Показатели гуморального иммунного статуса при первичном билиарном циррозе.//Экспер. и клин. гастроэнтерология. Мат. VIII съезда НОГР. - 2008.- №1. - С. 129-130.

30. Голованова Е.В., Петраков А.В. Липидный спектр сыворотки крови у больных хроническими заболеваниями печени с холестазом.//Экспер. и клин. гастроэнтерология. Мат. VIII съезда НОГР. - 2008.- №1. - С. 128-129.

31. Нейман К.П., Голованова Е.В., Румянцев В.Г., Ильченко Л.Ю. Воспалительные заболевания кишечника и первичный склерозирующий холангит//Экспер. и клин. гастроэнтерология. - 2008. - №2. - С. 62-69.

32. Голованова Е.В., Серова Т.И., Царегородцева Т.М. Аутологичные аутоантитела при первичном билиарном циррозе//Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. Мат. X Славяно-Балтийского научного форума - 2008. - № 2-3. - М25. - А 85.

Размещено на Allbest.ru

...