Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Комплексная терапия акне у женщин с метаболическими нарушениями

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы

Актуальность. Акне - это хроническое генетически обусловленное заболевание сальных желёз, связанное с их повышенной активностью в ответ на стимуляцию андрогенами и проявляющееся невоспалительными и воспалительными элементами на участках кожи, богатых сальными желёзами (Plewig G., Kligman A.M., 2000; Полонская Н., 2002).

Генетическая детерминированность при акне определяет изменения в гормональном фоне, которые проявляются гиперандрогенией различного генеза. Под гиперандрогенией подразумевают симптомокомплекс нарушений в сфере специфических и метаболических эффектов андрогенов в женском организме, обусловленный патологией биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенных гормонов. Гиперандрогения клинически проявляется себореей, акне, гирсутизмом и андрогензависимой алопецией (Katz H.I., 2000; Jacyk W.K., 2001; Самгин М.А., Иванов О.Л., 2005).

В начале 80-х годов исследователи обнаружили, что гиперандрогения, в частности синдром поликистоза яичников, связан с гиперинсулинемией; синдрому свойственны не только нарушения репродуктивной функции, но и метаболических процессов (Burghen G. A. et al., 1980). Усиление тканевого действия андрогенов за счёт увеличения в циркулирующей крови их свободных форм опосредуется влиянием инсулина на продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, обуславливая гиперандрогенные состояния, одним из симптомов которых является формирование себореи и акне (Plewig G., Kligman A.M, Jansen J.J., 2000; Жаркин Н.А., 2001).

У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении выявляется базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия, что предполагает наличие инсулинорезистентности. В многочисленных исследованиях была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделан вывод, что причиной гиперандрогенемии является гиперинсулинизм (Vloten W.A., Haselen C.W., Zuuren E.J., 2002; Кузнецова И.В., 2005).

На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на патогенез заболевания. Однако одним из средств, влияющих на основной этиологический фактор развития себореи и акне - гиперандрогению, остаётся гормональная антиандрогенная терапия. Приём гормональных контрацептивов в комплексной терапии угрей приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено, так как повышается склонность к тромбообразованию и возникновению гиперпролиферативных процессов (Телунц А.В., 2001). В результате проведения современных исследований было установлено, что воздействие на метаболические нарушения приводит к снижению гиперандрогенемии у женщин, что, безусловно, важно для больных с акне (De Leo V., La Marca A., Ditto A., Morgante G., Cianci A., 1999).

Метформин применяется в клинической практике лечения синдрома поликистоза яичников в течение 10 лет. Его использование позволяет уменьшить гирсутизм, количество угревых элементов, жирную себорею и другие проявления гиперандрогении, снизить артериальное давление, а также аппетит и массу тела (Diamanti-Kandarakis E., Rouli C., Tsinateli T., Bergiele A., 1998).

Клинический эффект метформина при гиперандрогении сопровождается снижением уровней инсулина, инсулинового фактора роста - 1, холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, уровня андрогенов, лютеинизирующего гормона, повышением содержания липопротеидов высокой плотности и протеина связывающего половые стороиды (Kolodzieczyk B., Duleba A.J., Spaczynski R.Z. et al., 2000). La Marca A. et al. (2000) обнаружили большее снижение уровня свободного тестостерона и андростендиона при лечении метформином больных синдромом поликистоза яичников с нормальной массой тела, чем при ожирении, что указывает на универсальный эффект препарата в отношении редукции гиперандрогении в различных группах пациенток.

Таким образом, терапия, направленная на снижение повышенного инсулина, приводит к существенному эффекту в отношении терапии гиперандрогенных состояний, что, в свою очередь, должно оказывать положительное влияние на течение акне. В этой связи считается актуальным поиск новых методов комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.

Цель исследования

Оптимизация терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью.

Задачи исследования

Определить наследственные факторы, влияющие на возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью.

Провести анализ антропометрических характеристик женщин с акне и инсулинорезистентностью.

Изучить характер гормонально-метаболических отклонений у женщин с акне и инсулинорезистентностью.

Разработать метод комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата из группы бигуанидов - метформина и оценить его эффективность.

Провести оценку динамики гормонально-метаболических показателей у женщин с акне и инсулинорезистентностью под влиянием комплексной терапии с использованием препарата метформин.

Изучить влияние комплексной терапии акне с использованием препарата метформин на секрецию кожного сала у женщин с инсулинорезистентностью.

Новизна исследования

Впервые проведено исследование по изучению особенностей течения акне у женщин с нарушениями углеводного обмена.

Доказано, что тяжесть течения акне у женщин с инсулинорезистентностью не зависит от выраженности нарушений в гормональном статусе, а прямо коррелирует со степенью отклонений в углеводном обмене.

На основании полученных данных по изучению эффективности комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью определена обоснованность применения препарата метформин.

Практическая значимость работы

С целью повышения уровня оказания специализированной помощи больным акне в результате исследования была показана обоснованность включения лабораторных исследований по определению отклонений в углеводном и липидном обменах, а также в гормональном статусе половой сферы.

Разработан новый метод комплексной терапии больных женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин.

Использование комплексного метода лечения акне у пациенток с инсулинорезистентностью с применением препарата метформин, способствует повышению эффективности проводимой терапии: быстрая положительная динамика клинической картины и формирование стойкой ремиссии.

Отсутствие побочных эффектов и выраженная клиническая эффективность комплексной терапии акне при инсулинорезистентности с использованием метформина обуславливают его широкое применение у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Возникновение акне у женщин с инсулинорезистентностью обуславливает наследственная предрасположенность к метаболическим и гормональным отклонениям.

2. Признаки метаболических нарушений, которые проявляются повышением уровня индекса массы тела, увеличением объёма талии, висцерального объёма жировой ткани с повышением гирсутного числа регистрируется преимущественно у женщин с акне и инсулинорезистентностью старше 30 лет.

3. У женщин с акне и инсулинорезистентностью зарегистрированы выраженные гормонально-метаболические отклонения, характеризующиеся гиперандрогенией и нарушениями в углеводном и липидном обмене.

4. Выявлена прямая зависимость тяжести течения акне у женщин с инсулинорезистентностью от степени выраженности отклонений в углеводном обмене.

5. Комплексная терапия женщин с акне и инсулинорезистентностью с использованием препарата метформин способствует долговременному и стабильному клиническому эффекту с нормализацией метаболических процессов и устранению признаков гиперандрогении.

6. Инструментальные методы исследования позволили констатировать, что включение в комплексную терапию акне у женщин с инсулинорезистентностью препарата метформин способствует значительному снижению признаков себореи.

Внедрение результатов исследования

Комплексный метод лечения женщин с акне и инсулинорезистентностью внедрен в практику работы дерматологических отделений КВКД №3, КВКД №8, КВД №7, в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических заболеваний Московского государственного медико-стоматологического университета 30 августа 2010 года.

Доклады по теме диссертации были озвучены на IVи V научно-практических конференциях посвященных памяти профессора А.Л. Машкиллейсона.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объём и структура работы

Работа изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав «материалы и методы исследования», «результаты собственных исследований», обсуждение полученных данных, выводов и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 12 рисунками. Библиографический указатель включает 53 отечественных и 90 иностранных источников.

Содержание работы

акне гормональный метаболический метформин

Материал и методы исследования

Из 130 женщин с акне, обратившихся на кафедру кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета для подбора рациональной терапии в исследование были включены 82 пациенток с акне и инсулинорезистентностью. Группу сравнения составили 26 здоровых женщин. Все больные предъявляли жалобы на угревые высыпания (комедоны, папулы и пустулы) в области лица, у 21(25,61%) - высыпания регистрировались на коже груди и спины. Кроме того, 74 пациентки (90,24%) отмечали повышенную сальность кожи лица и волосистой части головы. Возраст женщин колебался от 18 до 43 лет и в среднем составил 24,7+8,4 года.

Обострение акне возникало под воздействием различных факторов: менструация или овуляция - 45,12%, смена климата - 10,97%, пищевые продукты и алкогольные напитки - 37,8%, стресс - 3,66%, лекарственные и косметические средства - 2,44%. Длительность заболевания составляла от 1 года до 11 лет: от 1 до 3 лет - у 23,2% больных, от 4 до 7 лет - у 39%, от 8 до 11 лет - у 37,8%.

В связи с тем, что возникновение гиперандрогении, акне и инсулинорезистентности обусловлено генетическими факторами, нами был проведён генеалогический анализ родословных семей обследуемых женщин, при котором была выявлена, наследственная отягощенность у 74 обследованных женщин (90,24%). Наиболее часто в семейном анамнезе встречались акне (45,12±3,5%) (р<0,001), ожирение (52,44±3,2%) (р<0,001) и сахарный диабет второго типа (14,63±4,3%) (р<0,05) по линии матери. Наличие патологических состояний по линии отца и по обеим линиям встречались реже, а акне и ожирение встречались достоверно часто. Анализ наследственной отягощенности также показал, что у родственников пациенток встречались узловой зоб, нарушение менструального цикла, бесплодие у матери и сахарный диабет 1 типа.

В зависимости от проводимой терапии все женщины с акне и инсулинорезистентностью были разделены на три группы. В первую группу вошли 26 женщин, которые получали традиционную наружную терапию (очищение кожи специальными отшелушивающими средствами, комбинация геля адапален с азелаиновой кислотой или бензоилпероксидом). Вторую группу составили 24 пациентки, которым помимо вышеуказанной наружной терапии была назначена диета с ограничением животных жиров и углеводов. В третью группу вошли 32 женщины, которым в комплексе с традиционной наружной терапией был назначен препарат из группы бигуанидов - метформин по 1000 мг в сутки.

Курс проводимой терапии во всех группах составил 6 месяцев, отдалённые результаты оценивались через полгода после окончания терапии.

При осмотре пациенток производился подсчёт элементов угревой сыпи. Элементы акне подсчитывались в области всего лица и туловища во время первого и при каждом плановом посещении (ежемесячно) на протяжении всего лечения. При подсчёте идентифицировались открытые и закрытые комедоны, папулы и пустулы. Узлы, кисты и флегмоны у больных не отмечались. «Лицо» определялось как область, ограниченная ушными раковинами, границей роста волос и нижним краем нижней челюсти. Область носа, его крыльев, век, бровей, зона вокруг рта, суборбитальная и субмандибулярная области - не подлежали оценке.

Папулы и пустулы определялись как воспалительные элементы акне, открытые и закрытые комедоны - как невоспалительные. Для определения тяжести течения акне использовался дерматологический индекс акне (ДИА, адаптированный для российского использования на кафедре кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова) (Кочергин Н.Г. с соавт., 2004). При подсчёте дерматологического индекса акне регистрировалось количество комедонов, папул, пустул и узлов по следующим параметрам: (единичные <5, умеренное количество 6-15, большое количество >15). Интерпретация результатов подсчёта ДИА проводилась по следующим критериям: ДИА<5 лёгкая степень тяжести, ДИА 6-10, средняя степень тяжести, ДИА 10-15 тяжёлая степень тяжести акне.

Антропометрическое исследование состояло из определения индекса массы тела (ИМТ = масса тела/рост² в метрах); индекса «талия - бедро» (отношение объёма талии к объёму бёдер, см); степени ожирения (согласно рекомендациям С. Brook) с расчётом избытка массы тела в процентах по отношению к средней массе тела для данного пола и возраста. Процент жира в организме определялся расчётным методом, предложенным С. Brook, с использованием уравнений регрессии J. Durnin и M. Rahaman, формулы W. Siri с помощью программы Exel: процент жира в организме = (4,95/М_отн- 4,5)х100%, М_отн =1,1369 - 0,0598 х Ig суммы четырёх кожных складок (triceps, biceps, subscapularis, suprailiaca). Объём висцеральной жировой ткани определялся с помощью метода

C. Sjostrom (1997): объём жировой ткани (ВЖТ л.) = 0,731 х СДТ (в см) - 11,5. СДТ (сагиттальный диаметр туловища): в положении обследуемого лёжа на спине измерялся с помощью линейки на уровне гребня подвздошной кости - условный перпендикуляр от верхнего края передней брюшной стенки до поверхности, на которой лежит обследуемая.

Гинекологическое обследование проводилось гинекологом-эндокринологом 1 раз (до исследования) и включал в себя бимануальное исследование, осмотр наружных половых органов, шейки матки, оценку гирсутизма, УЗИ органов малого таза для исключения беременности и заболеваний. Перед началом исследования всем пациенткам проводился экспресс-тест на беременность.

Кроме того оценивался и характер оволосения с определением его степени в 11 областях тела (шкала Ферримана-Голлвея). Гирсутное число от 1 до 7 характеризует нормальное оволосение, от 8 до 12 - пограничное между нормальным и избыточным, более 12 - гирсутизм.

Измерение секреции кожного сала производилось в начале исследования, через 3 и 6 месяцев при помощи прибора Multi Probe Adapter MPA 5/9 COURAGE+KHAZAKA electronic GmbH. Измерение количества кожного сала на поверхности кожи основано на хорошо известном себометрическом методе. Исследование активности сальных желёз осуществлялось фотометрическим методом измерения прозрачности жирных пятен, которые остаются на специальной абсорбирующей ленте после её контакта с поверхностью образца. Степень прозрачности оценивалась фотометрической оптической системой, встроенной в устройство.

Определение в плазме крови белковых (ФСГ, ЛГ) и стероидных гормонов (эстрадиол, тестостерон, прогестерон и 17-гидрокспрогестерона) проводилось радиоиммунологическими методами в первую фазу менструального цикла на 5-8 день до лечения и через 6 месяцев от начала исследования.

Всем женщинам до и через 6 месяцев лечения проводился стандартный глюкозотолерантный тест (СГТТ) с 75 граммами глюкозы. Концентрация глюкозы в капиллярной крови исследовалась при помощи глюкометра One Touch Ultra производства компании «Джонсон и Джонсон», откалиброванного по плазме.

Уровни общего холестерина и триглицеридов определялись ферментативным колометрическим тестом (GPOD PAP, GPO-PAP) с помощью наборов «Biosab CHOL», «Biosab TG». Интерпретация результатов проводилась согласно рекомендуемым нормам для триглицеридов до 1,7 ммоль/л и общего холестерина до 4,8 ммоль/л.

Уровень иммунореактивного инсулина в плазме крови определялся реактивом DSL-10-1600. В методике использовался принцип «одношагового» сэндвичного иммуноферментного анализа. Стандарты, контроли и неизвестные образцы инкубировались с антиинсулиновыми антителами. После инкубации и промывки ячейки инкубировались с субстратом тетраметилбензидин (ТМБ). Затем добавлялся кислотный стоп-раствор, и степень ферментного превращения субстрата определялась измерением оптической плотности на 450 и 620 нм. Измеренная оптическая плотность прямо пропорциональна концентрации присутствующего в образце инсулина.

Резистентность к инсулину выявлялась методом математической модели оценки гомеостаза, разработанный D.Matthews (1985) - индекса HOMA-IR (Homeostasis Model Assesmaent):

ИРИ плазмы натощак (мкЕД/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)

22,5

Полученные результаты обрабатывались статистическими методами вариационного и корреляционного анализа на ПК «IBM/PC Pentium 4» с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки «Excel 7» и «Statistica 17.0». В малых выборках клинические и лабораторные данные анализировались с использованием среднеарифметических значений и их ошибки по таблице Стьюдента. Для определения достоверности различий между выборками использовался критерий Стьюдента для не связанных совокупностей и непараметрического критерия Манна-Уитни, достоверность динамики показателей - при помощи парного критерия t и непараметрического критерия Вилкоксона. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Корреляционный и регрессионный анализ, а также оценка вероятности независимых событий выполнялись в соответствии с (Pagano M., Gauvreau K., 1993).

Результаты собственных исследований

У 82 женщин c акне и инсулинорезистентностью исходные значения ДИА колебались от 4 до 10, и в среднем он составили - 7,64, что соответствовало средней степени тяжести течения акне.

При подсчёте элементов и определении ДИА у наблюдавшихся больных было установлено, что у большинства женщин - 65,8% (54 человека) констатирована средняя степень тяжести акне со значением ДИА 9,56 баллов, где преимущественно регистрировались воспалительные элементы (папулы и пустулы). У остальных пациенток (34,2%/28) наблюдалось лёгкое течение заболевания с преобладанием невоспалительных элементов сыпи - комедонов, со средним значением ДИА 5,72 баллов.

В ходе исследования не было установлено достоверной зависимости тяжести течения акне от возраста и длительности течения заболевания, однако самое тяжёлое течение было зарегистрировано у 36 женщин в возрасте от 18 до 25 лет (ДИА 9,35±0,32 баллов) и у больных с длительностью течения дерматоза от года до 3-х лет (ДИА 9,34±0,46 баллов).

При проведении клинического обследования пациенток до лечения нами производилась оценка антропометрических показателей, степени тяжести гирсутизма и инсулинорезистентности. Группу сравнения составили 26 здоровых женщин (без акне и признаков себореи) в соответствующем возрасте. Для достоверности данных женщины основной группы и группы сравнения были разделены на две подгруппы в зависимости от возраста до 30 лет и старше 30 лет.

Таблица 1. Сравнительные показатели соматометрии у женщин в возрасте до 30 лет до лечения

Показатель	Основная группа (N=57)	Группа сравнения (N=12)
ИМТ	21,7±1,4	20,2±0,7
ОТ (см)	71,9±1,7*	65,4±0,9
ВЖТл	1,9±0,2	1,6±0,2
% жира в организме	34,5±1,1*	25,4±0,6
Среднее гирсутное число	10,8±1,0*	3,2±0,4

* - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05)

При сравнении антропометрических показателей у женщин с акне и инсулинорезистентностью по сравнению со здоровыми женщинами до 30 лет констатировано достоверное увеличение объёма талии (71,9±1,7), процентного содержания жира (34,5±1,1) на фоне отсутствия достоверных различий по индексу массы тела и уровню висцерального объёма жировой ткани в основной группе пациенток и у здоровых женщин. При оценке характера оволосения у женщин с акне, гирсутное число превышало тот же параметр у здоровых женщин в три раза - 10,8±1,0 и 3,2±0,4 соответственно.

У женщин в возрасте более 30 лет также были констатированы достоверные отличия.

Таблица 2. Сравнительные показатели соматометрии у женщин в возрасте старше 30 лет до лечения

Показатель	Основная группа (N=25)	Группа сравнения (N=14)
ИМТ	31,5±0,5*	23,4±0,4
ОТ (см)	89,6±1,6*	73,4±1,1
ВЖТл	3,9±0,2*	1,9±0,2
% жира в организме	37,2±0,5	33,0±0,5
Среднее гирсутное число	12,6±0,6*	5,4±1,1

* - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05)

Данные сравнительного антропометрического обследование пациенток основной группы женщин старше 30 лет и здоровых в группе сравнения соответствующего возраста выявил ряд достоверных различий: повышенный уровень индекса массы тела - до 31,5±0,5, объёма талии - до 89,6±1,6 см и уровня висцерального объёма жировой ткани - до 3,9±0,2. Процент содержания жира в организме достоверно не отличался. То есть повышение индекса массы тела был за счёт абдоминального ожирения. Различия по уровню гирсутного числа также носили достоверный характер (12,6±0,6 и 5,4±1,1).

Таким образом, чем старше женщины с акне, тем более были выражены признаки висцерального ожирения, что имеет плохой прогноз в плане высокого риска развития метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

Представленные данные гормонально-биохимических маркёров, характеризующих инсулинорезистентность, свидетельствуют о том, что исходные значения глюкозы не отличались достоверно от таковых в группе сравнения. В свою очередь показатели постпрандиального содержания глюкозы достоверно различались через 1,5 ч исследования (8,2±2,8ммоль/л), однако в конечной точке исследования эти значения существенно не различались. Индекс инсулинорезистентности HOMA-IR у больных женщин с акне достоверно превышал значения индекса у здоровых женщин более чем в 2 раза за счёт повышения уровня базального ИРИ до 19,4±1,3 мкЕД/мл.

Таблица 3. Сравнительные результаты глюкозотолерантного теста у больных женщин с акне и инсулинорезистентностью до лечения

Параметры	Основная группа (N=82)	Группа сравнения (N=26)
Исходное содержание: глюкозы, ммоль/л	4,8±0,9	4,5±0,4
Исходное содержание: инсулина, мкЕД/мл	19,4±1,3*	7,9±1,2
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: глюкозы, ммоль/л	8,2±2,8*	5,8±0,3
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: инсулина, мкЕД/мл	81,1±1,9*	21,6±0,9
Содержание в конечной точке исследования глюкозы, ммоль/л	5,3±0,8	4,4±0,6
Содержание в конечной точке исследования инсулина, мкЕД/мл	36,9±2,1	12,7±1,8
НОМА-IR	4,7±0,5*	1,7±0,3

* - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05)

Изучая зависимости в группе больных женщин с акне, нами выявлена выраженная положительная корреляционная связь между показателем иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и индексом HOMA-IR (r=+0,51; р<0,01). В то же время в группе больных пациенток выявлена положительная корреляционная зависимость (r=+0,34; p<0,05) между индексом HOMA-IR и содержанием жира в организме, а также между индексом массы тела и базальным уровнем ИРИ (r=+0,34; p<0,05)

Таблица 4. Уровень ДИА с учётом показателей глюкозотолерантного теста у пациенток до лечения

Параметры	ДИА < 5 (n=28)	ДИА 5-10 (n=54)
Исходное содержание: глюкозы, ммоль/л	4,6±0,5	4,9±0,4
Исходное содержание: инсулина, мкЕД/мл	17,5±0,9	21,1±2,0
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: глюкозы, ммоль/л	8,6±2,7	8,4±3,1
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: инсулина, мкЕД/мл	74,2±0,9	86,5±2,3
Содержание в конечной точке исследования: глюкозы, ммоль/л	4,8±1,2	5,4±0,6
Содержание в конечной точке исследования: инсулина, мкЕД/мл	32,9±1,8	42,4±2,4
НОМА-IR	4,5±0,3	5,1±0,2*

* - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05)

При анализе данных сопоставления ДИА и результатов глюкозотолерантного теста достоверных различий между группами не отмечалось, однако уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина как до нагрузки, так и после и в конечной точке у больных с более выраженными проявлениями акне был относительно повышенным, что отразилось на значениях индекса HOMA-IR (p<0,05).

Дислипидемия является одной из важнейших составляющих метаболического синдрома. В исследовании определялись уровни общего холестерина, липопротеидов и триглицеридов у пациенток с акне и инсулинорезистентностью, а также проводился сравнительный анализ по тем же показателям в группе сравнения, которую составили 26 здоровых женщин. Полученные данные выявили достоверные отклонения только в уровне липопротеидов низкой плотности, который был значительно превышен в группе женщин с акне и инсулинорезистентностью и составил 3,3±0,02 Моль/л (p<0,05). Уровень холестерина незначительно и недостоверно превышал значения в группе сравнения, также наблюдалось относительное снижение липопротеидов высокой плотности и повышение липопротеидов очень низкой плотности с относительным повышением триглицеридов, что иллюстрировало начальные проявления дислипидемии, а в соотношении с выявленной инсулинорезистентностью - первые признаки метаболического синдрома.

Сравнительный анализ показателей секреции гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), общего тестостерона и эстрадиола и пролактина достоверных различий не выявил. Однако нами были зафиксированы показатели, которые определили наличие гиперандрогении.

Таблица 5. Сравнительный анализ показателей гормонального фона у женщин с акне и инсулинорезистентностью до лечения

Параметры	Основная группа (N=82)	Группа сравнения (N=26)
ЛГ, мМЕ/мл	9,8±0,3*	5,4±0,7
ФСГ, мМЕ/мл	5,4±0,4	5,6±0,2
Тестостерон нг/мл	2,6±0,2	1,4±0,1
Эстрадиол, пкг/мл	124,5±8,4	115,6±11,1
17-ОПГ, нг/мл	2,3±0,02*	1,4±0,1
Пролактин МЕ/мл	368,4±33,4	237,1±18,5

* - различия с группой сравнения статистически достоверно (р<0,05)

Средний уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) в группе женщин, больных акне и инсулинорезистентностью, составил 9,8±0,3 мМЕ/мл (р<0,05), а уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - 5,4±0,4 мМЕ/мл, гонадотропный индекс (ГТИ) - 1,82±0,07(р<0,05). Уровень гонадотропных гормонов у женщин в группе сравнения соответствовал ЛГ - 5,4±0,7 мМЕ/мл и ФСГ - 5,6±0,2 мМЕ/мл со средними значениями ГТИ 0,96±0,06 (р<0,05). Отличия в уровне средних значениях пролактина нами не зафиксированы на фоне повышения 17-оксипрогестерона до 2,3±0,02 нг/мл (р<0,05) относительно этого показателя в группе сравнения, где средние значения 17-ОПГ составили 1,4±0,1 нг/мл. Помимо вышеуказанных отклонений было зарегистрировано недостоверное повышение средних значений общего уровня тестостерона до 2,6±0,2 нг/мл, что превышало эти же параметры у здоровых женщин в два раза.

В ходе исследования проводился анализ зависимости степени тяжести течения акне от изменений в гормональном статусе пациенток, в результате чего было установлено, что уровень изменений гормонального статуса у женщин больных акне не влияет на тяжесть течения заболевания.

Перед началом лечения всем пациенткам проводилось измерение продукции кожного сала на лице. Для проведения данного исследования за

2 часа перед измерением производилась очистка лица жирорастворителем - гексаном. Измерение секреции кожного сала проводилось в пяти точках:

I - кожа лба справа, II - кожа лба слева, III - кожа правой щеки, IV - кожа левой щеки, V - кожа подбородка.

Рис. 1. Сравнительные показатели себометрии у больных женщин с акне и инсулинорезистентностью

В результате проведённого исследования у всех больных было установлено, что продукция кожного сала была достоверно увеличена в области кожи лба справа: 275,3±2,2 мкг/смІ (р<0,05), кожи правой щеки - 216,2±3,5 мкг/смІ (р<0,05), кожи левой щеки - 210±4,3 мкг/см² и кожи подбородка - 276,2±4,7 мкг/смІ (р<0,001).

Современная наука располагает доказательствами о важной роли инсулина в патогенезе синдрома гиперандрогении, которая зачастую проявляется акне различной степени выраженности. Открытие механизмов влияния инсулинорезистентности на гормональный профиль расширяет арсенал терапевтических мероприятий и позволяет избежать приёма сильнодействующих препаратов, которые нередко обладают большим количеством побочных эффектов. Данные по использованию метформина у больных с акне крайне малочисленны. В связи с вышеуказанным, нами было проведено сравнительное исследование эффективности метформина у женщин при лечении акне на фоне инсулинорезистентности.

Всем больным женщинам с акне и инсулинорезистентностью на протяжении 6 месяцев проводился регулярный осмотр врача дерматолога с определением ДИА один раз в месяц. В ходе исследования наблюдалась следующая динамика ДИА.

Рис. 2. Динамика средних значений ДИА в результате лечения

При сравнительной оценке динамики ДИА было зарегистрировано, что первые признаки положительной динамики дерматоза во всех группах наблюдались не ранее чем через 1,5-2 месяца от начала терапии, и в результате лечения были отмечены выраженные улучшения со снижением индекса ДИА от 62,38% до 88,97% у всех больных. В первой группе женщин, которые получали только наружную терапию с использованием современных противоугревых препаратов, к третьему месяцу лечения снижение средних значений ДИА составило 37,48% (с 7,39 до 4,62 баллов) и к 6-му месяцу наблюдения - 62,38% (до 2,78 баллов).

Динамика ДИА во второй группе, которым помимо наружной терапии, описанной выше, было рекомендовано соблюдение гипогликемической и гипохолестериновой диеты, практически не отличалась от таких же показателей в первой группе пациенток: через 3 месяца регистрировалось снижение ДИА на 53,27% (с 7,64 до 3,57 баллов) и через полгода на 64,92% (до 2,68 баллов). Более выраженное снижение количества высыпаний через три месяца от начала лечения во второй группе можно объяснить, как правило, чётким выполнением рекомендаций по диете, однако конечные результаты были идентичными первой группе по причине невозможности строгого соблюдения диеты в течение длительного времени, что отмечало большинство пациенток в этой группе.

В третьей группе, где на фоне наружной терапии пациентам применяли препарат метформин по 1000 мг в сутки в течение 6 месяцев, снижение средних значений ДИА было более интенсивным: через три месяца снижение ДИА составило 62,84% (с 6,89 до 2,56 баллов), что соответствовало результатам 6-ти месячного лечения в первых двух группах. Через полгода в этой группе наблюдалось снижение индекса тяжести акне до 88,97% (до 0,76 баллов), что отражает наилучшие результаты.

С учётом того, что во всех группах не было женщин, у кого не наблюдалось бы эффекта от проводимой терапии, нами был проведён анализ случаев с улучшением (снижение ДИА от 25 до 50%), с выраженным улучшением (снижение ДИА более 50%) и пациенток, у которых через 6 месяцев терапии отмечалось клиническое выздоровление. Так, в группе, где применялся метформин, были получены наилучшие результаты: число пациенток, у которых было констатировано клиническое выздоровление, составило 19 человек (59,4%) в сравнении с первой и второй группами, где клиническое выздоровление наблюдалось у 34,6% и 41,7% женщин соответственно. Число женщин с «улучшением» во всех группах было равнозначным, а с выраженным улучшением в третьей группе меньше за счёт преобладания пациенток с клиническим выздоровлением.

До и после лечения нами проводилась оценка антропометрических показателей во всех группах женщин, которые в первых двух группах достоверно не изменялись, хотя наблюдалось относительное снижение средних показателей индекса массы тела у пациенток второй группы, где была рекомендована гипогликемическая и гипохолестериновая диета. У больных женщин, где использовался метформин, также наблюдалось недостоверное снижение индекса массы тела с 22,1±0,2 до 19,6±0,7, но было зарегистрировано достоверное снижение средних значений объёма талии с 76,5±1,6 см до 70,6±0,6 см (p<0,05) и процента жировой ткани в организме c 34,1±0,3% до 29,9±0,5% (p<0,05) через 6 месяцев приёма этого препарата.

Через полгода после проведенной терапии и наблюдения пациенток с акне и инсулинорезистентностью всем женщинам проводилась оценка углеводного обмена при помощи глюкозотолерантного теста и определения индекса HOMA-IR.

Таблица 6. Сравнительные результаты глюкозотолерантного теста у больных женщин с акне и инсулинорезистентностью в результате лечения

Показатель	Группа I (N=26)	Группа II (N=24)	Группа III (N=32)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Исходное содержание: глюкозы, ммоль/л	4,5±0,2	4,4±0,3	4,8±0,2	4,6±0,2	4,6±0,1	4,4±0,3
Исходное содержание: инсулина, мкЕД/мл	18,6±1,4	19,6±2,3	17,5±1,5	18,4±1,2	22,0±1,6	13,3±0,8*
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: глюкозы, ммоль/л	8,5±1,2	8,8±1,3	8,5±1,2	8,4±1,1	7,8±1,1	6,1±1,4
Содержание через 1,5 ч от начала исследования: инсулина, мкЕД/мл	83,5±5,2	81,0±4,9	84,6±4,5	74,3±4,3	79,5±4,2	44,5±2,3*
Содержание в конечной точке исследования: глюкозы, ммоль/л	4,6±0,7	5,3±0,5	5,7±1,2	5,2±0,6	5,0±0,7	4,7±1,2
Содержание в конечной точке исследования: инсулина, мкЕД/мл	32,4±3,1	34,7±2,7	34,8±4,0	33,5±2,1	38,2±3,4	27,9±2,4*
НОМА-IR	4,8±0,3	4,6±0,4	4,4±0,2	4,2±0,2	5,1±0,3	2,7±0,1*

* различия статистически достоверны (p<0,05)

В группах, где проводилась стандартная наружная терапия и в сочетании с гипогликемической и гипохолестериновой диетой, динамика показателей глюкозотолерантного теста не наблюдалась. С учётом множества субъективных и объективных причин диета при длительной терапии заболевания не может быть реализованной, так как выполнение данных рекомендаций затруднено в связи с образом жизни пациентов. В группе, где на фоне наружной терапии проводилось комплексное лечение с использованием препарата метформин, при проведении глюкозотолерантного теста было констатировано достоверное снижение уровня как базального уровня инсулина с 22,0±1,6 мкЕД/мл до 13,3±0,8 мкЕД/мл (p<0,05), так и после нагрузки (с 79,5±4,2 мкЕД/мл до 44,5±2,3 мкЕД/мл (p<0,05)) и в конечной точке (с 38,2±3,4 мкЕД/мл до 27,9±2,4 мкЕД/мл (p<0,05)). У женщин третьей группы в результате 6-ти месячной терапии достоверно снизились показатели среднего значения индекса инсулинорезистентности с НОМА-IR 5,1±0,3 до 2,7±0,1(p<0,05) за счёт устранения явлений гиперинсулинемии.

Учитывая тот факт, что у женщин с акне и инсулинорезистентностью были выявлены признаки дислипидемии, был проведён анализ динамики показателей липидного обмена в результате терапии.

С учётом отсутствия воздействия на метаболический статус в первой группе пациенток через 6 месяцев лечения явления дислипидемии сохранялись. В группе, где женщинами было рекомендовано соблюдение диеты, отмечалась тенденция к нормализации показателей липидного спектра преимущественно за счёт достоверного повышения липопротеидов высокой плотности с 0,96±0,23 Моль/л до 1,29±0,05 Моль/л (p<0,05) и снижения липопротеидов низкой плотности. В третьей группе пациентов в результате приёма препарата метформин было констатировано устранение явлений дислипидемии, что проявлялось достоверным снижением холестерина с 6,1±1,10 Моль/л до 5,56±0,36 Моль/л (p<0,05), липопротеидов низкой плотности с 3,25±1,06 Моль/л до 2,59±1,04 Моль/л (p<0,05) и триглицеридов с 2,4±0,36 Моль/л до 2,03±0,02 Моль/л (p<0,05), а также относительным повышением липопротеидов высокой плотности с 1,34±0,15 Моль/л до 1,46±0,26 Моль/л. Таким образом, метформин оказывает положительный эффект на липидный обмен, что способствовало наилучшим клиническим результатам со стороны кожных покровов.

Согласно данным литературы, нормализация углеводного и липидного обмена способствует устранению гиперандрогении (Lord J.M. et al., 2006). В этой связи нами был проведён анализ динамики показателей гормонального статуса женщин с акне и инсулинорезистентностью.

Таблица 7. Сравнительные показатели динамики гормонального фона у больных женщин с акне и инсулинорезистентностью в результате лечения

Показатель	Группа I (N=26)	Группа II (N=24)	Группа III (N=32)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ЛГ, мМЕ/мл	6,3±0,88	6,0±0,36	7,1±0,67	6,8±0,87	9,7±0,78	5,7±0,34*
ФСГ, мМЕ/мл	7,8±1,02	7,6±0,76	7,5±0,56	7,8±0,73	7,2±0,67	7,4±0,68
Тестостерон нг/мл	2,9±0,10	2,8±0,06	2,5±0,07	2,2±0,02*	2,4±0,09	2,0±0,03*
Эстрадиол, пкг/мл	112,6±32,13	114,4±46,23	128,7±25,78	132,7±57,38	136,2±47,68	127,3±26,58
17-ОПГ, нг/мл	2,1±0,01	2,0±0,02	2,6±0,07	2,4±0,05	2,2±0,05	1,9±0,01*
Пролактин МЕ/мл	354,9±46,58	325,3±68,98	375,1±49,76	369,5±23,93	421,6±54,37	413,5±23,92

* различия статистически достоверны (p<0,05)

Выраженные изменения в гормональном профиле у пациенток отмечались только в третьей группе, где проводилась комплексная терапия с использованием топических противоугревых средств и препарата метформин, что сопровождалось достоверным снижением лютеинизирующего гормона с 9,7±0,78 мМЕ/мл до 5,7±0,34 мМЕ/мл(p<0,05) с нормализацией средних значений ГТИ 1,06±0,16, снижением средних значений тестостерона с 2,4±0,09 нг/мл до 2,0±0,03 нг/мл (p<0,05) и

17оксипрогестерона с 2,2±0,05 нг/мл до 1,9±0,01 нг/мл (p<0,05). Тот факт, что во второй группе, где пациенткам была рекомендована диета с исключением углеводов и животных жиров, достоверно снизился средний уровень тестостерона, свидетельствует о значимой роли диетического режима в терапии акне.

Учитывая прямую корреляционную зависимость тяжести акне от выраженности себореи, в ходе работы проводилась оценка влияния терапии на уровень продукции кожного сала на коже лица. Для оценки себостатического эффекта различных видов лечения всем пациенткам проводилась оценка показателей себометрии до и после лечения (6 месяцев).



Рис. 3 Динамика показателей себометрии в результате лечения в первой группе больных

Измерение секреции кожного сала женщинам с акне и инсулинорезистентностью в первой группе показало снижение явлений себореи на коже лба справа в среднем с 287,45±11,3 мкг/смІ до 257,8±3,1 мкг/смІ (р<0,05), на коже лба слева с 217,41±12,9 мкг/смІ до 197,32±8,0 мкг/смІ, в области правой щеки с 201,67±11,2 мкг/смІ до 178,16±10,7 мкг/смІ, в области левой щеки с 205,17±13,6 мкг/смІ до 167,49±8,4 мкг/смІ, на коже подбородка с 269,16±14,2мкг/смІ до 235,38±2,7 мкг/смІ (р<0,05). Таким образом, под влиянием топических противоугревых препаратов продукция кожного сала нормализовалась в трёх точках: на коже лба слева и на коже обеих щёк, однако достоверные значения снижения явлений себореи были получены на коже лба справа и на коже подбородка. Кроме того, зарегистрировано снижение продукции кожного сала у данной группы женщин в среднем на 12,6% от исходного уровня через шесть месяцев терапии с использованием стандартных наружных препаратов, что привело к нормализации повышенных показателей себометрии.



Рис. 4 Динамика показателей себометрии в результате лечения во второй группе женщин

У женщин с акне и инсулинорезистентностью второй группы, где было рекомендовано придерживаться гипогликемической и гипохолестериновой диеты, было установлено снижение продукции кожного сала на коже лба справа в среднем с 267,15±13,8 мкг/смІ до 201,13±4,1 мкг/смІ (р<0,05), на коже лба слева с 229,34±10,8 мкг/смІ до 189,23±13,5 мкг/смІ, в области правой щеки со 228,56±20,5 мкг/смІ до 128,25±6,1 мкг/смІ (р<0,05), в области левой щеки с 218,36±9,5 мкг/смІ до 113,14±5,3 мкг/смІ (р<0,05), на коже подбородка с 289,46±15,3 мкг/смІ до 203,45±4,1 мкг/смІ (р<0,05), что свидетельствует об уменьшении продукции кожного сала в среднем на 32,8% от исходно повышенного уровня в данной группе. Таким образом, в этой группе женщин наблюдались более выраженные себостатические эффекты от проводимой терапии в комбинации с диетой, чем в первой группе, что, прежде всего, выражалось в нормализации продукции кожного сала во всех участках кожи лица.



Рис. 5 Динамика показателей себометрии в результате лечения в третьей группе больных

При анализе показателей себометрии у женщин с акне и инсулинорезистентностью из третьей группы, где проводилась комплексная терапия с применением метформина и стандартного наружного лечения, можно заключить, что через 6 месяцев наблюдалось снижение продукции кожного сала на коже лба справа в среднем с 271,24±21,2 мкг/смІ до 154,87±4,9 мкг/смІ (р<0,05), на коже лба слева с 214,65±24,7 мкг/смІ до 169,31±10,4 мкг/смІ, в области правой щеки со 218,24±16,4 мкг/смІ до 114, 22±10,9 мкг/смІ, в области левой щеки с 207,24±26,2 мкг/смІ до 105,74±5,3 мкг/смІ (р<0,05), на коже подбородка с 270,56±18,9 мкг/смІ до 123,54±7,2 мкг/смІ (р<0,05), что говорит об уменьшении продукции кожного сала на 43,2% от исходно повышенного уровня в данной группе. Следует отметить, что у женщин этой группы наблюдалась более выраженная динамика клинических симптомов акне и себостатические эффекты от проводимой терапии, в сравнении с группами, где не проводилась системная терапия.

У 71 женщины изучались отдалённые результаты через 6 месяцев после окончания лечения. 23 из них получали традиционную наружную терапию, 21 - соблюдали диету и 27 - комплексную терапию с использованием метформина.



Рис. 6 Течение акне у больных женщин с инсулинорезистентностью через 6 месяцев после окончания лечения

Установлено, что применение метформина в течение 6 месяцев значительно снижает риск рецидивов заболевания, что проявлялось формированием стойкой ремиссии практически у 30% больных в сравнении с другими группами, где ремиссия была зарегистрирована только у 13% и 19% пациенток. Рецидивы акне у женщин получавших метформин проявлялись только в лёгкой степени тяжести. В первых двух группах через 6 месяцев акне средней степени тяжести регистрировались в 8,7% и 4,8% случаев соответственно. Возникновение акне во всех группах пациенток, в том числе и в группе, где применялся метформин, по всей вероятности свидетельствует о том, что у женщин с акне и инсулинорезистентностью необходимо проводить более длительные курсы терапевтических мероприятий, направленных на ликвидацию отклонений углеводного и белкового обменов.

Выводы

1. У 90,24% женщин с акне и инсулинорезистентностью определена высоко достоверная наследственная предрасположенность к возникновению угрей и ожирения по линии отца и матери и сахарного диабета II типа, преимущественно по материнской линии.

2. Зарегистрировано увеличение случаев висцерального ожирения у женщин с акне и инсулинорезистентностью старше 30 лет, что проявлялось повышением индекса массы тела до 31,5±0,5, объёма талии до 89,6±1,6 см и висцерального объёма жировой ткани до 3,9±0,2 с повышением гирсутного числа до 12,6±0,6.

3. Гормонально-метаболические отклонения у женщин с акне и инсулинорезистентностью характеризуются повышением гонадотропного индекса до 1.82±0,07 за счёт элевации лютеинизирующего гормона до 9,8±0,3 мМЕ/мл, увеличением индекса HOMA-IR более, чем в 2 раза за счёт повышенного уровня базального иммунореактивного инсулина до 19,4±1,3 мкЕД/мл, а также дислипидемией с достоверным увеличением липопротеидов низкой плотности до 3,3±0,02 Моль/л.

4. Выявлена положительная корреляционная связь между показателем иммунореактивного инсулина натощак и индексом HOMA-IR (r=+0,51; р<0,01), между индексом HOMA-IR и содержанием жира в организме (r=+0,34; p<0,05), а также между индексом массы тела и базальным уровнем ИРИ (r=+0,34; p<0,05) с более высокими значениями уровня глюкозы и инсулина до и после нагрузки у женщин со средней степенью тяжести течения акне, что проявлялось достоверной элевацией индекса HOMA-IR до 5,1±0,2 (p<0,05).

5. Разработан метод комплексной терапии акне у женщин с инсулинорезистентностью с использованием препарата из группы бигуанидов - метформина, что привело к достоверному снижению дерматологического индекса акне через 6 месяцев лечения на 88,97%, с формированием полной клинической ремиссии заболеваний у 59,4% женщин и отсутствием рецидивов через полгода у 29,6% пациенток.

6. Доказано, что применение метформина у женщин с акне и инсулинорезистентностью способствует нормализации показателей углеводного и жирового обмена, а также снижению уровня средних значений гонадотропного индекса до 1,06±0,16, что обеспечивает наилучший клинический эффект в группе женщин, где проводилась комплексная терапия, направленная на ликвидацию метаболических отклонений.

7. В результате использования стандартной наружной терапии в комплексе с препаратом метформин у женщин с акне и инсулинорезистентностью наблюдается уменьшение продукции кожного сала на 43,2% в сравнении с группами женщин, у которых применялись только топические препараты или в комплексе с рекомендованной диетой, где явления себореи снизились на 12,6% и 32,8% соответственно.

Практические рекомендации

1. Для определения оптимальной тактики ведения пациенток с акне любого возраста рекомендуется привлечение смежных специалистов (гинекологов-эндокринологов) для выявления нарушения гормонального баланса и метаболического статуса.

2. С целью повышения эффективности лечения женщин с акне рекомендуется включить в обследование диагностику инсулинорезистентности, с использованием стандартного глюкозотолерантного теста и определения инсулинемии до и через 1,5 часа после нагрузки 75 граммами глюкозы и подсчётом индекса HOMA-IR.

3. При лечении акне у женщин с инсулинорезистентностью рекомендовано назначение комплексной терапии с использованием стандартных наружных препаратов и метформина в дозе 1000 мг в сутки в течение не менее 6 месяцев.

4. Разработанный метод комплексной терапии является высокоэффективным и безопасным, что проявляется не только выраженной и стойкой положительной динамикой кожного процесса, но и нормализацией метаболических и гормональных отклонений без использования стероидных и сильнодействующих препаратов, что позволяет рекомендовать его широкое применение у пациенток с акне и инсулинорезистентностью.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Перламутров Ю.Н. Роль коррекции метаболических нарушений в комплексной терапии акне у женщин. /Ю.Н. Перламутров, В.Э. Гофман, К.Б. Ольховская// Журнал Вестник дерматологии и венерологии. - 2010.- №4.- С. 40-45.

2. Перламутров Ю.Н. Особенности клинического течения акне у женщин с инсулинорезистентностью: современные подходы к рациональной терапии. / Ю.Н. Перламутров, В.Э. Гофман, К.Б. Ольховская// Журнал Пластическая хирургия и косметология. -- 2010.- №3.- С. 425-431.

3. Гофман В.Э. Эффективность метформина в лечении акне у женщин.// Тезисы научных работ, Сибирский журнал дерматологии и венерологии.- 2010.-№П.- С. 81.

4. Ольховская К.Б. Местная терапия при легкой и средней степени тяжести акне. /К.Б. Ольховская, И.Ю. Голоусенко, В.Э. Гофман// Тезисы V Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Л. Машкиллейсова. МГМСУ. -М., 2008,- С. 62-63.

5. Ольховская К.Б. Опыт применения препарата, содержащего ретиноевую кислоту в лечении угревой болезни. /К.Б. Ольховская, В.Э. Гофман // Тезисы IV Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Л. Машкиллейсова. МГМСУ. -М., 2006.-С. 174-175.

6. Голоусенко И.Ю. Гормонально-метаболические отклонения у женщин с акне. /И.Ю. Голоусенко, В.Э. Гофман, К.Б. Ольховская// Тезисы VI Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Л. Машкиллейсова. МГМСУ. -М., 2010.- С. 22-23.

Размещено на Allbest.ru

...