В литературе данных по ГТ при инсульте мы не обнаружили, но она также является важным антиоксидантным ферментом, который обезвреживает многие окисленные метаболиты путем как их восстановления, так и конъюгации и, кроме того, восстанавливает окисленные нуклеотиды в ДНК - это четвертая линия защиты о пероксидации. Активация вспомогательного фермента ГР наблюдались намного реже, чем ГПО и ГТ, так как его активность как в клетках, так и в плазме намного меньше. Обращает внимание, что высокая активность в плазме и эритроцитах ферментов метаболизма глутатиона - ГПО и ГТ не приводит к снижению его концентрации, а иногда GSH даже накапливается. Очевидно, это объясняется не столько восстановлением глутатиона, сколько увеличенным синтезом GSH в клетках, включая эритроциты; а для плазмы более легким, по сравнению с белками, выходом в кровоток глутатиона из поврежденных клеток.

Наиболее частое изменение в системе глутатиона, выявленное в нашем исследовании - увеличение активности основных антиоксидантных ферментов ГПО и ГТ - защищает от активных форм О₂ и продуктов пероксидации, позволяет в определенной степени восстановить равновесие и улучшить редокс-регуляцию. В пользу этого свидетельствуют наши данные об активации при средней степени тяжести инсульта ГПО и ГТ в эритроцитах и плазме при относительно раннем, но не позднем начале фармакологической коррекции.

При ИИ в эритроцитах и плазме резко или выражено возрастала активность ГПО, в эритроцитах - ГТ, в плазме активность ГР и концентрация GSH. Обращает внимание, что качественно идентичные сдвиги при двух заболеваниях наблюдались только при инсультах - ГПО и ГР плазмы, при ДЭ и ИИ - ГТ эритроцитов, но при разных формах церебральной ишемии совпадения не было ни разу. Это свидетельствует о своеобразии реакций системы глутатиона на различные типы нарушений мозгового кровообращения.

Один из этапов исследования был посвящен сравнительной оценке информативности показателей системы глутатиона у больных с церебральной ишемией. Информативные показатели могут быть использованы с целью дифференциации клинических групп и прогнозирования исхода заболевания у больных.

Рис. 2. График по двум каноническим переменным для групп больных с дисциркуляторной энцефалопатией.

Условные обозначения: 1 группа - контрольная группа; 2 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией II стадии; 3 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией III стадии

С использованием статистических параметрических и непараметрических критериев также выявлены наиболее информативные

признаки в контрольной группе и в двух группах больных ХЦИ в зависимости от степени тяжести. По этим признакам с помощью дискриминантного анализа показаны различия между контрольной группой и группами больных ХЦИ с точностью делимости 85,18%. С использованием двух канонических переменных построен график для соответствующей контрольной группы и групп больных ДЭ II степени и ДЭ III степени (рис. 2). Анализ расположения групп на графике показал, что группы больных дисциркуляторной энцефалопатией как II, так и III стадий по формирующим признакам отличаются от своей контрольной группы, которая располагается компактно.

Для групп больных ХЦИ проведен дискриминантный анализ с определением канонических переменных. По первым трем каноническим переменым, имеющих нагрузку 88,7 % (для первой канонической переменной - 67,8 %; для второй канонической переменной -13,9 % и для третьей канонической переменной - 6,93 %), построен график (рис. 3) в трехмерном пространстве (Юнкеров В.И. и соавт., 2002).

Для выявления соотношений связей показателей в группах больных ХЦИ провели дополнительный анализ с построением графика (рис. 4).

Показано, что группа больных ДЭ II степени и СД 2 степени отличается по значениям формирующих признаков от контрольной группы значительнее по сравнению с группой больных ДЭ II степени (10,9 у. ед.), одновременно удалена от группы больных ДЭ II степени на 10,2 у. ед.

Важно отметить, что группа больных ДЭ III степени и СД 2 типа мало отличается при анализе формирующих признаков от контрольной группы.

Скорее всего, это связано с прогрессированием метаболических нарушений на фоне сопутствующего заболевания, что может приводить к дезадаптивным реакциям с формированием оксидативного стресса.

Как известно, метаболические процессы, характерные для ХЦИ и СД 2 типа, обладают синергизмом и, вероятно, увеличивают скорость прогрессирования гипоксии, усугубляют течение и клиническую картину как ДЭ, так и СД 2 типа. Очевидно, что группа больных ДЭ III и СД 2 типа достаточно отличается по значениям формирующих признаков показателей системы глутатиона от группы больных дисциркуляторной энцефалопатией средней степени тяжести и СД 2 типа, а также и от группы больных дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени.

Рис. 3. Поточечный график по средним трех первых канонических переменных групп больных ХЦИ и контрольной группы. Группы исследуемых 1 - контрольная группа; 2 - больные ДЭ II степени; 3 - больные ДЭ III степени; 4 - больные ДЭ II степени, после лечения 1; 5 - больные ДЭ II степени, после лечения 2; 6 - больные ДЭ III степени, после лечения 1; 7 - больные ДЭ III степени, после лечения 2; 8 - больные ДЭ II степени и СД 2 типа; 9 - больные ДЭ III степени и СД 2 типа; 10 - больные ДЭ II степени и СД 2 типа после лечения 1; 11- больные ДЭ II степени и СД 2 типа после лечения 2; 12 - больные ДЭ III степени и СД 2 типа после лечения1; 13 - больные ДЭ III степени и СД 2 типа после лечения 2.

Лечение 1 - использование 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината

Лечение 2 - использование фенилацетилпролилглицина.

Рис. 4. Граф взаимной близости (удаленности) по квадрату расстояний Махаланобиса в восьмимерном пространстве (m=8).

1 группа - контрольная группа 2 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией II степени тяжести 3 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией III степени тяжести 4 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией II степени тяжести и сахарным диабетом 2 типа 5 группа - больные дисциркуляторной энцефалопатией III степени тяжести и сахарным диабетом 2 типа

Выводы

1. Хроническая церебральная ишемия у пациентов старших возрастных групп оказывает воздействие на состояние системы глутатиона, что проявляется при дисциркуляторной энцефалопатии средней степени тяжести накоплением глутатиона в плазме и уменьшением его концентрации в эритроцитах, возрастанием активности глутатионпероксидазы в эритроцитах и глутатионтрансферазы в плазме; при дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени - повышением уровня глутатиона в плазме и снижением его концентрации в эритроцитах, увеличением функциональной активности глутатионтрансферазы и глутатионредуктазы в эритроцитах и усилением функционирования глутатионтрансферазы в плазме.

2. Устранение дисбаланса в системе глутатиона на фоне проведения фармакологической коррекции у пациентов с хронической церебральной ишемией способствует положительной клинической динамике.

3. Пациентам старших возрастных групп, клинический статус которых не отягощен преморбидным фоном, целесообразно назначать фенил-ацетилпролилглицин, способствующий восстановлению показателей работы системы глутатиона и улучшению клинического состояния больных с хронической ишемией мозга.

4. У больных геронтологического возраста, страдающих хронической ишемией мозга и сопутствующим сахарным диабетом, выявлены многочисленные и разнообразные изменения в системе глутатиона. При дисциркуляторной энцефалопатии средней степени тяжести установлено уменьшение уровня глутатиона в плазме и эритроцитах, усиление функционирования глутатионпероксидазы в плазме и эритроцитах и снижение активности глутатионтрансферазы в эритроцитах; при дисциркуляторной энцефалопатии тяжелой степени тяжести - уменьшение накопления глутатиона в эритроцитах, снижение активности глутатионтрансферазы в плазме и в эритроцитах и глутатионредуктазы - в эритроцитах, и повышение функционирования глутатионредуктазы в плазме.

5. Хроническая церебральная ишемия на фоне сахарного диабета 2 типа сопровождается гипоглутатионпероксидацией. При выявлении пониженной активности ГПО в эритроцитах крови целесообразно проводить фармакологическую коррекцию с использованием 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината - препарата антиоксидантого действия.

6. У больных ишемическим инсультом прогностически значимым ферментом в отношении его исхода является глутатионпероксидаза. При всех степенях тяжестизаболевания наблюдается ее активация в плазме, при тяжелой степени - уровень функциональной активности возрастает и в эритроцитах. Улучшение клинического состояния сопровождается нормализацией ее активности в эритроцитах и в плазме.

7. Применение схемы фармакологической коррекции с использованием альфа-липоевой кислоты у больных ишемическим инсультом средней степени тяжести приводит к нормализации показателей системы глутатиона и способствует регрессу клинической симптоматики.

8. Разработанные модели, построенные на основе дискриминантного анализа, показывают различия в состоянии системы глутатиона между больными с разными формами и степенями тяжести ишемии мозга, что позволяет выделять наиболее значимые показатели у пациентов старших возрастных групп при проведении фармакотерапии.

Практические рекомендации

1. В существующую систему лабораторной диагностики стационаров для обследования больных с острыми и хроническими церебральными ишемиями целесообразно включать определение показателей уровня глутатиона и активности ферментов его метаболизма.

2. Дифференцированная фармакотерапия у пациентов с хронической церебральной ишемией и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа должна быть направлена на поддержку функционирования элемента естественной антиоксидантной защиты - систему глутатиона. Целесообразно использовать 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, нейрометаболический препарат, фармакодинамическим компонентом действия которого является восстановление функциональной активности показателей системы глутатиона.

3. При стабильном клиническом состоянии больных хронической церебральной ишемией и при отсутствии у них преморбидного фона может применяться фенилацетилпролилглицин, использование которого сохраняет функциональный потенциал системы глутатиона.

4. Для уменьшения интенсивности изменений и предупреждения депрессии глутатионпероксидазной активности, при купировании снижения уровня функциональной активности этого фермента у больных ишемическим инсультом следует включать в схему фармакологической коррекции альфа-липоевую кислоту.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корякина А.В., Бродач Л.Н., Пустозеров ВГ., Верлан Н.В., Рыбалко М.В. Медицинская помощь геронтологическим больным в Иркутском госпитале ветеранов войн // Сборник тезисов и статей I Российского съезда геронтологов и гериатров. - Самара. - 1999. - С. 163.

2. Третьякова Т.Г., Морозан Т.А., Верлан Н.В. Клиническая и экономическая оценка использования лекарственных средств в геронтологии // Актуальные вопросы клинической геронтологии. Тезисы I научно-практ. конф. к 5-летию Иркутского ГВВ. - Иркутск. - 2001. - С. 96.

3. Бараховская Т.В., Кузнецова Н.М., Верлан Н.В. Варианты оптимизации фармакотерапии у пациентов старших возрастных групп. // Тезисы I научно-практ. конф. к 5-летию Иркутского ГВВ. - Иркутск. - 2001. - С. 69 - 70.

4. Бардымова Т.П., Верлан Н.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте // Актуальные вопросы клинической геронтологии. - Тезисы I научно-практ. конф. к 5-летию Иркутского ГВВ. - Иркутск. - 2001. - С. 85.

5. Верлан Н.В., Жукова Д.Я., Данчинова А.М., Рыбалко М.В. Экономическая оценка использования стандартов фармакотерапии в многопрофильном геронтологическом стационаре // Тезисы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2001. - С.522.

6. Верлан Н.В., Рыбалко М.В., Бараховская Т.В., Бессонова Л.О. Учет клинической характеристики больных с артериальной гипертензией как этап составления формуляра лекарственных средств // Актуальные вопросы клинической геронтологии. - Тезисы I научно-практ. конф. к 5-летию Иркутского ГВВ. - Иркутск. - 2001. - С. 73.

7. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Шпрах В.В., Бардымов В.В., Верлан Н.В. Изменение концентрации глутатиона и активности ферментов его метаболизма в эритроцитах и плазме крови больных ишемическим инсультом // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2003. - №4. - С.47 - 49.

8. Бардымов В.В., Верлан Н.В., Колесниченко Л.С., Кулинский В.И. Изменение системы глутатиона при ишемических нарушениях мозгового кровообращения у пациентов пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. - 2003. - №9. - С.51 - 53.

9. Данчинова А.М., Верлан Н.В., Жукова Д.Я. Клинико-фармакоэкономический анализ лечения гипертонической болезни у пациентов пожилого возраста // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы XI научно-практической конференции Иркутского ГИУВа. - Иркутск, 2003. - С. 34 - 36.

10. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Шпрах В.В., Верлан Н.В. Изучение системы глутатиона у больных с хронической церебральной ишемией // Паллиат. медицина и реабилитация. - 2004. - №2. - С.40 - 41.

11. Верлан Н.В., Бардымов В.В., Колесниченко Л.С., Кулинский В.И. Состояние системы глутатиона у больных с легкими ишемическими инсультами // Паллиат. медицина и реабилитация. - 2004. - №2. - С.41.

12. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Шпрах В.В., Бардымов В.В., Верлан Н.В. Система глутатиона при церебральной ишемии и ее фармакотерапии // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы: Материалы науч.-практ. конф. с международ. участием. - М., 2004. - С.98 - 99.

13. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., Шпрах В.В., Верлан Н.В. Глутатион и ферменты его метаболизма при церебральной ишемии // Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы: Материалы науч-практ. конф. с международ. участием. - М., 2004. - С.117 - 118.

14. Kolesnichenko L.S., Kulinsky V.I., Bardymov V.V., Shprakh V.V., Verlan N.V. Investigation of blood glutathione system in ischemic stroke // JRME NIIGATA. - Japan, 2004. - P.59.

15. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Шнильке В.И. Определение уровня глутатиона и его ферментов при ишемии мозга // Актуальные проблемы клинической медицины. Материалы XII науч.- практ. конф., посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа - Иркутск, 2004. - С. 65 - 66.

16. Верлан Н.В., Бараховская Т.В. К вопросу о рациональном использовании лекарственных препаратов // Актуальные проблемы клинической медицины. Материалы XII науч.-практ. конф., посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа. - Иркутск, 2004. - С. 231 - 232.

17. Верлан Н.В. Внедрение формуляров лекарственных средств как инструмент повышения качества фармакотерапии // Материалы всероссийского конгресса «Человек и здоровье». - Иркутск, 9 - 11 сентября, 2004. - С. 265 - 266.

18. Верлан Н.В., Бардымов В.В., Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. и др. Изменения в системе глутатиона при дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов старших возрастных групп // Материалы всероссийского конгресса «Человек и здоровье». - Иркутск, 9 - 11 сентября, 2004. - С. 266 - 267.

19. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. и др. Влияние кавинтона-форте на глутатион и ферменты его метаболизма при хронической церебральной ишемии // Клинические исследования лекарственных средств. Материалы пятой международной конференции. - М., 2005. - С.38 - 39.

20. Колесниченко Л.С., Бардымов В.В., Кулинский В.И., Верлан Н.В. и др. Состояние системы глутатиона при ишемическом инсульте разной тяжести // Паллиат. медицина и реабилитация. - 2005. - №2. - С.43.

21. Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., Шпрах В.В., Верлан Н.В. и др. Изучение глутатиона и ферментов его метаболизма у больных старших возрастных групп с хронической церебральной ишемией // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №1. - С.63 - 65.

22. Верлан Н.В. Система глутатиона при лечении мексидолом у больных хронической церебральной ишемией // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №5. - С. 186 - 188.

23. Верлан Н.В. Глутатион и ферменты его метаболизма при сочетанной цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов старших возрастных групп // Социально-демографическое развитие общества и проблемы старения. Материалы международной науч.- практ. конф. - Улан-Удэ, 19 - 20 октября 2005. - С.55 - 56.

24. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Шпрах В.В. и др. Роль кавинтона в нормализации глутатиона и ферментов его метаболизма при церебральной ишемии у пациентов старших возрастных групп // Актуальные проблемы цереброваскулярной патологии. Материалы сибирской науч.-практ. конф. неврологов. - Иркутск, 2005. - С.28 - 29.

25. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Шпрах В.В., Бессонова Л.О. и др. Изучение действия препаратов растительного происхождения на глутатион и ферменты его метаболизма при хронической церебральной ишемии у больных геронтологического возраста // Клиническая геронтология. - 2005. - том 11. - №9. - С. 34.

26. Бардымов В.В., Колесниченко Л.С. Шпрах В.В., Верлан Н.В. и др. Состояние системы глутатиона у больных ишемическим инсультом // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №1. - С.30 - 33.

27. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., и др. Изучение действия танакана на ферменты метаболизма глутатиона при хронической церебральной ишемии у больных геронтологического возраста // Медицина и качество жизни. Материалы 111 межд. конференции. - 2005. - №4. - С.12.

28. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., Шпрах В.В. и др. Изучение активности ферментов метаболизма глутатиона при хронической церебральной ишемии // Медико-биол. аспекты мультифакториальной патологии. Материалы Рос. науч. конф. с международным участием. - Курск, 2006. - С.269 - 270.

29. Верлан Н.В., Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., Шпрах. В.В. и др. Глутатион и ферменты его метаболизма при хронической ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп // Медицинские и социальные проблемы геронтологии. - Материалы межрегиональной научно-практической конференции, Иркутск. - 2006. - С. 24.

30. Бессонова Л.О., Верлан Н.В., Шпрах В.В., Кулинский В.И. и др. Глутатион и ферменты его метаболизма при сочетанной церебро-васкулярной и сердечно-сосудистой патологии у пациентов старших возрастных групп при лечении танаканом // «Научно-практическая деятельность в муниципальных учрехдениях здравоохранения». - Сборник статей Управления здравоохранения и социальной помощи населению администрации г. Иркутска. - Иркутск. - 2006. - С.9.

31. Верлан Н.В., Яворская Е.Н., Бараховская Т.В. Возможности терапии «Мексидолом» больных пожилого и старческого возраста с хронической церебральной недостаточностью // Психосоматические и соматоформные расстройства в терапевтической практике. Материалы II межрегиональной конференции. - Иркутск. - 2006. - С. 41.

32. Верлан Н.В. Церебральная ишемия и нейропротекция // Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия: Материалы Первого Сибирского съезда клинических фармакологов - Барнаул, 24 - 26 мая 2006. - С.420 - 421.

33. Верлан Н.В., Бардымов В.В., Кулинский В.И., Шпрах В.В. и др. Активность ферментов метаболизма глутатиона у больных хронической ишемией головного мозга // Материалы Х111 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2006. - С.86.

34. Колесниченко Л.С., Кулинский В.И., Шпрах В.В., Бардымов В.В., Верлан Н.В. и др. Система глутатиона эритроцитов и плазмы крови при инсультах и дисциркуляторной энцефалопатии // Биомедицинская химия. - 2007. - №4. - С. 454-460.

35. Verlan N.V. Noopept pharmacotherapy of chronic cerebral ischemia for patients with diabetes // First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes. - St. Petersburg, 27 - 29 April, 2007. - P.39.

36. Vodianickay M.U., Verlan N.V., Pharmaco-epidemiological research nomenclature of nootropic medications applied in treatment of diabetes patients // First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes. - St. Petersburg, 27 - 29 April, 2007. - P.40.

37. Bessonova L.O., Verlan N.V., Barakhovskaya T.V. Dynamic research of spirographic indices of diabetes patients with endocrine encephalopathy affected by copd // First International EASD Postgraduate Course in Clinical Diabetes. - St. Petersburg, 27 - 29 April, 2007. - P.41.

38. Бессонова Л.О., Верлан Н.В., Колесниченко Л.С., Пустозеров В.Г. Оценка состояния системы глутатиона при хронической обструктивной болезни легких у пациентов старших возрастных групп // Материалы XV Национального конгресса по болезням органов дыхания. - 2007. - С.61.

39. Kolesnichenko L.S., Kulinsky V.I., Shprakh V.V., Bardymov V.V., Verlan N.V. Glutathione System in Erythrocytes and Blood Plasma in Strokes // Biomedical Chemistry (Англоязычная версия журн. Биомедицинская химия). - 2008. - Vol 2, No2 - P.194-197.

40. Колесниченко Л.С. Кулинский В.И., Шпрах В.В., Бардымов В.В., Верлан Н.В., Губина Л.П., Пенсионерова Г.А., Сергеева М.П., Станевич Л.М., Филиппова Г.Т. Система глутатиона крови при цереброваскулярных заболеваниях и коррекция ее нарушений липоевой кислотой // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, прил. «Инсульт». - 2008. - №9. - С. 68-73.

Размещено на Allbest.ru