Особенности клинико-лабораторных проявлений инфильтративного туберкулеза легких при использовании комбинированных методов терапии

Вследствие этого МБТ теряют один из важных факторов собственной защиты от неблагоприятных факторов окружающей среды - гидрофобность, которую обеспечивают мембранные миколовые кислоты. Это приводит к усилению проникновения из окружающей среды в МБТ лекарственных препаратов с одновременным выходом из клеток низкомолекулярных веществ (И.И.Белянин, Е.Н.Шмелев, 2007). Кроме этого показано, что окисление изониазида сопровождается генерацией NO-радикалов, которые также оказывают микробицидное действие и повышают способность клеток к апоптозу (В.А.Краснов с соавт., 2005).

Таким образом, положительный эффект препарата потенцированной перекиси водорода в нашем случае обусловлен индукцией синтеза каталазы в фагоцитирующих клетках с последующей активацией изониазида и повышением чувствительности микобактерий к лекарственным препаратам.

Повышение активности каталазы в организме больных ИТЛ, с одной стороны, сопровождается снижением лекарственной устойчивости МБТ, с другой стороны, значительно уменьшается угроза деструкции легочной ткани вследствие снижения продукции АФК. Последнее обстоятельство, вероятно, не отражается на общем микробицидном эффекте, так как, по мнению многих авторов, АФК (супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гипохлорит-ион, гидроксильный радикал) не играют ведущую роль в цитотоксическом действии против МБТ (В.А.Краснов с соавт., 2005; Чан Дж., Кауфман, 2002).

Наши данные о сниженной способности клеток крови больных ИТЛ к апоптозу совпадают с данными литературы (С.В.Бойчук с соавт., 2003; Б.М. Малиев с соавт., 2006). Однако под влиянием противотуберкулезного лечения в сочетании с потенцированной перекисью водорода способность к апоптозу восстанавливается. Это обстоятельство следует расценивать как прогностически благоприятный признак, так как элиминация клеток, пораженных МБТ, уменьшает персистенцию и обсемененность организма патогенными бактериями.

Таблица 2 Сравнительная эффективность лечения в зависимости от проводимой терапии (%)

p < 0,05 - уровень статистической значимости различий между группами сравнения и основными группами

Таким образом, у больных основной группы 1-ЛЧ через 4 месяца лечения показатель закрытия полостей распада стал равен - 54,6 ± 9,1% , абациллирования - 68,5 ± 8,5%, а рассасывания инфильтративных изменений в легких - 60,0 ± 8,9%, что в среднем превышало показатели у больных, получавших только стандартную терапию в 1,7; 1,2; 2,2 раза соответственно. Такая же закономерность выявлена у больных основной группы 1-ЛУ: показатель закрытия полостей распада стал равен - 23,3 ± 7,7%, абациллирования - 53,3 ± 9,1%, а рассасывания инфильтративных изменений в легких - 23,3 ± 7,7%, что также превышало показатели у больных, получавших только стандартную терапию в 1,8; 1,3; 1,4 раза соответственно (табл. 2).

Однако, несмотря на положительные изменения в показателях эффективности лечения и клинических проявлений заболевания, у больных, получавших на фоне стандартных режимов потенцированную перекись водорода, сохранялись побочные реакции на антибактериальную терапию, изменения клеточного звена иммунного ответа, проявляющиеся в отсутствии нормализации CD4+, CD8+, индекса СD4+/СD8+, снижении пролиферативной и функциональной активности лимфоцитов, что послужило основанием для дополнительного назначения к стандартной терапии многокомпонентного гомеопатического препарата СМД лекарственных веществ.

Исходя из вышеизложенного, больным основных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ к стандартным режимам терапии дополнительно назначали многокомпонентный препарат СМД лекарственных веществ. Выбор лекарственных веществ в СМД определялся наличием многообразных симптомов ИТЛ, связанных с нарушением гемодинамики бронхолегочной системы, отечного синдрома (в стадии экссудации), выраженной дыхательной и сердечной недостаточности, нарушением процессов обезвреживания токсических продуктов в печени.

При составлении многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ руководствовались системной теорией, предложенной и обоснованной А.Н. Кудриным (1974). Суть ее заключается в одновременном применении препаратов из трех основных фармакологических групп, направленных на устранение (ослабление) причины заболевания, уменьшение патогенетических изменений и усиление (мобилизацию) защитных, компенсаторно-приспособительных механизмов организма. Для реализации этого положения в состав многокомпонентного препарата были включены лекарственные вещества, действующие на главные звенья патогенеза в пределах соответствующих физиологических и биохимических систем.

Воздействие многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ многогранно и зависит в первую очередь от монокомпонентов, которые входят в препарат. Каждое растительное лекарственное средство гомеопатия рассматривает как сложный лекарственный комплекс, в состав которого входят различные микроэлементы, алкалоиды, сапонины, гликозиды, эфирные масла и т.д. От качественного и количественного соотношения веществ, входящих в состав растений, зависит характер их лечебного действия.

Все клинические проявления ИТЛ тесным образом связаны не только с патогенезом заболевания, но и указывают на ключевые симптомы (патогенезы) СМД лекарственных веществ, действующих по принципу подобия. По мнению многих авторов, СМД лекарственных веществ действуют не только на определенный симптом заболевания, но и на гомеостаз всего организма (Е.Б.Бурлакова, 1999; В.Г.Зилов с соавт.,2001; А.А.Кондрадов, Е.Л.Мальцева, 2004). Воздействие лекарственных веществ, большую часть которых составляют лекарственные растения, обусловлено тем, что биологически активные вещества растений влияют на синтез белков (создают условия для синтеза иммунных тел) и, следовательно, усиливают защитные силы организма. Кроме того, многие гомеопатические препараты, состоящие из СМД лекарственных веществ, приготовленные из растений, богатых флавоноидами, каротиноидами, аскорбиновой кислотой, способны сами проявлять либо стимулировать антиоксидантную активность (H.Heine, 2005). инфильтративный туберкулез штамм микобактерия

Нельзя исключить, что некоторые гомеопатические препараты, использованные нами и издавна применяемые в лечении бронхолегочных заболеваний, такие как апис меллифика (Apis mellifica), сангвинария канаденсис (Sangvuinaria cаnаdensis), карбо вегетабилис (Carbo vegetabilis) наряду с другими свойствами обладают антиоксидантной активностью (Э.Бьюри, 1993, С.А.Небера, 2001). В этом отношении особый интерес представляет расторопша пятнистая (Carduus marianus - гомеопатический препарат, применяемый для лечения бронхолегочной системы и болезней печени (Л.Френкель, 1993).

Так, например, салимарин - активный ингредиент Расторопши пятнистой обладает способностью нейтрализации свободных радикалов и иммуномодуляции. Его применение препятствует перекисному окислению липидов, способствует пролиферации лимфоцитов, улучшает функциональные печеночные тесты и гистологическую картину печени (М.В.Маевская, 2001).

На структурном или молекулярном подобии комплекса презентируемого антигенного пептида с МНС II и соответствующего рецептора СД4+ - Т-лимфоцитов построена теория механизма действия гомеопатических препаратов Х.Хайне (1999). По мнению автора этой теории, в основе механизма действия гомеопатических препаратов, полученных из сырья растительного или животного происхождения, лежит «вспомогательная иммунологическая реакция», заключающаяся в подавлении аутоиммунных процессов посредством регулирования выделения воспаления про- и противовоспалительных цитокинов. Основным медиатором этой реакции является ингибирующий воспаление медиатор - трансформирующий фактор TGF-Я, продуцируемый клонами специфически активированных регуляторных Th3 лимфоцитов.

В экспериментальных исследованиях был установлен стимулирующих эффект потенцированных гомеопатических препаратов животного и растительного происхождения на синтез TGF-Я в культуре цельной крови (H.Heine, 1998). Известно, что TGF-Я ингибирует активность провоспалительных лимфоцитов. Среди классических гомеопатических препаратов наибольшую стимуляцию в отношении продукции TGF-Я проявляют Aconitum napellus, Apis mellifica, Arnica montana, Atropa belladonna, Brionia cretica, Conium maculatum, Echinacea angustifolia, Euphorbium, Potassium bichromate. Rhus toxicodendron, Hepar sulfur, Chelidonium majus, Pulsatilla, Sanguinaria Canadensis, Carduus marianus (Т.И. Гаращенко и др., 2005; H.Heine, 1998). Установлено, что эти гомеопатические препараты стимулируют фагоцитарную активность (H.Wagner, 1993). Эти данные также учитывались нами при подборе препаратов для лечения больных туберкулезом легких.

Таким образом, повышение эффективности лечения у больных 2-ЛЧ и 2-ЛУ групп связано с тем, что в многокомпонентном препарате действие одного средства, имеющего определенную направленность, дополняется или усиливается действием другого вещества, что вызывает мощный противовоспалительный эффект. При включении в схему стандартной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ у всех больных основных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ выявлено более существенное уменьшение симптомов туберкулезной интоксикации и бронхолегочных проявлений независимо от лекарственной чувствительности МБТ. Уже через 1, а затем и спустя 2 месяца после начала лечения симптомы интоксикации наблюдали только у 10,0 ± 5,5% больных 2-ЛЧ группы, а у больных 2-ЛУ - у 40,0 ± 8,9% , что было значительно меньше, чем в группах сравнения. Эта тенденция выявлена и в отношении средних значений бальной выраженности клинических проявлений. Так, в 2-ЛЧ группе через два месяца лечения количество больных с клиническими проявлениями ИТЛ уменьшилось в среднем до 10%, а выраженность симптомов до 1,00 балла, в 2-ЛУ группе число больных с клиническими симптомами не превышало 20%, а выраженность их снизилась в среднем до 1,3 балла. Через 2 месяца комбинированной терапии у больных 2-ЛЧ группы бактериовыделение определялось у 20,0 ± 7,3% больных, тогда как в группе сравнения 1-ЛЧ - у 83,3 ± 6,8%; у больных 2-ЛУ - у 80,0 ± 6,8% , а в группе сравнения 2-ЛУ - у 100,0 ± 8,6% пациентов. В дальнейшем при оценке результатов лечения через 3 и 4 месяца комбинированной терапии выявлена дальнейшая быстрая положительная динамика ежемесячного уменьшения клинических проявлений туберкулеза по сравнению с больными, получавшими стандартные режимы терапии. Закрытие полостей распада в основной группе 2-ЛЧ отмечено у 66,7 ± 8,6% больных, что в 2 раза превышало этот показатель в группе сравнения 1-ЛЧ - 32,2 ± 8,5%; прекращение бактериовыделения составило 80,0 ± 7,3%, а в группе сравнения 1 ЛЧ - 58,3 ± 9,0%, что в 1,4 раза ниже; рассасывание инфильтративных изменений у больных основной группы 2-ЛЧ достигнуто в 73,3 ± 8,1% случаев, что превышало данный показатель у больных группы сравнения 1-ЛЧ в 2,7 раза (26,7 ± 8,1%). Аналогичные положительные результаты проводимой комбинированной терапии наблюдали у пациентов основной группы 2-ЛУ: закрытие полостей распада в 2,3 раза превышало этот показатель у больных группы сравнения 2-ЛУ (30,7 ± 8,4% и 13,3 ± 6,1% соответственно), прекращение бактериовыделения достигнуто у 63,3 ±8,8% больных основной группы 2- ЛУ и у 40,0 ±8,9% больных группы сравнения 2-ЛУ, что больше в 1,6 раза, инфильтративные изменения в легких рассосались у 36,7 ± 8,5% больных основной группы 2-ЛУ, аналогичный показатель у больных группы сравнения 2-ЛУ был в 2,2 раза ниже (16,7 ± 6,8%)(табл. 2 ).

Кроме того, при лечении многокомпонентным препаратом СМД лекарственных веществ также выявлено снижение устойчивости к изониазиду с 24,2% до 18,4% случаев. Показательным является то, что при включении в схему стандартной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ значительно снизилась частота побочных реакций на противотуберкулезные препараты. Особенно это было выражено в 2-ЛЧ группе больных. Если в группе сравнения 1-ЛЧ побочные явления наблюдали у 26,7±4.1% пациентов, то в основной группе 2-ЛЧ - у 7,0 ± 4,7% больных (в 3,8 раз меньше). Аналогичные результаты получены и в основной группе 2-ЛУ, где побочные реакции проявлялись значительно реже, чем в группе сравнения 2-ЛУ (7,0 ±4,7% и 40,0 ± 5,2% соответственно).

При добавлении к стандартным режимам антибактериальной терапии многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ произошли положительные изменения и в иммунном статусе. В основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ при изучении иммунных показателей у больных ИТЛ после лечения выявлено улучшение показателей иммунного статуса, особенно клеточных факторов иммунного ответа.

По нашему мнению, более выраженные положительные изменения в иммунном статусе по сравнению с применением потенцированной перекисью водорода связаны с многогранным действием многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, как уже было отмечено выше, на разные звенья патогенеза ИТЛ. Воздействие на иммунный статус проявилось в увеличении зрелых Т-лимфоцитов у больных основной группы 2-ЛУ: до лечения лимфоциты СD3+ составляли 58,14 ±1,43%, после лечения - 65,81 ± 0,23%, что было достоверно выше, чем при стандартных методах лечения (р<0,05). Также установлено, что нормализация иммунорегуляторных субпопуляций (СD4+, СD8+) сопровождалась повышением иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+ в 2-ЛЧ группе с 1,07±0,15 до 1,94± 0,12; в 2-ЛУ - с 0,97±0,02 до 1,81±0,07, (р<0,05). Положительный эффект проявился также в способности лимфоцитов к пролиферации, особенно у больных, у которых мы наблюдали анергию при оценке р.Манту с 2 ТЕ. В 2-ЛУ группе индекс стимуляции в РБТЛ с PPD повысился с 0,8±0,2 до 1,8±0,2, в 2-ЛЧ с 1,8±0,1 до 2,3±0,1 (р<0,05), Это свидетельствовало об усилении специфических иммунных реакций и уменьшении анергии иммунокомпетентных клеток, что подтверждалось увеличением р.Манту с 2ТЕ у больных данных групп.

В основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ на фоне нормализации клеточных факторов иммунного ответа, более выраженное у больных, выделяющих ЛУ МБТ, произошло восстановление апоптической активности лимфоцитов. Так, у больных основной группы 2-ЛЧ выявлено увеличение СD95+ с 8,72 ± 2,41% до 17,4 ± 0,46%, в 2-ЛУ - с 6,74±0,35% до 17,86±0,54%, (р<0,05), что свидетельствовало об активизации процессов, направленных на элиминацию МБТ из организма. Наряду с этим отмечена положительная динамика в содержании СD16+ лимфоцитов и, что особенно важно, в показателях лимфоцитов, экспрессирующих СD20+. Изменения, связанные с подавлением Th 2 иммунного ответа, сопровождались в 2-ЛЧ группе снижением синтеза IgA с 2,94±0,11г/л до 1,92±0,11г/л, IgM с 2,53±0,22г/л до 1,43±0,13г/л, IgG с 16,12±0,39г/л до 13,73±0,43г/л, что свидетельствовало об уменьшении активности туберкулезного процесса и служило благоприятным прогнозом заболевания. Подобные изменения наблюдались и в 2-ЛУ группе. Это сопровождалось значительным уменьшением количества ЦИК в обеих основных группах и отразилось на усилении кислородзависимого метаболизма. Выраженный позитивный эффект многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ выразился в существенной стимуляции функциональной активности нейтрофилов и возрастании их адаптационных резервов как у больных 2-ЛЧ (НСТ ст./сп. с 2,56 ± 0,26 у.е. до 1,60 ± 0,15у.е.). В среднем в 2,0 раза также увеличился этот показатель у больных 2-ЛУ группы. Регулирующее влияние СМД лекарственных веществ проявилось в восстановлении равновесия в цитокиновой системе и подтверждалось понижением уровня ИЛ-4 в 2-ЛЧ группе с 12,96±2,29пг/мл до 4,83±1,24 и одновременным повышением уровня ИФНг с 10,36±3,55пг/мл до 21,87±3,76; в 2-ЛУ с 23,63±2,54 пг/мл до 4,64±0,42 и с 2.02±0,14пг/мл до 19,97±4,84 соответственно, (р<0,05). Уровень IgE снизился в 2-ЛЧ группе с 412,73±51,81МЕ/мл до 97,91±21,11МЕ/мл, (р<0,05), но не достиг показателей у здоровых доноров (64,12±4,89МЕ/мл). Аналогичные изменений наблюдались и в 2-ЛУ группе пациентов. Сопоставление клинических проявлений ИТЛ с динамикой изменения уровня IgE позволяет заключить, что повышение уровня IgE характерно для инфильтрации и распада, и связано с активностью процесса. В дальнейшем, при уменьшении активности процесса, ликвидации распада в легочной ткани происходит снижение уровня IgE, что отражает остроту патологического процесса, развивающегося в местах концентрации туберкулезных антигенов. Снижение аутоиммунных реакций и аллергизации организма подтверждалось понижением уровня противотуберкулезных IgG в 2-ЛУ группе в 2 раза с 100,00±2,22% до 50,00±9,30%, уменьшением содержания АТ к ДНК нативной, особенно у больных с выделением ЛУ МБТ с 66,66±12,71% до 16,66±3,7%, что свидетельствовало об уменьшении активности туберкулезного процесса.

При включении многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ в стандартные режимы терапии у больных групп 2-ЛЧ и 2-ЛУ отмечены изменения в системе СРО, однако положительные изменения наблюдались лишь в показателях интенсивности ХЛ и активности СОД. Интенсивность ХЛ уменьшилась в обеих основных группах 2-ЛЧ и 2-ЛУ: в 2-ЛЧ - с 4398,73±301,01 до 3323,18±252,28 имп./6сек., в 2-ЛУ - с 4699,21±220,18 до 3317,23±241,22имп./6сек. (p<0,05). Отмечено повышение активности СОД в 2-ЛЧ группе с 6,27±0,97 до 13,51±2,15 у.е./мгНв, в 2-ЛУ - с 4,28±0,85 до 12,52±1,14 у.е./мгНв, (p<0,05). Возможно, это связано с детоксикацией, выведением токсических соединений, нормализацией метаболических процессов в печени, что может быть обусловлено действием монопрепаратов Chelidonium majus, Apis mellifica, Potassium bichromate, Carduus marianus, входящих в использованный нами комплекс. Известно, что эти препараты содержат алкалоиды хелидонин, холеритрин и др. и оказывают выраженное нормализующее действие на функцию печени. В частности, Chelidonium majus стимулирует иммунные механизмы защиты при острых воспалительных заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих протоков, оказывает детоксицирующее действие, нормализует микроциркуляцию и гемодинамику в гепатобилиарной зоне, активирует лимфодренаж паренхимы печени и поджелудочной железы, уменьшает венозный стаз в системе воротной вены и венозной системе печени (А. Макоцци, 2007). Другой монопрепарат Carduus marianus в качестве активного ингредиента содержит салимарин, обладающий иммуномоделирующей активностью и способностью к нейтрализации свободных радикалов (М.В.Маевская, 2001).

Установленное нами повышение активности СОД под влиянием СМД лекарственных веществ, может быть обусловлено тем, что Quinine, Chelidonium majus, Carbo vegetabilis, содержащиеся в многокомпонентном препарате, имеют в своем составе микроэлементы медь и цинк (Н.М.Вавилова, 1992), входящие в активный центр СОД, что позволяет предположить возможность избирательного регулирующего влияние этих препаратов на активность СОД, направленное на обезвреживание супероксидных анионрадикалов, способных вести цепные реакции СРО. Следует особо отметить, что повышение активности каталазы произошло в незначительной степени и это можно связать с отсутствием целенаправленного воздействия на избыток эндогенной перекиси водорода, нормализация количества которой происходит при введении потенцированной перекиси водорода.

МПО активность осталась на уровне показателей до лечения и была выше показателей здоровых доноров (р<0,05). Эффективность МПО системы прямо зависит от концентрации перекиси водорода (Зенков Н.К. с соавт., 2001), поэтому отсутствие снижение содержания перекиси водорода не привело к снижению активности МПО и соответственно к уменьшению продукции гипохлорит иона, разрушающего белковые структуры вследствие их окисления и хлорирования. Однако снижение интенсивности ХЛ свидетельствует об уменьшении общего количества АФК, что может быть обусловлено антиоксидантным действием СОД, результатом чего явилось повышение эффективности лечения.

Таким образом, нами установлено, что включение многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ положительно влияет на иммунный статус и антиоксидантную активность организма. Выявленные нами положительные изменения в системе СРО в основных группах 2- ЛЧ и 2- ЛУ, хотя и не были столь значительными как при назначении потенцированной перекиси водорода, однако, эффективность лечения в виде закрытия полостей распада, уменьшения инфильтрации легочной ткани и абациллирования были достаточно выраженными, что может свидетельствовать о многогранном, универсальном и регулирующем механизме многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, действие которого направлено также и на повышение антиоксидантной защиты организма. Эти и другие данные послужили основанием для одновременного сочетанного применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ, что, по нашему мнению, должно способствовать большей нормализации СРО, иммунного статуса и устранению побочных реакций антибактериальной терапии вследствие стимуляции антитоксической и дренажной функции организма. При ежемесячной оценке степени изменения клинических проявлений и показателей эффективности лечения больных основных групп 3-ЛЧ и 3-ЛУ с включением в схему стандартной терапии потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ обнаружена выраженная быстрая положительная динамика (табл.2, рис.2).

Рис.2 Выраженность клинических симптомов в баллах у больных 3-ЛЧ группы

Так, уменьшение симптомов в первый месяц лечения произошло в среднем у 75% больных 3-ЛЧ группы, а выраженность симптомов через 1 месяц лечения уменьшилась с 1,75 ± 0,14 до 1,13 ± 0,12 баллов, в дальнейшем, уже через 2 месяца до 1,00 ± 0,01 баллов; в 3-ЛУ группе с 2,21 ± 0,13 до 1,3 ± 0,12 баллов через 1 месяц лечения, а через 2 месяца до 1,2 ±0,11 баллов. Через 4 месяца лечения в 3-ЛЧ группе клинические симптомы наблюдались у единичных больных, выраженность их составляла не более 1,00 ± 0,05 балла, тогда как в группе сравнения 1-ЛЧ число больных, имеющих клинические проявления заболевания превышало 50%, а выраженность симптомов была в среднем 1,70 ± 0,11 баллов; в 3-ЛУ - 1,1±0,11 балла, а в группе сравнения 2-ЛУ - у 90% больных выраженность клинических проявлений была в среднем 1,8±0.12 баллов ( рис.3).

Таким образом, через 4 месяца лечения у всех больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ групп наблюдали значительное улучшение общего состояния, выраженное уменьшение бронхолегочных симптомов по сравнению с группами сравнения 1-ЛЧ и 2-ЛУ, получавших только стандартную терапию. Анализ выделенных штаммов МБТ выявил улучшение в показателях устойчивости к изониазиду: так если до лечения устойчивость к изониазиду отмечена у 8 чел. (26,7%), то после комбинированного лечения - у 5 больных (11,5%), к остальным препаратам устойчивость существенно не изменилась.

Рис. 4 Выраженность клинических симптомов в баллах у больных 3-ЛУ группы

У больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ групп, получавших комбинированную терапию, показатели эффективности лечения через 4 месяца были значительно выше, чем у больных, находившихся на стандартных режимах и на режимах с добавлением только потенцированной перекиси водорода или многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ. Закрытие полостей распада в основной группе 3-ЛЧ составило 76,0 ± 7,8%, что превысило аналогичный показатель у больных группы сравнения 1-ЛЧ в 2,4 раза (32,2 ± 8,5%), абациллирование достигнуто у 84,6 ± 4,9% больных и это в 1,6 раза выше, чем в группе сравнения 1- ЛЧ (58,3 ± 9,0%), инфильтративные изменения в легочной ткани рассосались у 79,4 ± 7,4% больных, а в группе сравнения 1- ЛЧ - лишь в 26,7 ± 8,1% случаев, что 2,9 раза больше (табл. 2). Показатель закрытия полостей распада у больных группы 3 - ЛУ превысил в 2,9 раза аналогичный показатель у больных, получивших стандартное лечение (38,9 ± 8,1% и 13,3 ± 6,1% соответственно), прекращение бактериовыделения у больных основной группы 3 - ЛУ составило 77,8 ± 4,9%, что в 1,9 раза больше, чем у больных группы сравнения 2 - ЛУ, где этот показатель составил - 40,0 ± 8,9%, а инфильтративные изменения в легочной ткани рассосались у 44,5 ± 8,3% больных и у 16,7± 6,8% больных группы сравнения 2 -ЛУ, что в 2,7 раза ниже. Существенным положительным эффектом применения комбинированной терапии явилось снижение частоты побочных реакций на прием ПТП, как у больных с лекарственной чувствительностью (в 3,8 раз), так и у больных с лекарственной устойчивостью (в 7,2 раз). Кроме того, у больных с ЛЧ к противотуберкулезным препаратам не наблюдали аллергических и дисбиотических явлений.

В основных группах 3-ЛЧ и 3-ЛУ установлено значительное улучшение показателей иммунного статуса, связанное по нашему мнению, с одновременным воздействием на разные звенья патогенеза туберкулезного заболевания. Следует отметить выраженный позитивный эффект, заключающийся в увеличении зрелых Т-лимфоцитов (СD3+) в 3- ЛУ группе с 58,21 ±1,31% до 67,31 ± 0,73%, (p < 0,05), содержания СD4+ в 3-ЛЧ - с 32,22±1,21% до 39,31±1,52%; в 3-ЛУ - с 28,94±0,74% до 38,65±1,69%, уменьшении СD8+ -лимфоцитов в 3-ЛУ - с 31,91±0,53% до 21,43±0,98% (р<0,05), показателей цитотоксических лимфоцитов - СD16+ в 3-ЛЧ с 17,93±1,14% до 9,89±1,21%; в 3-ЛУ с 18,69±0,57% до 10,25±0,58% (р<0,95). Выявлено повышение количества лимфоцитов, экспрессирующих СD95+ в 3-ЛЧ с 9,16±0,31 до 16,4±0,56% и в 3-ЛУ с 7,72±0,54% до 16,89±0,44% (р<0,05). Установлено восстановление продукции ИФНг (в 3-ЛУ группе с 3,02±0,18 до 19,41±5,72 пг/мл, р<0.05) и ИЛ-4, противотуберкулезных IgG-антител и IgЕ, на фоне нормализации содержания антител к нативной (16,66±3,8%) и денатурированной ДНК (p<0,05). Еще более выраженный положительный эффект проявлялся в способности лимфоцитов к пролиферации (повышение индекса РБТЛ на PPD в 3-ЛУ с 0,9±0,2 до 2,6±0,2, p < 0,05), особенно у больных с ЛУ МБТ, у которых мы наблюдали анергию при оценке р.Манту с 2 ТЕ. Это свидетельствовало об усилении специфических иммунных реакций и уменьшении анергии. После проведения стандартной терапии с включением потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ в течение 4-х месяцев у больных 3-ЛЧ и 3-ЛУ выявлены значительные положительные изменения в системе СРО по сравнению с показателями до лечения. Установлено снижение интенсивности ХЛ в 3-ЛЧ группе - с 4408,61±256,02 до 3354,24±243,54имп./6сек., в 3-ЛУ - с 4568,43± 219,14 до 3392,51± 134,22имп./6сек. (p< 0,05), что свидетельствует об уменьшении активности свободнорадикальных процессов и может служить благоприятным признаком для прогноза заболевания.

Рис. 4 Показатели иммунного статуса у больных ИТЛ с выделением ЛУ МБТ до и после лечения (А - группа сравнения 2-ЛУ, В - основная группа 1-ЛУ, С - основная группа 2- ЛУ, D - основная группа 3-ЛУ)

Возросла активность СОД в 3-ЛУ с 4,64±0,32 до 10,28±2,97у.е./мгНв, (p < 0,05). Активность каталазы также повысилась с 47,36±2,96 до 131,34±25,87 мкМ Н2О2/мин*мгНв, (p> 0,05), что способствует переходу неактивной формы изониазида в активную, уменьшению или предупреждению лекарственной устойчивости МБТ (B. R. Bloom, 2002).

Следует подчеркнуть, что сочетанное применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ позволяет воздействовать на разные звенья патогенеза инфильтративного туберкулеза: восстановить равновесие в про- и антиоксидантных системах организма и нормализовать иммунный статус. В данном методе проявилось аддитивное действие препаратов СМД, способствующих восстановлению гомеостаза организма.

В заключение следует отметить, что проведенное сопоставление клинических, иммунологических и биохимических показателей свидетельствует о важной роли, которую играют изменения иммунного статуса и СРО в патогенезе ИТЛ. На основании полученных данных впервые разработаны схемы применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ с целью коррекции иммунного статуса, нарушений СРО и доказана возможность повышения эффективности лечения туберкулеза легких.

ВЫВОДЫ

1. Патоморфоз инфильтративного туберкулеза легких отличается вариабельностью иммунологических параметров и показателей свободнорадикального окисления и характеризуется распространенными формами, наличием больших деструктивных изменений в легочной ткани, быстрым возникновением выраженных симптомов интоксикации, особенно, у больных с рецидивом заболевания, что требует назначения патогенетической терапии в интенсивную фазу стандартных режимов лечения.

2. Иммунопатогенез инфильтративного туберкулеза легких характеризуется, особенно у больных с рецидивом, выраженной направленностью Th-2 иммунного ответа с наклонностью к аллергизации и аутоиммунным реакциям, на фоне угнетения клеточного звена иммунного статуса, что сопровождается достоверным уменьшением зрелых лимфоцитов СD3+, СD4+, иммунорегуляторного индекса СD4+/СD8+, увеличением в периферической крови клеток СD8+, СD16+, а также значительным снижением пролиферативной функции лимфоцитов на специфический антиген (PPD) и неспецифический фактор (ФГА), что свидетельствует о выраженной иммуносупрессии и анергии.

3. Особенностью иммунного статуса у всех больных, особенно выраженной у пациентов с ЛУ МБТ, является снижение способности клеток к апоптозу (СD95+) на фоне высокого содержания противотуберкулезных антител G, антител к нативной ДНК, ИЛ-4 и угнетения продукции ИФН-г, что ведет к хронизации процесса и способствует персистенции возбудителя в организме.

4. Стимуляция свободнорадикального окисления у больных инфильтративным туберкулезом легких способствует развитию значительных деструктивных поражений легочной ткани и требует восстановления равновесия между про- и антиоксидантными системами в организме. Особенностью выявленных нарушений является низкая активность каталазы, особенно у больных с ЛУ МБТ, что способствует появлению лекарственной устойчивости к изониазиду.

5. Антибактериальная терапия инфильтративного туберкулеза легких, проведенная согласно стандартным режимам, не является достаточно эффективной, ежемесячная инволюция клинических проявлений происходит в незначительной степени, особенно у больных с рецидивом заболевания. Значительным недостатком стандартных режимов терапии является высокая частота побочных реакций, которые существенно препятствуют проведению основного курса, соответствующего интенсивной фазе лечения.

6. Противотуберкулезная терапия согласно стандартным режимам сопровождается развитием и углублением вторичного иммунодефицита по Т-клеточному типу и активацией гуморального иммунитета, аутоиммунных и аллергических реакций. Наиболее низкая эффективность лечения по темпам прекращения бактериовыделения выявлена у больных с множественной лекарственной устойчивостью. Количество и соотношение устойчивых штаммов МБТ к изониазиду до начала лечения и после проведения стандартной терапии сохраняется без изменений.

7. Применение потенцированной перекиси водорода у больных инфильтративным туберкулезом легких с ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает положительное влияние на ежемесячную динамику клинических проявлений заболевания, способствует нормализации гуморального звена иммунного ответа и повышению активности каталазы, обеспечивающей снижение уровня эндогенной перекиси водорода и устранение устойчивости МБТ к изониазиду, что сопровождается ускорением закрытия полостей распада, абациллирования, рассасывания инфильтративных изменений в легких в 1,7; 1,2; 2,2 раза у больных с ЛЧ МБТ и в 1,8; 1,3; 1,4 раза быстрее у пациентов с ЛУ МБТ соответственно. Под влиянием потенцированной перекиси водорода количество и соотношение устойчивых штаммов МБТ к изониазиду до начала лечения и после проведения комбинированной терапии уменьшается в 2,3 раза.

8. Применение многокомпонентного препарата СМД лекарственных у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает выраженное положительное влияние на ежемесячную динамику клинических проявлений заболевания, способствовует стимуляции Th-1 направленности иммунного ответа на фоне нормализации гуморального звена иммунного статуса, аутоиммунных и аллергических показателей, а также восстановлению способности клеток к апоптозу, особенно у больных с ЛУ МБТ. Закрытие полостей распада, абациллирование, рассасывание инфильтративных изменений в легких происходит в 2,0; 1,4; 2,8 раза быстрее у больных с ЛЧ МБТ и в 2,0; 1,6; 1,6 раза у пациентов с ЛУ МБТ соответственно.

9. Одновременное применение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ у больных инфильтративным туберкулезом легких с ЛЧ и ЛУ МБТ на фоне стандартной терапии оказывает максимальный положительный эффект в динамике клинических проявлений и сопровождается нормализацией всех показателей иммунного статуса и свободнорадикального окисления, что проявляется значительно более высокой эффективностью лечения: закрытие полостей распада, абациллирование и рассасывание инфильтративных изменений в легких наблюдается в 2,4; 1,6; 3,0 раза у больных с ЛЧ МБТ и у больных с ЛУ МБТ в 2,9; 2,2; 2,7 раза быстрее соответственно. Особенностью сочетанного применения потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ является уменьшение в 2,4 раза выделения ЛУ МБТ к изониазиду у больных с рецидивом инфильтративного туберкулеза.

10. Применение СМД лекарственных веществ и потенцированной перекиси водорода на фоне стандартной терапии позволяет более чем в 6 раз снизить развитие и устранить токсические, аллергические и дисбиотические реакции у больных инфильтративным туберкулезом легких с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ.

11. Исследование показателей иммунного статуса и свободнорадикального окисления позволяет оценить активность туберкулезного процесса, эффективность проводимой терапии и прогнозировать течение инфильтративного туберкулеза легких с ЛЧ и ЛУ МБТ. Низкая способность клеток к апоптозу является неблагоприятным признаком инфильтративного туберкулеза и свидетельствует о персистенции возбудителя и хронизации процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ в интенсивную фазу стандартной терапии рекомендуется применение потенцированной перекиси водорода, способствующей купированию симптомов интоксикации, закрытию полостей распада, абациллированию и нормализации СРО по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 10 дней - 4 курса, с интервалом 20 дней (в течение 4 месяцев). Препарат отменяют при закрытии полости распада.

2. Для более существенного улучшения клинического состояния, иммунного статуса и СРО у больных ИТЛ с выделением ЛЧ и ЛУ МБТ рекомендуется одновременное назначение потенцированной перекиси водорода и многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 4 месяцев на фоне стандартной терапии, что позволяет значительно (более чем в два раза) повысить эффективность стандартной терапии.

3. Для предупреждения развития и устранения токсических, аллергических и дисбиотических реакций, особенно у больных с лекарственной устойчивостью, которые нуждаются в большей коррекции антибактериальной терапии целесообразно использование многокомпонентного препарата СМД лекарственных веществ по 5 гранул 3 раза в день, ежедневно, независимо от приема пищи в течение 4 месяцев на фоне стандартной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воробьёв В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Повышение антиинфекционной резистентности диуцифоном у больных туберкулёзом // Современные методы иммунотерапии: тез. докл.- Ташкент, 1984.- С.71.

2. Селицкая Р.П., Грачева М.П., Киреева С.Г., Ким А.Ч., Сорокина Т.А., Хохлов Ю.А., Межебовский В.Р., Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Показатели местной и общей реактивности при туберкулёзе // Этиопатогенетическое и хирургическое лечение больных туберкулёзом лёгких: сб. науч. тр. - М., 1985.- С. 13-15.

3. Воробьёв В.С., Шовкун Л.А., Алексеев А.Г., Гайбаров Г.К. Иммунологическое обследование при диспансерном наблюдении, лечении и реабилитации больных туберкулезом на промышленных предприятиях // Тезисы докладов X Всесоюзного съезда фтизиатров.- Киев, 1986.- С. 91-92.

4. Воробьёв В.С., Шовкун Л.А., Алексеев А.Г., Максимова Е.А. Оценка эффективности лечения больных туберкулезом легких по состоянию мембранного аппарата эритроцитов и активности лизосомальных ферментов // Новые методы лечения в эксперименте и клинике туберкулеза: сб. науч. тр.- М., 1987.- С. 71-74.

5. Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. Иммуномодуляторы при туберкулезной инфекции // Иммунокоррекция при инфекционной патологии: сб.- Л., 1988.- С.31.

6. Столбов М.В., Чубарян В.Т., Шовкун Л.А. Перспективы автоматизации фармакокинетической коррекции процесса лечения больных туберкулезом // 42 итоговая научная конференция студентов и молодых ученых РОДНМИ.- Ростов н/Д, 1988.- С.87.

7. Каркищенко Н.Н., Воробьёв В.С., Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Анисимова Н.Б. Фармакокинетика рифампицина у больных деструктивным туберкулезом // Врачебное дело.-1988.- № 12.- С. 72-73.

8. Гайбаров К.К., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Использование магнитопунктурной терапии для снятия побочных действий антибактериальных препаратов у больных туберкулезом легких // Механизм действия магнитных и электромагнитных полей на биологические системы различных уровней организации: сб. науч. тр.- Ростов н/Д, 1989.- С.123-125.

9. Воробьев В.С., Поляк А.И., Шовкун Л.А. К обоснованию иммунокоррекции у больных деструктивным туберкулезом легких // Сборник 7-го Интернационального Конгресса по иммунологии.- Зап. Берлин, 1989.- С. 1011.

10. Воробьев В.С., Шовкун Л.А., Гайбаров Г.Н., Алексеев А.Г. Применение диуцифона в клинике туберкулеза // Научно-технический прогресс в медицине и медицинской технике: сб. науч. тр. РОДНМИ.- Ростов н/Д, 1989.- С.57-58.

11. Воробьев В.С., Шовкун Л.А., Петрик Л.А. Применение иммуномодуляторов у больных деструктивным туберкулезом // Тезисы докладов 1 Всесоюзного иммунологического съезда.- Сочи, 1989.- Т.1.- С. 201-202.

12. Калмыкова Г.Н., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Хоронько В.В. Индивидуальный подход к дозированию изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких // Сборник научно-практической конференции, посвященной 60-летию РОДНМИ.- Ростов н/Д, 1990.- С. 182-183.

13. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Роль иммунного статуса в выборе химиотерапии при туберкулезе легких // Международный симпозиум по перспективам иммунотерапии инфекционных заболеваний.- Зап. Берлин, 1990.- С. 122.

14. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Рыжков С.И. Значение антипиринового теста для оценки функции печени больных туберкулезом легких // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск, 1991.- С. 48.

15. Шовкун Л.А., Рыжков С.И. Гайдар Е.Н. Пути интеграции фтизиатрии и пульмонологии Ростовской области // 2-й Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания.- Челябинск, 1991.- С. 49.

16. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Использование клинико-иммунологических и фармакокинетических показателей в терапии больных туберкулезом легких // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 340.

17. Чубарян В.Т. Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Анисимова Н.Б. Клинико-фармакокинетический подход к оптимизации противотуберкулезной терапии // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 62-63.

18. Шовкун Л.А., Поляк А.И., Нестеренко Э.Н. Некоторые показатели гормонального профиля и иммунного статуса у подростков, больных туберкулезом // Тезисы докладов 1 съезда иммунологов России.- Новосибирск, 1992. - С. 562-563.

19. Шовкун Л.А., Быкадорова К.Р., Рыжков С.И., Гольдман О.М. Пути повышения эффективности микробиологической диагностики туберкулеза // XI съезд врачей фтизиатров.- СПб., 1992.- С. 240.

20. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Аллахвердян С.А. Роль иммунного и гормонального статуса в клинике туберкулеза у детей пубертатного возраста // XII съезд врачей-фтизиатров.- Саратов, 1994.- С. 169-170.

21. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т., Аллахвердян С.А. Влияние вегетативной нервной системы на иммунологический и гормональный статус больных туберкулезом // 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области. 50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза: сб. науч. тр. юбил. науч.- практ. конф. (27-29 июня 1995 г.). - Новосибирск, 1995. - C. 57.

22. Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т., Аллахвердян С.А. Влияние иммунного статуса больных туберкулезом легких на исход заболевания в зависимости от состояния вегетативной нервной системы // Факторы гуморального и клеточного иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях: тез. докл. XII Рос. науч. конф.- Челябинск, 1995.- С. 121.

23. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Епифанцев П.В., Аллахвердян С.А., Босенко Т.Я. Дозирование изониазида и рифампицина у больных туберкулезом легких с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики // 70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области. 50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза : сб. науч. тр. юбил. науч.- практ. конф. (27-29 июня 1995 г.). - Новосибирск, 1995. - C. 150-152.

24. Поляк А.И., Шовкун Л.А., Епифанцев П.В., Чубарян В.Т. Некоторые особенности иммунного и гормонального статуса у подростков больных туберкулезом с различным состоянием вегетативной нервной системы // Труды 5-го национального конгресса по болезням органов дыхания.- М., 1995.- С. 1205.

25. Шепелев А.П., Антипов А.С., Шовкун Л.А. Влияние про- и антиоксидантов на развитие экспериментальной экзотоксемии // 7-ой Интернациональный конгресс.- Гонг Конг, 1996.- С. 10048.

26. Шепелев А.П., Антипов А.С., Летуновский А.Н., Шовкун Л.А. Действие бактериального экзотоксина на ПОЛ и функциональную активность фагоцитов крови // 7-ой Интернациональный конгресс.- Гонг Конг, 1996.- С. 12370.

27. Шепелев А.П., Шовкун Л.А., Аллахвердян С.А. Зависимость между активностью туберкулеза и ПОЛ // 7-ой Интернациональный конгресс.- Гонг Конг, 1996.- С. 11293.

28. Анисимова Н.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Особенности транспорта изониазида и рифампицина из плазмы крови в слюну у человека как основа неинвазивной оценки основных параметров фармакокинетики у больных // 1-я научная сессия РГМУ: тез. докл.- Ростов н/Д, 1996.- С.27.

29. Шовкун Л.А. Зависимость клинико-рентгенологических показателей и прогноза туберкулезного процесса от состояния иммунной и вегетативной нервной системы // Туберкулез и иммунодефицитные заболевания: сб. тез. симпозиума на 7-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания.- М., 1997.- С. 18.

30. Анисимова Н.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Экспериментально-клинические аспекты фармакокинетики противотуберкулезных препаратов // 2-я научная сессия РГМУ: тез. докл.- Ростов н/Д, 1998.- С. 58.

31. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические аспекты карбогенной конституции // Материалы съезда гомеопатов России.- Новосибирск, 1999.- С. 87.

32. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Лечение туберкулеза гомеопатическими методами в комплексе с антибактериальными препаратами // Тезисы 30-й Международной конференции по туберкулезу.- Мадрид, 1999.- С. 118.

33. Шовкун Л.А. Снятие токсических свойств антибактериальных противотуберкулезных препаратов гомеопатическими методами лечения // VI съезд фтизиатров России.- Улан-Уде, 1999.- С.82.

34. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические аспекты формирования гомеопатической сульфурной конституции // Традиционная медицина 2000: сб. материалов конгресса.- Элиста; М., 2000.- С. 361-362.

35. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические основы развития патологических симптомов у пациентов фосфорной конституции // Тезисы докладов X Московской международной гомеопатической конференции.- М., 2000.- С. 72-73.

36. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов в комплексном лечении туберкулеза // Тезисы докладов X Московской международной гомеопатической конференции.- М., 2000.- С. 108-109.

37. Шепелев А.П., Шовкун Л.А. Биохимические основы формирования гомеопатических конституциональных типов // Актуальные вопросы гомеопатии: место и возможности гомеопатического метода в практическом здравоохранении : материалы XI науч.- практ. конф.- СПб., 2001.- С. 100-101.

38. Хоронько В.В., Шовкун Л.А., Чубарян В.Т. Опыт использования фармакокинетического анализа противотуберкулезных препаратов // Человек и лекарство: сб. докл. Симпозиума.- М., 2001.- С. 171-173.

39. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов для лечения экссудативного туберкулезного плеврита // Актуальные вопросы гомеопатии: место и возможности гомеопатического метода в практическом здравоохранении : материалы XI науч.- практ. конф.- СПб., 2001.- С. 104.

40. Шовкун Л.А. В России еще одно национальное бедствие - туберкулез! // Барометр здоровья.- Ростов н/Д, 2002.- №2.- С. 16-17.

41. Шовкун Л.А. Опыт применения препарата Дрозера у больных инфильтративным туберкулезом в стадии распада // Труды 57 Конгресса Международной медицинской гомеопатической лиги.- М., 2002.- С. 200-203.

42. Шепелев А.П., Комисаренко А.А., Салычева Л.В., Шовкун Л.А. Формирование и особенности проявлений конституциональных типов и миазмов в гомеопатии // Труды 57 Конгресса Международной медицинской гомеопатической лиги.- М., 2002.- С. 156-165.

43. Шовкун Л.А., Шепелев А.П. Применение гомеопатических препаратов в лечении туберкулеза легких // Натуропатия и гомеопатия: журнал.- М., 2003.- №1.- С. 14-16.

44. Шовкун Л.А. Проблемы туберкулеза в Южном федеральном округе // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2003.- №8. - С. 60.

45. Чернов В.Н., Шепелев А.П., Смекалкина А.Л., Шовкун Л.А. Эффективность малых доз. Гомеопатия и современная наука // Гомеопатический ежегодник: труды 13 международ. москов. гомеопат. конф. - М., 2003.- С. 102-109.

46. Шовкун Л.А. Проблемы лечения туберкулеза в Южном Федеральном округе // Современные проблемы педиатрии: сб. тез. юбил. конф. каф. дет. инфекц. бол., памяти А.Г. Шовкун.- Ростов н/Д, 2004.- С. 11-12.

47. Shepelev A.P., Shovkun L.A. Antihomotoxical Therapy as a Part of Integrated Healthcare // Internationaler Сongress amd Exhibition, Euromedica, Hannover, 28 bis 29 November.- Hannover, 2005.- P. 7-9.

48. Shovkun L.A. The Use of Homeopathic Remedies in Complex Treatment of Tuberculosis Exudative Pleurisy // Internationaler Сongress amd Exhibition, Euromedica, Hannover, 28 bis 29 November.- Hannover, 2005.- P. 11-13.

49. Романцева Н.Э. Актуальные проблемы эпидемиологической ситуации по туберкулезу в г. Ростове-на-Дону // Сборник тезисов юбилейной конференции кафедры эпидемиологии Рост ГМУ.- Ростов н/Д, 2006.- С. 15.

50. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Романцева Н.Э. Коллапсотерапия в лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких: метод. пособие для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.- Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.- 22 с.

51. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Организация диспансерного наблюдения и учета контингентов противотуберкулезных учреждений: метод. реком. для студентов.- Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.- 27 с.

52. Шовкун Л.А., Чубарян В.Т., Романцева Н.Э. Организация противотуберкулезной помощи: метод. реком. для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.- Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.- 36 с.

53. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Плевриты: клиника, диагностика и дифференциальная диагностика туберкулезных плевритов: метод. рекомендации для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.- Ростов н/Д, 2006.- 19 с.

54. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Противоэпидемические мероприятия в очагах туберкулезной инфекции: метод. рекомендации для студентов.- Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2006.- 20 с.

55. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э., Константинова А.В. Туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинические проявления и корреляция с коэффициентом SD4/SD8 // Аллергология и иммунология.- 2006.- №3.- С. 303.

56. Шовкун Л.А. Применение сверхмалых доз лекарственных веществ в лечении инфильтративного туберкулеза легких: метод. реком. для врачей-фтизиатров, ординаторов, интернов.- Ростов н/Д: Изд-во Рост ГМУ, 2007.- 46 с.

57. Шовкун Л.А., Яговкин Э.А., Романцева Н.Э. Влияние гомеопатических препаратов и вобэнзима на эффективность лечения больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // Эпидемиология и инфекционные болезни.-2007.- №2.- С.45-50.

58. Шовкун Л.А.. Романцева Н.Э., Подсевная Т.А. Влияние малых доз потенцированных гомеопатических препаратов на течение туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью // Юбилейная Российская научная конференция с международным участием, посвященная 175 летию С.П. Боткина, С.- Петербург , 26 мая -1 июня 2007г. - СПб., 2007.- С. 68-70.

59. Шепелев А.П., Шовкун Л.А., Шепелев А.А. Гомеопатические подходы к поиску и разработке новых биоантиоксидантов // Сборник научных трудов III Российского гомеопатического съезда.- М., 2007.- С. 147-149.

60. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Изменения иммунного статуса больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких при лечении потенцированными гомеопатическими препаратами // Аллергология и иммунология.- 2007.- Т. 8, № 1.- С. 65.

61. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Интерлейкиновая активность в сыворотке крови больных туберкулезом при лечении стандартными методами с применением гомеопатических препаратов // Сборник тезисов 9 съезда Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов, Москва 26-27 апр. 2007 г.- М., 2007.- С. 15.

62. Шовкун Л.А., Романцева Н.Э. Интерферон г и интерлейкин-4 как показатели прогнозирования эффективности лечения у больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион. Естеств. науки.- 2007.- №5.- С.120-124.

63. Шовкун Л.А., Шепелев А.П., Романцева Н.Э. Клиническая эффективность применения гомеопатических препаратов при туберкулезе легких // Международный конгресс « Традиционная медицина - 2007», Москва 1-3 марта, 2007 г. - М., 2007.- С. 132-133.

64. Шовкун Л.А., Аксенова В.А., Романцева Н.Э. Новое в патогенетической терапии туберкулеза легких.- Ростов н/Д: Из-во Рост ГМУ, 2007.- 112 с.