Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме

9. Содержание маркеров апоптоза sApo-1/Fas и sBcl-2 при остром коронарном синдроме

В настоящее время стало известно, что окисленные ЛПНП проявляют свое атерогенное действие, активируя опосредованный рецептором Apo-1/Fas апоптоз эндотелиальных клеток и блокируя экспрессию внутриклеточных белков семейства Вcl, обладающих антиапоптотическими свойствами. У больных острым коронарным синдромом наблюдалось достоверное повышение в крови растворимых форм sBcl-2 и sApo-1/Fas, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда. Так, при нестабильной стенокардии содержание sAро-1/Fas составило 1980,4±112,62 пг/мл, при остром инфаркте миокарда - 2670,0±162,34 пг/мл, sBcl-2 - 29,1±8,16 МЕ/мл и 57,8±11,41 МЕ/мл, соответственно. В контроле уровень sAро-1/Fas составил 1664,0±209,28 пг/мл, sBcl-2 - 13,7±3,15 МЕ/мл.

В зависимости от характера ишемического повреждения миокарда отмечалось достоверное повышение в крови sAро-1/Fas и sBcl-2 при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (так, содержание sAро-1/Fas составило 2951,0±184,41 пг/мл при трансмуральной ишемии миокарда и 1898,2±132,41 пг/мл - при субэндокардиальной, sBcl-2 - 61,5±15,23МЕ/мл и 30,5±9,28МЕ/мл, соответственно, р<0,05).

В результате проведенных исследований была выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием sBcl-2 и факторами, повреждающими сосудистую стенку: гомоцистеином (r=0,84, p<0,05), вчСРБ (r=0,8, p<0,05), липопротеином (а) (r=0,79, p<0,05) и антителами к окЛПНП (r=0,6, p<0,05).

Между уровнем sApo-1/Fas и данными факторами установлена слабая корреляционная взаимосвязь: гомоцистеином (r=0,62, p<0,05), вчСРБ (r=0,48, p<0,05), липопротеином (а) (r=0,43, p<0,05) и антителами к окЛПНП (r=0,41, p<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о системном характере апоптоза при остром коронарном синдроме, поскольку источником sBcl-2 и sApo-1/Fas могут быть различные типы клеток (кардиомиоциты, моноциты, лимфоциты, эндотелиоциты). Увеличение содержания растворимой формы sАро-1/Fas, по всей видимости, свидетельствует об активации антиапоптотических механизмов при ОКС, поскольку данный показатель выступает в качестве ингибитора Fas-опосредованного апоптоза эндотелиоцитов, блокируя взаимодействие Fas-рецептора и Fas-лиганда. Повышение в крови растворимой формы антиапоптотического белка Bcl-2, препятствующего экспрессии VCAM-1 на активированном эндотелии, также можно расценивать как защитный механизм, направленный на снижение тромбофилии, обусловленной апоптозом клеток, в том числе эндотелиальных, при остром коронарном синдроме.

10. Содержание аннексина А5 и антител к аннексину А5 при остром коронарном синдроме

В последние годы большое внимание уделяется изучению биологической активности белков, относящихся к семейству аннексинов.

Аннексин А5, как и другие аннексины, не выделяется из нормальных клеток; источником внеклеточного аннексина А5 являются апоптотические и разрушенные клетки. Известно, что антикоагулянтные свойства проявляет внеклеточная форма аннексина А5.

В результате проведенных исследований было установлено, что у всех больных ОКС наблюдалось достоверное по сравнению с контролем увеличение в крови уровня аннексина А5, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда, что согласуется с данными о роли кардиомиоцитов как одного из источников поступления аннексина А5 в кровь. Так, содержание аннексина А5 при нестабильной стенокардии составило 9,7±1,36 нг/мл, при остром инфаркте миокарда - 12,3±2,02 нг/мл. В контроле его содержание составило 0,89±0,11 нг/мл.

Методом статистического анализа было установлено наличие прямой корреляции между увеличением содержания аннексина А5 в крови и гомоцистеином (r=0,97, р<0,05), вчСРБ (r=0,89, р<0,05), липопротеином (а) (r=0,86, р<0,05) и антителами к окЛПНП (r=0,85, р<0,05).

Поскольку аннексин А5 образуется в эндотелии, можно предположить, что повреждение и апоптоз эндотелиоцитов приведёт к увеличению его в крови. Сильная корреляционная зависимость между уровнем аннексина А5 и содержанием t-PA (r=0,93, р<0,05), PAI-1 (r=0,96, р<0,05) и тромбомодулином (r=0,98, р<0,05) подтверждает значимость аннексина А5 не только как маркера апоптоза, но и как маркера дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме. Выявленная обратная слабая взаимосвязь между уровнем аннексина А5 и содержанием sVCAM-1(r=-0,39, р<0,05), по всей видимости, свидетельствует о способности аннексина А5 аналогично антиапоптотическому белку Bcl-2 блокировать экспрессию VCAM-1 на эндотелии, тем самым противодействуя провоспалительному повреждению сосудистой стенки.

В настоящее время установлено, что PAI-1 и тромбомодулин обладают свойством ингибировать апоптоз, что подтверждается данными литературы, свидетельствующими о том, что эффективные антиапоптотические терапевтические подходы приводят в норму маркеры эндотелиального повреждения, в том числе и уровень PAI-1 и тромбомодулина (Granviile D.J., 1998). Увеличение в крови при остром коронарном синдроме ингибиторов апоптоза аннексина А5, PAI-1 и тромбомодулина можно расценивать не только как показатель дисфункции эндотелия, но и как компенсаторный процесс, направленный на уменьшение выраженности тромбофилии, в том числе за счёт снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу.

В последнее время внимание исследователей привлечено к изучению роли аутоиммунных механизмов в развитии дисфункции эндотелия при атеросклерозе. Известно, что АФА, к которым относятся и антитела к аннексину А5, нарушают локальную антикоагулянтную активность аннексина А5, разрушая антитромботическую защиту и вытесняя аннексин А5 с поверхности эндотелиоцитов, тем самым усиливая апоптоз эндотелия (Rand J.H., 1998).

Установлено, что повышенный уровень антител (IgG) к аннексину А5 отмечался у 71,0% больных острым инфарктом миокарда, и у 42,9% - нестабильной стенокардией.

Показано, что при остром коронарном синдроме наблюдается достоверное как по сравнению с контролем, так и между группами больных, увеличение в крови уровня антител к аннексину А5, наиболее выраженное при остром инфаркте миокарда. Так, при нестабильной стенокардии содержание антител к аннексину А5 составило 19,1± 2,92 Ед/мл, при остром инфаркте миокарда - 25,2±4,11Ед/мл. В контроле уровень антител составил 5,0±1,59 Ед/мл.

При остром коронарном синдроме установлена сильная корреляционная взаимосвязь между антителами к аннексину А5 и содержанием аннексина А5 (r=0,89, р<0,05). Также выявлена положительная корреляция уровня антител к аннексину А5 с содержанием в сыворотке крови гомоцистеина (r=0,89, р<0,05), вчСРБ (r=0,81, р<0,05), липопротеина (а) (r=0,72, р<0,05) и антител к окЛПНП (r=0,79, р<0,05).

Поскольку антитела к аннексину А5 относятся к антифосфолипидным антителам (АФА), увеличение их в крови позволяет расценивать данный показатель как дополнительный тромбогенный стимул, обусловленный способностью АФА усиливать повреждение эндотелия.

Таким образом, в развитии дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме решающая роль принадлежит факторам эндотелиального повреждения (липопротеину (а), вчСРБ и антителам к окисленным липопротеинам низкой плотности). Роль гомоцистеина как фактора повреждения сосудистой стенки заключается в усилении плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии при данном заболевании.

Биохимической основой эндотелиальной дисфункции, обусловленной воздействием факторов, повреждающих эндотелий, является увеличение продукции тромборегуляторов, молекул адгезии и ускорение апоптоза, что приводит к усилению тромбофилии при данном заболевании. Обобщая полученные данные, механизмы повреждения сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме можно представить в виде следующей схемы (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы повреждения сосудистого эндотелия при остром коронарном синдроме

Усиление клеточного апоптоза при остром коронарном синдроме приводит к активации противовоспалительных и антиапоптотических механизмов. Основные механизмы, направленные на уменьшение выраженности тромбофилии за счет снижения тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, подвергшихся апоптозу, представлены на рис. 3.

Рис. 3. Механизмы, препятствующие апоптозу эндотелия при остром коронарном синдроме

Следовательно, результаты собственных исследований свидетельствуют, что изучение зависимости эндотелиальной дисфункции от профиля факторов, влияющих на эндотелий, является перспективным направлением в медицине.

ВЫВОДЫ

1. При остром коронарном синдроме отмечается достоверное повышение в крови антител к окисленным липопротеинам низкой плотности, наиболее выраженное у больных с инфарктом миокарда без подъёма ST.

2. Острый коронарный синдром сопровождается развитием плазмо-коагуляционной и тромбоцитарной тромбофилии, особенно выраженной у больных с гипергомоцистеинемией.

3. Увеличение содержания антигена тканевого активатора плазминогена (t-PA), ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1) и тромбомодулина свидетельствует о развитии у больных острым коронарным синдромом гемостатической формы дисфункции эндотелия, обусловленной сочетанным воздействием гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.

4. Повышенный уровень клеточно-сосудистой молекулы адгезии 1 типа (sVCAM-1) отмечался при увеличении содержания в крови как одного, так и нескольких факторов, повреждающих эндотелий, что свидетельствует о развитии при остром коронарном синдроме адгезионной формы дисфункции эндотелия.

5. При остром коронарном синдроме, особенно при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST, отмечается одновременное повышение нескольких маркеров эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует о сочетании гемостатической и адгезионной форм дисфункции эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.

6. Острый коронарный синдром сопровождается увеличением содержания в крови растворимых форм sApo-1/Fas и sBcl-2, обладающих противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами.

7. Повышение в крови больных острым коронарным синдромом аннексина А5 связано с дисфункцией эндотелия в результате повреждающего действия гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.

8. Антитела к аннексину А5 являются дополнительным тромбогенным стимулом, усиливающим повреждение эндотелия при остром коронарном синдроме.

9. Установленная взаимосвязь между количеством циркулирующих аннексин А5-«позитивных» мононуклеаров и содержанием факторов повреждения эндотелия свидетельствует о роли гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности в усилении апоптоза эндотелиоцитов при остром коронарном синдроме.

10. Увеличение количества циркулирующих CD59- и CD105-«позитивных» мононуклеаров при остром коронарном синдроме свидетельствует об активации в условиях дисфункции эндотелия клеточных противовоспалительных механизмов в ответ на повреждающее действие гомоцистеина, вчСРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки функционального состояния эндотелия при остром коронарном синдроме в первые 72 часа после дестабилизации клинического состояния целесообразно определять в комплексе содержание липопротеина (а), вчСРБ и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности.

2. Количественное определение циркулирующих аннексин А5-«позитивных» мононуклеаров, а также CD 59- и CD 105-«позитивных» мононуклеаров в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов, в том числе статинов.

3. Определение клеточных и гуморальных маркеров воспаления и апоптоза может быть рекомендовано для оценки выраженности тромбофилии при остром коронарном синдроме.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Л.В. Васина, Н.Н. Петрищев, В.Ф. Митрейкин, С.В. Фабричников, Н.В. Сережина. Морфологические изменения микрососудов кожи при диффузном токсическом зобе // Вестник СПбГМА имени И.И. Мечникова. - 2002. - №3 (Приложение). - С. 13-15.

2. Л.В. Васина, В.Ф. Митрейкин. Нарушения функционального состояния эндотелия при диффузном токсическом зобе // Система гемостаза: Сб. научных статей / СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 106-113.

3. Л.В. Васина, В.Ф. Митрейкин. Изменения системы гемостаза у больных диффузным токсическим зобом // Система гемостаза: Сб. научных статей / СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 114-120.

4. Л.В. Васина, В.Ф. Митрейкин, Н.Н. Петрищев. Гемостатические свойства эндотелия при диффузном токсическом зобе // Проблемы эндокринологии. - 2003. - Т.49. - №5. - С. 39-41.

5. Г.В. Гайденко, Н.Ю. Семиголовский, Л.В. Ермилина, Л.В. Васина. Тромбоэмболия лёгочной артерии и её диагностика с помощью определения D-димера // Актуальные проблемы современной хирургии: Материалы Международного хирургического конгресса.- Москва, 2003. - С. 182.

6. А.П. Ельчанинов, В.И. Головкин, А.В. Артюшкин, Л.В. Васина, В.Ж. Кункулов, Б.А. Тайц. Гепар композитум в комплексной терапии аутоиммунных сосудистых и демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы // Биологическая медицина. - 2004. - Т. 10. - №1. - С.30-35.

7. Л.В. Васина. Маркеры апоптоза и дисфункция эндотелия при остром коронарном синдроме // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - №4 (12). - С. 5-10.

8. Л.В. Васина. Диагностика антифосфолипидного синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, страдающих цереброваскулярными заболеваниями // Профессия и здоровье: Материалы III Всероссийского конгресса. - Москва, 2004. - С. 434-436.

9. Л.В. Васина, Л.В. Ермилина, Г.В. Гайденко, Н.Ю. Семиголовский. Динамика и место D-димера в общем подходе к диагностике тромбоэмболии лёгочной артерии у пациентов пожилого и старческого возраста // Проблемы геронтологии и гериатрии: Материалы Международной научной конференции. - Сыктывкар, 2004. - С. 17-18.

10. V. Curevich, V. Pleskov, S. Urazgildeeva, L. Shatilina, L. Vasina. Relationships between autoimmune reaction to oxidized low density lipoproteins and influenza infection in coronary atherosclerosis // Autoimmunity Reviews: Abstracts of 4^th International Congress on Autoimmunity. - 2004. - Vol. 3, suppl. 2.- Р. 48.

11. V. Gurevich, V. Pleskov, S. Urazgildeeva, L. Shatilina, L. Vasina, L. Mitrofanova, M. Levaya. The role of immune response to influenza virus in progression of atherosclerosis // Clinical and Experimental Rheumatology.-2004.-Vol.22.- P. 13.

12. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина. Аннексин А5 и дисфункция эндотелия // Ученые записки СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова. - 2004. - Том XI. - №3 (Приложение). - С. 45-47.

13. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина. Маркеры дисфункции эндотелия и апоптоза при остром коронарном синдроме // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы II Междунар. научной конференции. - Москва, 2005. - С. 123-124.

14. Л.В. Васина. Диагностическая значимость определения аннексина А5 при остром коронарном синдроме // Инновационные технологии медицины XXI века: Материалы 1-го Всероссийского научного форума. - Москва, 2005. - С. 98.

15. Л.В. Васина, Н.Н. Петрищев. Содержание растворимых маркеров апоптоза в крови больных острым коронарным синдромом // Вестник Российской Военно-медицинской академии.-2005.-№1(13).- С. 56-57.

16. В.С. Гуревич, С.А. Уразгильдеева, А.Ю. Титков, Л.В. Васина, А.Ю. Нерус. Возрастные особенности коронарной обструкции и её взаимосвязь с уровнем аутоантител к окисленным липопротеидам низкой плотности // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8. - №2-3. - С. 395-396.

17. И.Ю. Панина, А.В. Смирнов, Н.Н. Петрищев, А.Ш. Румянцев, М.А. Меншутина, Л.В. Васина, В.В. Ачкасова. Диагностическая ценность определения уровня аннексина А5 при ишемической болезни сердца и хронической болезни почек // Ученые записки СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова. - 2007. - Том 14. - № 1. - С. 55-57.

18. Л.В. Васина. Диагностическая значимость определения растворимых маркеров апоптоза в крови больных острым коронарным синдромом // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме: тезисы докладов.- Москва, 2007. - С. 45.

19. Л.В.Васина, Н.Н. Петрищев, В.С. Гуревич, А.В. Луговая. Аннексин V-связанные мембранные микрочастицы эндотелиального происхождения в крови больных острым коронарным синдромом // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме: тезисы докладов.- Москва, 2007. - С. 46-47.

20. Л.В. Васина. Роль аннексина А5 и антител к аннексину А5 в развитии тромбофилии при остром коронарном синдроме // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - №16. - С. 45-49.

21. И.Ю. Панина, А.В. Смирнов, Н.Н. Петрищев, А.Ш. Румянцев, М.А. Меншутина, В.В. Ачкасова, Л.В. Васина, О.А. Дегтярева. Эндотелиальная дисфункция и проблемы атерогенеза на ранних стадиях ХБП // Кардиология СНГ. - 2007. - Т.V. - №1.- С. 92.

22. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина. Содержание аннексина А5 и антител к аннексину А5 при остром коронарном синдроме // Кардиология СНГ. - 2007.-Т.V.- №1. - С. 94-95.

23. А.В. Луговая, Л.В. Васина. Определение аннексин V-связанных микрочастиц эндотелиального происхождения методом проточной цитометрии в крови больных ишемической болезнью сердца // Медицинская иммунология.- 2007.- Т.9.- №2-3.- С. 332-333.

24. Л.В. Васина. Участие циркулирующих антител к аннексину А5 в регуляции процесса фибринолиза при остром коронарном синдроме // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Том 6. - №4 (24). - С. 14-20.

25. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, Т.Д. Власов, Н.А. Гавришева, М.А. Меншутина Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007 - №18. - С. 31-35.

26. Л.В. Васина, Г.А. Иванов, А.В. Луговая, Л.Ю. Морозова. Изменение содержания циркулирующих CD59-«позитивных» клеток периферической крови при остром коронарном синдроме // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008.-Сер.11.-Вып.1(Приложение). - С. 6-12.

27. В.Б. Василюк, А.Е. Сосюкин, С.В. Чепур, А.В. Язенок, Л.В.Васина, О.И. Рябова, А.В. Новицкая, О.А. Василенко. Использование препарата "Мексикор" для коррекции нарушенной функции эндотелиальных клеток у персонала объектов хранения и уничтожения химического оружия // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2008. - 1(21). - С.224-228.

28. Л.В. Васина, А.В. Луговая, Н.Н. Петрищев, Н.Б. Серебряная. Патогенетическое значение изменения относительного содержания аннексин V-связывающих мононуклеаров и CD59⁺- лимфоцитов периферической крови при остром коронарном синдроме // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2008. - №1. - С. 74-80.

29. Л.В. Васина. Патогенетическое значение изменения количества CD 59 и CD 105- «позитивных» мононуклеаров периферической крови при остром коронарном синдроме // Естественные и технические науки. - 2008. - №4. - С. 110-115.

30. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина, А.В. Луговая. Содержание растворимых маркеров апоптоза и циркулирующих аннексин V-связанных апоптотических клеток в крови больных острым коронарным синдромом // Вестник Санкт-Петербургского Университета. - 2008. - Сер.11. - Вып.1. - С. 14-23.

31. Н.Н. Петрищев, Л.В. Васина. Эндогенные механизмы, препятствующие апоптозу эндотелия при атеросклерозе // Естественные и технические науки. - 2008. - №4. - С. 116-126.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Размещено на Allbest.ru