Кишечный эндотоксин как универсальный фактор патогенеза эндогенной воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновое направление ее лечения

Размещено на http://www.allbest.ru/

14.00.16 - патологическая физиология

14.00.08 - глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Кишечный эндотоксин как универсальный фактор патогенеза эндогенной воспалительной патологии глаза и антиэндотоксиновое направление ее лечения

Вышегуров Яхья Хаджибикарович

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН ЗАО «Клинико-Диагностическое Общество»

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН Яковлев Михаил Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор Батманов Юрий Евгеньевич

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор член-корреспондент РАМН Порядин Геннадий Васильевич, Российский государственный

медицинский университет

доктор медицинских наук, профессор Воложин Александр Ильич, Московский государственный медико-стоматологический университет

доктор медицинских наук, профессор Душин Николай Васильевич, Российский университет дружбы народов

Ведущая организация - Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д. 208072.05 при Российском государственном медицинском университете (117997, Москва, ул. Островитянова, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Кузнецова Т.Е.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Глазные болезни занимают существенное место в структуре заболеваемости, временной и полной утраты трудоспособности. Успехи в хирургическом лечении ряда глазных заболеваний неоспоримы. К великому сожалению этого нельзя сказать о консервативном направлении лечения воспалительной офтальмопатологии, которая практически всегда предшествует развитию катаракты, глаукомы и отслойки сетчатки. Несмотря на появление множества новых лекарственных препаратов, процесс замещения консервативного подхода в лечении глазных болезней - хирургическим набирает силу. Главной причиной этого, на наш взгляд, является отсутствие системного подхода к изучению патогенеза воспалительных заболеваний.

Особое место в офтальмологии занимают так называемые «эндогенные воспалительные заболевания», среди которых наиболее часто встречаются увеиты, в частности - передние увеиты (иридоциклиты). Патогенез этих заболеваний давно, настойчиво и небезуспешно изучается. Выявлены многочисленные факты участия персистирующей (бактериальной, вирусной и паразитарной) инфекции в патогенезе увеитов, которые лежат в основе классификации заболевания по этиологическому признаку [Н.С.Зайцева, Л.А.Кацнельсон, 1984]. Установлена важная роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в патогенезе воспалительной патологии глаза, которое и не могло не принимать участие в механизмах повреждения структур глаза при изучаемой патологии, поскольку ПОЛ является стереотипным проявлением любого воспаления и по своей сути его атрибутом. Весьма важным является сам факт осознания клиницистами и патологами важной (если не главной) роли иммунной системы в патогенезе заболевания [Л.А.Кацнельсон, В.Э.Танков-ский 1998]. Принципиально важным для понимания патогенеза воспалитель-ной офтальмопатологии являются результаты исследований зарубежных авторов, которые обнаружили способность эндотоксина (ЭТ), при парентеральном его введении, обусловливать развитие увеита и эндофтальмита у экспериментальных животных [J.B. Allen et al. 1996].

Однако до недавнего времени эти очень важные научные факты рассматривались лишь как свидетельство способности грамотрицательной бактериемии или сепсиса быть причиной развития воспалительной патологии глаза, т.е. носили частный характер. Это имело место до появления эндотоксиновой теории физиологии патологии человека [М.Ю.Яковлев 1988], в основе которой лежит способность кишечного ЭТ регулировать активность иммунной системы, а его избытка в общем кровотоке - быть причиной инициации развития как местной, так и общей воспалительной реакции [М.Ю.Яковлев 1987-2006].

Таким образом, появилось основание для системного осмысления имеющихся в научной литературе информации и предположения об участии эндотоксиной агрессии (ЭА) кишечного происхождения в патогенезе «эндогенных» воспалительных заболеваниях глаза [Я.Х.Вышегуров, М.Ю.Яковлев 2004]. В пользу этого предположения свидетельствовали не только результаты выше приведенных экспериментальных исследований, но и ряд хорошо известных и достаточно новых фактов:

- участия стресса в патогенезе увеитов, поскольку именно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система регулирует объем поступления ЭТ из кишечника в системный кровоток [М.Ю.Яковлев 1988, 1993; И.А.Аниховская и соавт. 2006];

- участия почечного фактора в механизмах развития увеитов, о чем прямо или косвенно свидетельствуют результаты исследований многих ученых [И.Е.Тареева и соавт. 1986], поскольку именно почки являются основным ЭТ-элиминирующим из кровотока органом [М.В.Мешков и соавт.2005];

- участия кишечного фактора в патогенезе увеитов, эндофтальмитов и нефритов, о чем косвенно свидетельствует способность антибактериальной терапии (способной разрушать грамотрицательные бактерии в кишечнике) обусловливать развитие этих заболеваний [R.Yamada et al. 1999];

- известной патогенетической взаимосвязи между системными заболеваниями соединительной ткани и увеитами [Е.А.Дроздова и соавт.2004], поскольку в патогенезе первых ЭА принимает самое непосредственное участие [М.Ю.Яковлев 2003].

Таким образом, даже поверхностный анализ данных научной литературы, свидетельствует о высокой вероятности участия кишечной ЭА в патогенезе эндогенной воспалительной патологии глаза. Однако, возможность изучения этого очень важного для практического здравоохранения аспекта общей патологии до недавнего времени лимитировалась отсутствием необходимой для того методической базы, которая была создана в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН лишь в последние 15-20 лет.

Целью исследования явилось определение роли кишечного эндотоксина в патогенезе эндогенной воспалительной патологии глаза и оценка эффективности антиэндотоксиновой составляющей ее лечения.

Для достижения поставленной цели нами были сформулированы следующие задачи: эндотоксин бактерия иммунитет кровоток

1. Оценить суммарную концентрацию эндотоксинов грамотрицательных бактерий и интегральные показатели активности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) в общем кровотоке больных эндогенным иридоциклитом «неясного» и «вирусного» генеза, эндогенным и экзогенным эндофтальмитом; выявить возможные нозологические различия в этих показателях.

2. Определить эффективность традиционной схемы лечения больных с изучаемой воспалительной патологией глаза при помощи клинических, функциональных и специальных лабораторных методов исследования.

3. Оценить возможность использования серологического метода для выявления этиологии эндотоксиновой агрессии у больных с различной эндогенной воспалительной патологией и перспективу создания этиологического направления в терапии эндогенных увеитов и эндофтальмитов «неясного происхождения».

4. Определить эффективность использования антиэндотоксиновой составляющей (АЭС) в лечении увеитов и эндофтальмитов, оценить перспективы развития этого консервативного направления терапии воспалительной патологии глаза.

5. Установить возможную роль candida Albicans в патогенезе изучаемой воспалительной патологии глаза и выявить возможные нозологические особенности.

6. Оценить место и роль диагностических эндотоксин-тест-систем в процедуре совершенствования антиэндотоксинового направления консервативного лечения увеитов и эндофтальмитов.

7. Определить основные пути развития антиэндотоксинового направления лечения воспалительной патологии глаза.

Научная новизна

Впервые установлен факт участия кишечного эндотоксина в механизме развития эндогенных увеитов и эндофтальмитов «неясного происхождения» и возможность определения этиологии эндотоксиновой агрессии, которая является базовым элементом патогенеза заболеваний.

Впервые обнаружено, что у больных «вирусным» иридоциклитом заболевание развивается при концентрациях эндотоксина значимо более низких, чем у пациентов с передним увеитом «неясной этиологии».

Впервые установлен факт наличия системного кандидоза у части больных острым и рецидивирующим вирусным иридоциклитом и пациентов с эндогенной формой эндофтальмита.

Практическая значимость исследования

Использование АЭС в комбинированной терапии воспалительной патологии глаза значительно повышает эффективность лечения, сокращает период пребывания больных в стационаре, на порядок снижает частоту рецидивирования увеитов и необходимость проведения витрэктомии больным эндофтальмитом, открывает перспективу для развития этиологического и патогенетического направления в терапии и профилактики глазных болезней.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эндотоксиновая агрессия кишечного происхождения является важным фактором патогенеза эндогенных иридоциклитов «вирусной» и «неясной» этиологии и эндогенных и экзогенных эндофтальмитов неясного происхождения.

2. Антиэндотоксиновая составляющая терапии воспалительной патологии глаза значительно повышает эффективность лечебного процесса.

3. Диагностические эндотоксин-тест-системы могут быть использованы для создания новых более эффективных схем лечения увеитов и эндофтальмитов, программы профилактики вторичной катаракты и глаукомы.

Апробация диссертации

Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийском симпозиуме «Эндотоксикоз: природа, диагностика, принципы коррекции» (Волгоград, 2005) и на заседаниях ученого совета Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, на совместных заседаниях сотрудников кафедры глазных болезней ФУВ РГМУ и Института общей и клинической патологии КДО РАЕН.

Внедрение результатов диссертационной работы

Результаты диссертационной работы используются в педагогической деятельности кафедры глазных болезней факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и кафедры глазных болезней Казанской государственной медицинской академии, внедрены в практическую врачебную деятельность Офтальмологической клинической больницы г.Москвы и клинического отдела Института общей и клинической патологии КДО РАЕН.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационного исследования опубликовано 36 научных работ, в т.ч. 21 в центральных научных журналах, 3 Патента РФ и одна монография.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «материал и методы исследования», трех глав собственных исследований, главы «обсуждение результатов и выводы», библиографического указателя, содержащего 241 научный источник, среди которых 114 на русском и 127 на английском языках. Объем диссертации составляет 208 стр. Диссертационная работа иллюстрирована 99 таблицами и 10 рисунками.

Содержание работы

Собственные исследования. Материал и методы.

Под нашим наблюдением находились 173 пациента, госпитализирован-ные в Офтальмологическую клиническую больницу (ОКБ) г.Москвы в период с 2001г. по 2006 г. с различной воспалительной патологией глаза. Абсолютное большинство составили больные от 21 до 60 лет (139 чел.). Срок пребывания их в стационаре составил 10-14 дней. Среди 173 пациентов 85 больных были с острым иридоциклитом, 72 - с рецидивом хронического иридоциклита и 16 больных с эндофтальмитом. Вирусная этиология установлена только у 47 больных (из них, с простыми вирусами герпеса - у 15, с цитомегаловирусом - у 5 и герпесом Zoster - у 27), у 126 больных этиология не была выяснена, среди последних 16 больных с эндофтальмитами: 8 эндогенного и 8 экзогенного происхождения.

За время пребывания в стационаре все больные были обследованы по общепринятой методике. Тщательно собирались жалобы, анамнез заболевания и анамнез жизни. Офтальмологическое обследование включало в обязательном порядке определение остроты зрения, величины внутриглазного давления (ВГД), биомикроскопию и офтальмоскопию. По показаниям проводилось эхографическое исследование больного глаза, рентгенография придатков носа и орбиты. С целью определения этиологии заболевания всем больным проводился анализ крови и мочи, при необходимости больные консультировались другими специалистами: ЛОР, невропатологами, терапевтами, фтизиатром.

В обязательном порядке всем больным проводился забор венозной крови, в которой при помощи специальных лабораторных методов исследования определялась суммарная концентрация ЭТ и интегральные показатели активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ и этиология ЭА.

Все 173 обследуемых больных, поступивших на стационарное лечение в Офтальмологическую клиническую больницу г.Москвы (ОКБ) с различной воспалительной патологией глаза, в зависимости от характера лечения были разделены нами на четыре группы исследования.

Первая группа. Ее составили 51 больных эндогенным иридоциклитом неясной этиологии, которые лечились по общепринятой схеме лечения, включающей в себя: мидриатики, кортикостероидные препараты (дексометазон, дипроспан, кеналог) - местно (в виде субконъюнктивальных или парабульбарных инстилляций), нестероидные противовоспалительные средства (бутадион, индометацин), антибиотики (гентамицин, роцефин, цефалоспорины, др.) - местно (субконъюнктивально или парабульбарно) и системно (внутримышечно), ангиопротекторы (аскорутин) - местно (парабульбарно) и системно (внутримышечно или per os), противовирусные препараты (ацикловир, интерферон, полудан) - местно (в виде истилляций) и системно (per os), кератопротекторы (актовегин, солкосерил, корнерегель), витамины и физиотерапевтические процедуры (ванночковый электрофорез лидазы с антибиотиком и др.).

Вторая группа. Она состояла из 59 больных эндогенными иридоциклитами неясной этиологии, схема лечения которых была дополнена «антиэндотоксиновой терапией» (АЭС), включающей в себя: гептрал, жидкий концентрат бифидумбактерина, гентамицин, галавит, внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК), вобэнзим.

Третья группа это 47 пациентов, которые поступили на стационарное лечение с диагнозом «вирусный иридоциклит», все из которых получили комбинированную схему терапии (включающую в себя АЭС) и противовирусные препараты: цикламед, полудан, актипол, офтальмоферон, мазь зовиракс(местно), ацикловир (per os) и панавир (внутривенно).

Четвертая группа - 16 больных эндофтальмитами, которые поступили в ОКБ на стационарное лечение с диагнозом «эндофтальмит», все из которых получили комбинированную схему терапии, включающую в себя АЭС, а также, местно: частые инстилляции, тобрекс, макситол, альбуцид, внутривенно - роцефин, per os: аскорутин, глюконат кальция, аскорбиновая кислота.

Методы исследования

Кроме общепринятых в офтальмологии методов обследования больных нами использовались специальные лабораторные методы исследования, которые позволяют определять суммарную концентрацию ЭТ в сыворотке крови, интегральные показатели активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ, выявлять этиологию ЭА, а также метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики вирусной инфекции.

Определение суммарной концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий в сыворотке крови при помощи Микро-ЛАЛ-теста

ЭТ представляет из себя липополисахарид (ЛПС), который является обязательным компонентом наружной части клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий. Молекулы всех бактериальных ЛПС имеет общий фрагмент (рис.1) - гликолипид Re-хемотипа (ГЛП), который обусловливает всю совокупность общих биологических свойств ЭТ самого различного происхождения. Наличие этого структурного компонента в молекулах ЛПС лежит в основе подавляющего числа методов диагностики эндотоксинемии. Наиболее распространенным в мировой исследовательской практике способом определения ЭТ в жидких средах (преимущественно водных растворах) в настоящее время является ЛАЛ-тест. Этот метод основан на способности ЛПС вызывать коагуляцию белковых фракций лизата краба Limulus polypihemus. Сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН разработана авторская модификация этого метода [Патент РФ № 2169367], которая адаптирована к клиническим условиям («Микро-ЛАЛ-тест») и определяет в сыворотке крови суммарную концентрацию всех ЛПС, поскольку взаимодействует исключительно с общим фрагментом молекулы всех ЭТ - ГЛП.

Рис. 1. Структура липополисахарида грамотрицательных бактерий.

Определение интегральных показателей активности антиэндотоксинового иммунитета

Сам термин «антиэндотоксиновй иммунитет» (АЭИ) был введен научную семантику около 15 лет тому назад [М.Ю.Яковлев 1993] и сегодня широко используется как отечественными и зарубежными учеными. Для оценки его состояния сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН были разработаны специальные методы интегральной оценки активности гуморального («СОИС-ИФА») и гранулоцитарного («ЛПС-тест-ИФА») звеньев АЭИ. Иными способами изучать активность АЭИ не представляется возможным, поскольку в противном случае пришлось бы проводить сотни анализов (в виду большого разнообразия грамотрица-тельных бактерий), что практически не возможно в клинических условиях.

Метод «СОИС-ИФА» [Патент РФ № 2011993] основан на определении концентрации (в у.е.о.п.) АТ к наиболее общим (ГЛП) антигенным детерминантам молекул ЛПС в иммуноферментном анализе с использованием полистироловых планшетов и протеина.

Метод «ЛПС-тест-ИФА» [Патент РФ № 2088936] основан на подсчете количества (в%) ЛПС-позитивных полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в мазках крови (выявляемых при помощи АТ к ГЛП) и определении резервных возможностей ПЯЛ связывать ЛПС в условиях in vitro.

Серологический метод определения этиологии эндотоксиновой агрессии при помощи «Этио-Скрин»

Метод основан на определении концентрации антител (АТ) к ЛПС грамотрицательных бактерий, которые чаще всего бывают причиной развития так называемых «внутрибольничных инфекций»: кишечная и синегнойная палочки, протей, клебсиелла и бактероиды. Исследования, проведенные сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, показали, что этот набор бактериальных ЛПС (диагностикум «Этио-Скрин») может выявлять этиологию ЭА весьма часто - в 70-95%. Метод осуществляет-ся при помощи иммуноферментного анализа на полистироловых планшетах, сенсибилизированных соответствующими бактериальными антигенами с использованием протеина А.

Иные серологические методы исследования

Учитывая констатируемую многими исследователями важную роль кандиды в патогенезе эндофтальмитов, мы изучали серологические признаки наличия общего кандидоза у больных и динамику изменения этих показателей в результате лечения. Исследования осуществлялись в иммуноферментном анализе на полистироловых планшетах. Кроме того, нами изучалась динамика изменения концентрации АТ к бифидумбактериям, поскольку эти сапрофиты имеют большее сродство к эпителию слизистой кишечника, чем грамотрицательные бактерии и могут участвовать в процессах регуляции проницаемости кишечного барьера. Исследования также проводились при помощи ИФА.

Принципы интерпретации результатов серологических методов исследования. Анализу и статистической обработке данных серологических исследований подвергались лишь те (за исключением гуморального звена АЭИ) показатели концентрации АТ, которые в три раза превышали верхнюю границу нормы или были в три раза меньше нижней границы нормативных показателей. Резкое повышение концентрации АТ квалифицировалось нами (согласно общепринятому в клинической иммунологии мнению) как проявление антигенной стимуляции, а значительное снижение концентрации АТ квалифицировалось нами как проявление истощения иммунного ответа к тому или иному антигену.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) использовался нами для выявления этиологии «вирусных» иридоциклитов, в основе которого лежит природный процесс - комплементарного достраивания ДНК матрицы, осуществляемого с помощью фермента ДНК полимеразы.

Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы MS Excel (Ver. 5.0.). Определяли средние значе-ния и их ошибки (M±m). Сравнение групп осуществляли при помощи t-крите-рия Стьюдента с использованием парного критерия Вилкоксона-Манна-Уитни.

Результаты и их обсуждение

Иридоциклиты неясной этиологии

Информация, приведенная выше, мотивировала необходимость изучения возможной роли кишечного ЭТ в патогенезе увеитов «неясной этиологии» («неясного происхождения» или «неясного генеза»), вероятность которой представляется нам очень высокой [Я.Х.Вышегуров, М.Ю.Яковлев 2004]. С этой целью мы изучили динамику изменения интегральных показателей концентрации ЛПС в сыворотке крови и активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ у 110 больных иридоциклитом неясного генеза, 51 из которых получили общепринятую(первая группа) и 59 дополнен-ную АЭС (вторая группа) схему лечения заболевания в стационаре ОКБ.

Все пациенты 1-ой группы исследования получали общепринятую схему терапии, которая позволила через 10-14 дней выписать пациентов из стационара с улучшением. Однако пять больных вновь поступили в стационар ОКБ с рецидивом заболевания в первые 6 месяцев и еще пятеро на протяжении последующих 2,5 лет.

Показатели общего анализа крови не обнаружили каких-либо существенных отклонений от нормативных (как при поступлении, так и при выписке), за исключением того обстоятельства, что количество лейкоцитов в периферической крови, в большинстве случаев было близко к верхней границе нормы (иногда и несколько превышая ее), что нельзя сказать о показателях эндотоксин-тест-систем. Результаты исследования, приведенные в таблицах 1-3, позволили установить два факта. Первый - у больных увеитами имеет место ЭА, о чем свидетельствует 10-20-кратное увеличение средних показателей концентрации, которая сопровождается угнетением как гуморального, так и гранулоцитарного звена АЭИ. Этот факт имеет принципиальное значение, поскольку ЭА может быть единственной причиной развития увеита, а последний, по своей сути, предтечей еще более серьезных офтальмологических заболеваний: глаукомы и катаракты.

Таблица 1. Динамика изменения суммарной концентрации эндотоксина в общем кровотоке больных первой группы в результате лечения

Таблица 2. Динамика изменения интегральных показателей гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета у больных первой группы в результате лечения

Таблица 3. Динамика изменения интегральных показателей гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета у больных в результате лечения

Второй установленный нами факт - общепринятая терапия заболевания не обусловливает положительных изменений изучаемых показателей, не устраняет ЭА. Несмотря на это обстоятельство, общепринятая терапия иридоциклитов обусловливает значительное клиническое улучшение, в частности, практически полное восстановление остроты зрения больного глаза. Вместе с тем, уже через 21 день после выписки один из пациентов был повторно госпитализирован. А в период до 1 года на повторный курс терапии поступило еще пять больных. В период от 1 до 2 лет после курса госпитального лечения с обострением рецидивирующего иридоциклита поступило еще три пациента, а на третий - еще два. Таким образом, на протяжении 2,5 лет частота регоспитализации в ОКБ составила 21,6%, что в пересчете на 1 год составляет чуть более 8,6%. По-видимому, эта цифра в значительной степени занижена, поскольку в силу объективных причин внебольничный патронаж за больными нами не проводился. Вполне возможно, что пациенты с рецидивом заболевания могли лечиться амбулаторно или в иных больницах.

Не менее важным представляется тот факт, что в результате обще-принятой терапии не происходит достоверных изменений показателей концентрации антиэндотоксиновых АТ к грамотрицательным бактериям, ЛПС которых принимает участие в развитии ЭА, что свидетельствует о том, что проводимая терапия не обеспечивает устранение избытка кишечного ЭТ в сис-темной гемоциркуляции. Последнее позволило предположить, что причиной рецидивирования заболевания могла быть не устраненная нами ЭА. В связи с этим, схема терапии второй группы больных была дополнена АЭС (таблица 4).

Таблица 4. Компоненты базовой схемы терапии воспалительной патологии глаза, включающей в себя «антиэндотоксиновую составляющую»

Использование авторской схемы терапии больных иридоциклитами неясного происхождения позволило значительно (на порядок!) повысить эффективность лечения. - Число рецидивов заболевания снизилось с 21,7 % до 1,7%. Принципиально важным представляется отметить тот факт, что столь высокий терапевтический эффект сопровождался значительным снижением показателей общей концентрации ЛПС в общем кровотоке и повышением активности гуморального звена АЭИ у всех больных. Средние показатели общей концентрации ЭТ у пациентов с острым увеитом снизились в 2,5 раза, с рецидивирующим - в 2 раза (см.таблицу 5). Не менее важным представляется и другой обнаруженный нами факт. - Несмотря на значительное снижение антигенной стимуляции концентрация АТ к ГЛП значительно (на 25%) и значимо (t =5,7280) увеличивается (см.таблицу 6).

Таблица 5. Динамика изменения интегральных показателей концентрации эндотоксина в общем кровотоке больных второй группы в результате лечения

Таблица 6. Динамика изменения интегральных показателей активности гуморального звена АЭИ у больных второй группы в результате лечения

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о важной (если не инициирующей) роли ЭА в патогенезе иридоциклитов неясной этиологии.

Иридоциклиты вирусной этиологии

Принципиально важными для определения места кишечного ЭТ (а вернее его избытка в системном кровотоке) в патогенезе воспалительной патологии глаза представляются результаты этого раздела исследования, поскольку есть устоявшееся мнение о том, что происхождение «вирусных иридоциклитов» имеет четкую привязанность к вирусному началу, а иные этиологические факторы исследователями как правило не рассматриваются.

При поступлении в стационар избыток ЛПС в общем кровотоке был обнаружен у всех (в 100%) больных острым и подавляющего большинства (в 96%) - рецидивирующим «вирусным» иридоциклитом. Этот факт свидетель-ствует о чрезвычайно важном - участии ЭА в патогенезе заболевания, наличие которой само по себе достаточно для развития увеита. А в какой степени в патогенезе заболевания принимает участие сам вируса герпеса? Для этого было проведено сравнение средних показателей концентрации ЛПС в общем кровотоке больных иридоциклитами неясного генеза с 47 пациентами страдающими «вирусным» увеитом. Оказалось, что эти показатели значительно ниже (на 27% ) у больных «вирусным» увеитом (соответственно: 2,49 ±0,12 и 3,17 ± 0,16 EU/ml), что косвенно свидетельствует об участии вируса герпеса в патогенезе «вирусного» иридоциклита.

В стационаре ОКБ все пациенты получали одинаковую терапию, которая состояла из традиционного для лечения больных вирусными увеитами набора лекарственных препаратов и процедур, который был дополнен нами АЭС, включающуюся в себя: жидкий концентрат бифидумбактерий, гептрал, гента-мицин, ВЛОК, а также гирудотерапия, поскольку гепарин обладает ЭТ-инактивирующей способностью. К компонентам АЭС мы отнесли вобэнзим и галавит, поскольку последний ингибирует синтез медиаторов действия ЛПС: ФНО и Il-1, а первый - потенциально способен разрушать ЭТ в кишечнике.

В результате проведенного исследования была обнаружена способность АЭС в комбинированной схеме терапии больных вирусными иридоциклитами повышать эффективность лечебного процесса. - Использование авторской схемы лечения больных вирусными иридоциклитами позволило значительно (на порядок) снизить частоту рецидивирования заболевания (с 1,56 ± 0,14 до 0,11 ± 0,07 раз в год). Принципиально важным представляется тот факт, что в результате лечения более чем в два раза снижаются средние показатели кон-центрации ЛПС в общей гемоциркуляции (см.таблицу 7) и значительно уве-личиваются интегральные показатели гуморального звена АЭИ (см.таблицу 8).

Таблица № 7. Динамика интегральных показателей концентрации эндотоксина в общем кровотоке у больных с вирусными иридоциклитами

Таблица № 8. Динамика интегральных показателей активности гуморального звена АЭИ у больных с вирусными увеитами

Интегральные показатели гранулоцитарного звена АЭИ у больных вирусным иридоциклитом, также как и у больных увеитом неясной этиологии, в результате АЭС-терапии не претерпевали каких-либо изменений.

Таким образом, у подавляющего большинства (в 98%) больных имеет место ЭА, которая полностью или частично устраняется в результате лечения, что сопровождается более чем десятикратным снижением частоты рецидивиро-вания заболевания (по сравнению с данными анамнеза) и свидетельствует о важной роли кишечного ЛПС в патогенезе «вирусных» иридоциклитов.

Эндогенный и экзогенный эндофтальмиты

Объектом исследования явились 16 мужчин, больных эндофтальмитами неясной этиологии, среди которых с 8 эндогенной и 8 (в качестве контроля) с экзогенной формой заболевания. Основным принципом деления эндофтальмита на «эндогенный» или «экзогенный» явилось отсутствие и наличие входных ворот инфекта. Если развитию эндофтальмита не предшествовало наличие каких-либо дефектов наружных отделов глаза, то это явилось основанием для постановки соответствующего диагноза. У двух пациентов развитию экзогенного эндофтальмита предшествовало проникающее ранение глаза и тяжелая контузия глазного яблока с субконъюнктивальным разрывом склеры. Другим шести больным был поставлен диагноз «экзогенный эндофтальмит» в силу того обстоятельства, что у пяти имелась язва и у одного - инфильтрат роговицы с изъязвлением. Мы допускаем возможность гипердиагностики «экзогенного эндофтальмита», но для нас являлось более важным не допустить гипердиагностику эндогенного, поскольку целью исследования явилось изучение патогенеза именно этой разновидности заболевания.

В результате проведенного курса АЭС-терапии 15 пациентов выписаны из стационара с формулировкой «выздоровление» и один - «улучшение». И лишь одному больному экзогенной формой заболевания потребовалась витрэктомия. Весьма высокая эффективность проводимого консервативного лечения заболевания мотивировала проведение специального лабораторного раздела исследований с использованием скрининговых диагностических ЛПС-тест-систем.

Суммарные показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке при изучаемой патологии на порядок превосходили нормативные, их средние показатели составили 2,55 ± 0,23 EU/ml. Интегральные показатели гуморального звена АЭИ (АТ к ГЛП) при этом не повышены (что следовало бы ожидать), а значительно и достоверно ниже нормативных. Их средние показатели составили 126,3 у.е.о.п., что на 37% ниже физиологической концентрации. Интегральные показатели активности гранулоцитарного звена АЭИ у больных эндофтальмитом характеризуются еще более низкими показателями. В результате проведенного лечения средние показатели концентрации ЭТ снижаются более чем в два раза, но все же остаются значительно выше нормативных (см.таблицу 9). Различие средних показателей концентрации у больных эндогенным и экзогенным эндофтальмитами не существенно, что свидетельствует о весьма важном факте. - АЭС лечения заболевания в равной степени эффективна при лечении как эндогенного, так и экзогенного эндофтальмитов.

Средние показатели активности гуморального звена АЭИ (в равной степени, как для эндогенного, так и для экзогенного) больных эндофтальмитами в результате проведенного лечения значительно (более чем в 1,5 раза) увеличиваются (см.таблицу 10). Весьма важным представляется отметить, что увеличение интегрального показателя гуморального звена АЭИ происходит на фоне значительного снижения антигенной стимуляции. Вместе с тем, следует отметить, что изначально очень невысокие интегральные показатели гранулоцитарного звена АЭИ (резервные возможности лейкоцитов связывать ЛПС) не претерпевают в результате лечения каких-либо изменений.

Таблица 9. Динамика изменения показателей суммарной концентрации бактериальных липополисахаридов в сыворотке крови больных эндофтальмитом в результате лечения

Таблица 10. Динамика изменения интегральных показателей активности гуморального звена АЭИ у больных эндофтальмитом в результате лечения

Результаты изучения динамики изменения средних показателей суммарной концентрации ЛПС в общем кровотоке больных эндофтальмитами и интегральных показателей активности АЭИ свидетельствуют об участии ЭА в патогенезе как эндогенной, так и экзогенной формы заболевания.

Суммируя результаты исследования приведенные в таблицах 1-10 представляется возможным констатировать, что ЭА принимает участие в патогенезе всех изучаемых нами разновидностей воспалительной патологии глаза (рис.2). В результате проведенной терапии удалось на порядок снизить частоту рецидивирования иридоциклитов и необходимость проведения витрэктомии у больных экзогенной формой эндофтальмита. Значительное снижение средних показателей суммарной концентрации ЛПС в общем кровотоке больных сопровождается существенным приростом титров АТ к ГЛП. И это происходит несмотря на двукратное снижение антигенной стимуляции. Вместе с тем, следует отметить, что несмотря на высокую терапевтическую эффективность АЭС лечения заболеваний полной нормализации изучаемых лабораторных показателей не происходит. В связи с этим, мы попытались выяснить этиологию ЭА и способность проводимой терапии влиять на ее серологические показатели.

Рис. 2. Динамика изменения изучаемых показателей (масштаб ЛПС 1:1, АТ к ГЛП 1:100) в результате лечения. ЭТ-1 - концентрация ЛПС при поступлении. ЭТ-2 - концентрация ЛПС при выписке из стационара. АТГЛП-1 - концентрация АТ к ГЛП при поступлении. АТГЛП-2 - концентрация АТ к ГЛП при выписке из стационара.

Этиология эндотоксиновой агрессии

Знание этиологии ЭА может дать дополнительную и весьма полезную информацию для повышения эффективности лечения воспалительных заболеваний глаза, поскольку она может позволить селективную элиминацию из кишечника той или иной грамотрицательной бактерии при помощи диеты, бактериофагов или антибиотиков. Этиологию ЭА при помощи серологического метода удалось выявить не у всех больных (см.таблицу 11). Чаще всего этиологию ЭА удалось выявить у больных эндогенным эндофтальмитом (в 100%), острым иридоциклитом «неясной этиологии» (в 96%) и экзогенным эндофтальмитом ( в 83,75%). Гораздо реже этиология ЭА выявлялась у боль-ных иридоциклитами «вирусной этиологии» (в 66%) и рецидивирующей форме увеита «неясной этиологии» ( в 78,79%).

Таблица 11. Количество этиологических факторов, участвующих в развитии эндотоксиновой агрессии у больных различными формами воспалительной патологии глаза

Таблица 12. Этиологические факторы развития эндотоксиновой агрессии у больных различными формами воспалительной патологии глаза

Наиболее частым источником развития ЭА является (см. таблицу 12) ЛПС бактероидов (в 67,77%) и кишечной палочки (в 53,72%), значительно реже: сине-гнойной палочки (в 38,84%) и протея ( в 36,36%), весьма редко - клибсиеллы (в 6,61%). В связи с этим представилось крайне интересным проследить динамику изменения концентрации АТ к ЛПС этих бактерий в результате лечения (см.таблицу 13)

Таблица № 13. Динамика средних показателей антител к грамотрицательным бактериям, ЛПС которые явились источниками развития эндотоксиновой агрессии у больных воспалительными заболеваниями глаза

В таблице 98 представлена динамика средних показателей концентрации АТ только у тех больных, у которых изначальное (до лечения) содержание их в сыворотоке крови в три и более раза превышало верхнюю границу их нормы. В результате лечения имеет место тенденция к снижению всех средних показателей, однако достоверное двукратное снижение мы наблюдали только у больных иридоциклитом неясной этиологии (по отношению к бактероидам, протею, кишечной и синегнойной палочке) и эндофтальмитом (по отношению к бактероидам, кишечной палочке и протею). Эти исследования указывают на одно из направлений повышения эффективности АЭС терапии воспалительной патологии глаза и на определенные различия в этиологии и патогенезе между изучаемыми нозологическими формами. Изучению одного из них мы посвятили следующий раздел исследования, целью которого явилось определение возможной роли candida Albicans в патогенезе воспалительной офтальмопатологии.

Участие кандиды в патогенезе воспалительной патологии глаза.

Серологические признаки наличия системного кандидоза были обнаружены у 23 больных ( в 15%). Реже всего они обнаруживались у больных иридоциклитом неясной этиологии ( в 4%), причем только при острой его форме, чаще всего - при увеитах вирусной этиологии (в 25%) и эндофтальмитах ( в 37,5%). Наиболее часто лабораторные признаки общего кандидоза мы наблюдали при эндогенной форме эндофтальмита (в 50%). При этой форме эндофтальмита лабораторные признаки общего кандидоза наблюдаются в 3 раза чаще, чем в общей группе больных иридоциклитом (16%). Исходя из того обстоятельства, что увеиты по своей сути являются предтечей эндогенного эндофтальмита (или неблагоприятной формой их течения), представляется возможным констатировать, что candida Albicans вносит свой ...