Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий

Рис. 13. Высвобождение левомицетина из заводских и модельных таблеток.

Рис. 14. Высвобождение рифампицина из заводских и модельных таблеток.

В связи с этим, для экспериментальных целей был получен гра нулят ТД с меньшим содержанием левомицетина - состав № 5. Из него прессовали модельные таблетки массой 1 г и дозой ЛВ - 0,25 г. Поэтому при выполнении теста «Растворение» для модельных таблеток состава № 5 в экспериментальных целях в корзинку помещали не одну, а две модельные таблетки с общим содержанием левомицетина - 0,5 г. Высвобождение ЛВ из таблеток состава № 5 (табл. 5, рис. 12) не превышает 76% и ниже требований, предъявляемых к заводским таблеткам левомицетина (через 30 мин в раствор должно перейти не менее 80%), (заводские - 91%). По-видимому, это связано со значительным содержанием ПВП (25% от массы таблетки), что ведет к снижению распадаемости модельных таблеток (табл. 6).

Одним из факторов, косвенно способствующих высвобождению левомицетина из таблеток, может быть низкое значение рН среды для теста «Растворение» (0,1 М раствор НСl), приводящее к ионизации молекулы ЛВ. В связи с этим проводили дополнительное исследование влияния кислой рН среды на высвобождение левомицетина из таблеток с использованием в качестве среды для растворения воды очищенной. Как видно из табл. 5 и рис. 12, в случае заводских таблеток левомицетина использование воды очищенной практически также не влияет на высвобождение левомицетина из заводских и модельных таблеток.

Следующим шагом в разработке технологии твердых ЛФ с применением ТД (ЛВ:ПВП) было получение гранулятов и порошков с меньшим содержанием ПВП в ТД. Для оптимизации распадаемости таблеток в составе № 6 соотношение ЛВ:ПВП в ТД было снижено до 1:0,125 (по массе), чтобы содержание ПВП в таблетках массой 1 г не превышало 6% (от массы таблетки) - количества, оптимального для процессов влажной грануляции. В аналогичной пропорции готовились составы № 7 и № 8 - порошки (смеси ТД со вспомогательными веществами марок Ludipress® и Ludipress® LCE), предназначенные для получения модельных таблеток методом прямого прессования. Все модельные таблетки, полученные из составов № 6 - 8, отвечают требованиям теста «Растворение», предъявляемым к заводским таблеткам (не менее 80% через 30 мин) (рис. 13). Через 30 мин из модельных таблеток составов № 6 - 8 растворяется 95 - 99% левомицетина. Растворение ЛВ из указанных модельных таблеток проходит более интенсивно, чем из заводских. Снижение содержания ПВП в ТД ускоряет распадаемость модельных таблеток, что способствует более быстрому растворению ЛВ. Быстрее всего левомицетин растворяется из таблеток состава № 6: уже через 10 мин от начала теста в раствор переходит ~ 82% ЛВ, а к 20 мин «кривая растворения» достигает ~ 94% (из заводских таблеток: ~ 63% и ~ 82%, соответственно). Тот факт, что растворение левомицетина из таблеток состава № 8 в течение первых 15 мин ниже, чем из заводских, по-видимому, связан с набуханием Ludipress® LCE на начальном этапе теста.

На примере рифампицина исследовалась возможность введения ТД в состав ЛФ - капсулы. Одним из преимуществ использования ТД в капсулированном виде является отсутствие стадии прессования. В связи с этим, при изготовлении капсул содержание ПВП в грануляте может быть достаточно высоким. Все полученные составы с ТД рифампицина (кроме состава № 11) удовлетворяют требованиям, предъявляемым к заводским капсулам (через 45 мин должно раствориться не менее 75% ЛВ). Для составов № 9 и 10 этот показатель составляет 97% и 80% (состав № 11 - 71%). Более того, как показано в табл. 5 и на рис. 14, введение ТД в гранулят приводит к значительному увеличению высвобождения рифампицина из капсул. В результате высвобождение ЛВ из модельных капсул выше, чем из заводских на протяжении почти всего времени эксперимента. В первые 5 мин из модельных капсул состава № 9 высвобождается почти в 50 раз больше ЛВ (29,064%), чем из заводских (0,591%). Максимальное высвобождение из заводских капсул (~ 98,5%) наблюдается к концу эксперимента (45 - 60 мин), из модельных капсул состава № 9 уже к 20 мин растворяется ~ 92% рифампицина (в 2 раза больше, чем из заводских в то же время). Высвобождение рифампицина из капсул, содержащих порошок ТД (состав № 10), не превышает высвобождение из заводских. Вероятно, слипание частиц ТД при намокании приводит к замедлению растворения ЛВ из ТД. Подобное свидетельствует в пользу введения ТД в капсулы в виде гранулята со вспомогательныим веществами - разрыхлителями. Снижение содержания ПВП до 6 % (от массы гранулята) в составе № 11 (с целью повышения распадаемости) не повлекло за собой повышение высвобождения. Отсутствие эффекта, по-видимому, связано с уменьшением солюбилизирующего действия ПВП и/или с неполным переходом ЛВ в ТД в состояние «твердрго раствора» из-за снижения содержания полимера.

Возможно также введение ТД рифампицина в таблетки. Например, высвобождение рифампицина из таблеток состава № 9 удовлетворят требованиям НД 42-5208-02 (препарат Тибицин - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие 0,15 г рифампицина). При этом, несмотря на содержании ПВП в грануляте боле 10%, из модельных таблеток состава № 9 в раствор к 45 мин переходит не менее 98% ЛВ (по НД - не менее 75%). Даже из модельных таблеток высвобождение рифампицина до 45 мин превышает таковое из заводских капсул.

По результатам эксперимента можно сформулировать следующую технологическую рекомендацию: в случае получения таблеток с дозой ЛВ - 0,5 г (и более) из гранулята, содержащего ТД (ЛВ:ПВП), содержание ПВП не должно превышать 10 - 11% (от массы ТД) и быть не более 6% (от массы таблетки). Иными словами, отношение ЛВ:ПВП в ТД при дозировке ЛВ 0,5 г (и более) должно быть около 1:0,125. Указанные соотношения способствуют необходимой распадаемости таблеток и достаточно полному высвобождению ЛВ из ЛФ, однако не являются жесткими. В случае капсул содержание ПВП в составе гранулята может быть более 10%. Прослеживается ряд тенденций к снижению содержания ПВП в таблетированных ЛФ и введению ТД (ЛВ:ПВП) в таблетки и капсулы не в «чистом» виде, а с вспомогательными веществами, повышающими распадаемость ЛФ и, как следствие, обеспечивающие растворение самой ТД и высвобождение из нее ЛВ. Оптимальным можно считать влажное гранулирование, выполненное во взвешенном слое с последующим распылительным высушиванием. Данный способ является наиболее технически совершенным и перспективным, так как позволяет совместить операции получения ТД, смешивания компонентов, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерывное производство с высокой производительностью. Как показано на примере модельных ЛФ эритромицина, левомицетина и рифампицина, при дальнейшей разработке готовых таблеток и капсул с применением ТД в каждом индивидуальном случае необходим детальный скрининг соотношения ЛВ : полимер, вспомогательных веществ, их количеств и условий технологического процесса.

5.4. Технологическая схема производства твердых ЛФ с применением ТД

Технологическая схема получения таблеток и капсул с ТД методом влажного гранулирования представлена на рис. 15. За основу схемы взята технология изготовления таблеток состава № 1 и капсул состава № 9, обладающих большей биодоступностью, чем заводские таблетки и капсулы с аналогичной дозой ЛВ.

Технологический процесс состоит из следующих стадий.

ВР.1. Санитарная подготовка. Осуществляется подготовка помещений, оборудования, персонала, воздуха производственного помещения.

ВР.2. Подготовка исходных и вспомогательных материалов. Гранулируемый порошок или его составляющие (например, лактозу, крахмал-1500, микрокристаллическую целлюлозу), компоненты ТД (ЛВ и полимер, например, ПВП-10000) а также другие вспомогательные вещества (например скользящие - магния стеарат) просеивают через сито с размером отверстий 0,2 мм, собирая просеянные порошки в контейнеры. Если необходимо, готовят смесь для гранулирования (например, смешивают лактозу, крахмал-1500, микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 6,5:2,5:1,0 по массе). Готовят гранулирующий раствор: рассчитанные количества ЛВ и ПВП-10000 растворяют в минимальном объеме общего растворителя (например, в этаноле или хлороформе; согласно растворимости компонентов ТД могут быть выбраны различные растворители или их смесь).

Рис. 15. Технологическая схема изготовления капсул и таблеток с твердыми дисперсиями методом влажного гранулирования

ТП.3.1. Изготовление гранулята. Подготовленный для гранулирования порошок (например, смесь лактозы, крахмалы-1500, микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0) помещают в сушилку-гранулятор (например, в "Лабораторную сушку гранулята" марки INNOJET VENTILUS 1 (Германия)) и гранулируют ранее полученным раствором ЛВ и ПВП-10000 в соответствии с заданными параметрами процесса (например, форсунка с нижним расположением, вертикальное распыление; температура воздуха 40оС, температура продукта 29 - 30оС; объем воздуха - увеличение за весь процесс с 38 до 46%).

ТП.3.2. Полученные гранулы сушат в аппарате в псевдоожиженном слое (например, при температуре воздуха 40±1єС в течение 60 минут до остаточной влажности менее 4%).

ТП. 4. Получение смеси для таблетирования или для дозировки в капсулы. Гранулят опудривают (например, натрия стеаратом) в течение 5 минут. Из полученной смеси отбирают пробу для определения количественного содержания действующего вещества. После получения положительных результатов опудренный гранулят передают на таблетирование или дозирование в капсулы.

ТП. 5. Таблетирование и отбраковка. Осуществляют или таблетирование полученного гранулята (например, на ручном гидравлическом прессе на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 10 мм при давлении прессования 120 МПа) или дозируют в капсулы соответствующего размера. На данной стадии проводят контроль качества получаемых таблеток (или капсул). По окончании таблетирования полученные таблетки отсеивают от пыли и возможного брака при помощи сит с размером отверстий 5 мм.

УМО. 6. Фасовка, упаковка, маркировка. Таблетки и капсулы упаковывают по 10 таблеток в полимерные банки с навинчивающимися крышками (11А100 по РД 64-800-01). Свободное пространство во флаконах заполняют ватой медицинской гигроскопической. На флаконы наклеивают этикетки из бумаги.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Разработаны и изучены ТД с ПЭГ-1500, ПВП-10000 и в-ЦД эритромицина, левомицетина, синтомицина, амоксициллина тригидрата, ампициллина тригидрата, протионамида, рифампицина, нозепама, бензонала, пармидина - десяти малорастворимых ЛВ, содержащих амино- или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скорости растворения данных ЛВ из ТД.