Комплексные исследования с целью создания лекарственных форм для лечения раневых и воспалительных процессов на основе местноанестезирующего средства

Таблица 8

Составы суппозиторных основ

№ п/п	ТЖ	Витеп W-35	Витеп H-15	МГД	Эмульг. № 1	Эмульг. Т-2	ПЭО-1500	ПЭО-400	ПЭО-4000	Глицерин
1	99			1
2	97			3
3	95			5
4	93			7
5	90			10
6	99				1
7	98				2
8	97				3
9	95				5
10	93				7
11	99					1
12	97					3
13	95					5
14	93					7
15		98		2
16		97		3
17		95		5
18		93		7
19		99			1
20		98			2
21		97			3
22		95			5
23		93			7
24		90			10
25		99				1
26		98				2
27		97				3
28		95				5
29		93				7
30		90				10
31							90	10
32							80	20
33							95	5
34							100
35							70	10	20

При разработке состава суппозиториев исследовали влияние основ и ПАВ на высвобождение анилокаина по схеме двухфакторного дисперсионного анализа с повторными опытами. Параметром оптимизации избрали концентрацию высвободившегося анилокаина в течение 60 минут. Высвобождение вещества изучали методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану. Диализной средой являлся фосфатно-боратный буферный раствор с рН=7,8, что соответствует значению рН слизистой оболочки прямой кишки. Концентрацию анилокаина в пробах диализата определяли экстракционным титрованием 0,005 М раствором натрия лаурилсульфата.

При постановке эксперимента рассчитанное количество основы расплавляли на водяной бане, вносили 3% ПАВ от общей массы, вводили раствор анилокаина, перемешивали смесь до образования однородной массы. Полученную массу разливали в охлажденные суппозиторные формы.

Изучаемые факторов обозначали:

А - суппозиторные основы: а₁ - твердый жир, а₂ - витепсол W-35, а₃ - полиэтиленоксидная основа, состоящая из 80% ПЭО-1500 и 20% ПЭО-400, а₄ - полиэтиленоксидная основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400;

В - ПАВ: b₁ - эмульгатор № 1, b₂ - эмульгатор Т-2, b₃ - моноглицериды дистиллированные, b₄ - без ПАВ.

При дисперсионном анализе полученных данных выявлено, что все изучаемые факторы существенно влияют на высвобождаемость анилокаина (F_эксп> F_табл).

Выявленные с помощью множественного критерия Дункана различия средних величин показали, что лучшими суппозиторными композициями являются: Витепсол W-35 без ПАВ и полиэтиленгликолевая основа, состоящая из 20% ПЭО-4000, 70% ПЭО-1500 и 10% ПЭО-400. Поскольку Витепсол W-35 является импортируемой основой, то для дальнейших исследований выбраны композиции, имеющие отечественную сырьевую базу и широко используемые на фармацевтических производствах:

1. ПЭО-400 20%, ПЭО-1500 80%;

2. ПЭО-400 10%, ПЭО-1500 70%, ПЭО-4000 20%.

Параллельно выбор суппозиторной основы проводили кондуктометрическим методом анализа. Опыты проводили при температуре 310 К до полного растворения суппозиториев, измеряя удельную электропроводимость через определенные промежутки времени. По полученным данным строили кривые растворения суппозиториев, которые показали, что при равных условиях проведения эксперимента значение удельной электропроводимости возрастает для обеих основ, т.е. увеличивается количество высвобождаемых ионов ЛВ в воду (рис. 12).

На первоначальном этапе изучали скорость растворения суппозиториев как с анилокаином, так и без него. Процесс растворения суппозиториев протекает в две стадии: первая - это взаимодействие суппозиториев с растворителем, которая завершается образованием вокруг них насыщенного раствора; вторая - завершается растворение и отвод растворенного вещества. Как следует из рис. 12, высвобождение анилокаина происходит несколько быстрее из композиции 10% ПЭО-400+70% ПЭО-1500+20% ПЭО-4000. Следует также отметить, что суппозитории на основе 20% ПЭО-400+80% ПЭО-1500 под воздействием комнатной температуры становятся пластичными, что создает определенные неудобства при введении суппозиториев в патологические полости.

Для суппозиториев на выбранных основах разработаны технологические схема производства с учетом общих закономерностей, установленных при разработке ректальных суппозиториев.

Оценку качества суппозиториев проводили согласно основным положениям статьи ГФ XI изд.

Внешний вид: суппозитории правильной и одинаковой торпедообразной формы, достаточной твердости, обеспечивающей удобство введения, белого цвета, со слабым характерным запахом анилокаина. Отсутствие вкраплений, определяемых визуально на срезе, свидетельствует об однородности суппозиториев.

Средняя масса суппозиториев на гидрофильной основе (состав № 1) составила 2,25±0,11 г, суппозиториев на гидрофобной основе (состав № 2) составила 1,99±0,34 г, отклонения в массе находятся в пределах ±5%.

Время растворения для суппозиториев на гидрофильной основе составило 23,76±0,47 мин., а время полной деформации для суппозиториев на гидрофобной основе соответствует 3,15±0,07 мин., что удовлетворяет требованиям ГФ ХI (не более 1 часа и 15 мин. соответственно).

В задачи следующего этапа входило изучение возможности использования разработанных для субстанции реакций подлинности и количественного определения анилокаина в суппозиториях. При разработке методики количественного анализа анилокаина в суппозиториях проведен выбор оптимальных условий анализа: рН водной фазы и соотношение экстрагента с водной фазой. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в суппозиториях отражены в таблице 9.

Таблица 9

Метрологическая характеристика методики количественного определения анилокаина в суппозиториях

Номер серии суппозиториев	f	x	Sx	P	t (P,f)	x	е,%
Суппозитории на гидрофильной основе
1	4	0,099	0,0003	95	2,78	0,0006	0,71
2	4	0,097	0,0003	95	2,78	0,0006	0,72
3	4	0,101	0,0003	95	2,78	0,0006	0,69
4	4	0,096	0,0002	95	2,78	0,0006	0,73
5	4	0,095	0,0003	95	2,78	0,0007	0,95
Суппозитории на гидрофобной основе
1	4	0,104	0,0004	95	2,78	0,0008	0,96
2	4	0,096	0,0002	95	2,78	0,0005	0,73
3	4	0,095	0,0004	95	2,78	0,0008	1,05
4	4	0,105	0,0002	95	2,78	0,0005	0,67
5	4	0,096	0,0004	95	2,78	0,0008	1,04

Изучение стабильности разработанных составов суппозиториев проводили методом естественного (на 5-ти сериях препарата) хранения при температуре (4±1)⁰ С в защищенном от света месте. Результаты показали, что суппозитории анилокаина на гидрофильной основе (состав № 1) не изменили свои свойства в течение 2 лет и 3-х месяцев, что позволило рекомендовать срок годности для данных суппозиториев 2 года. Суппозитории анилокаина на гидрофобной основе (состав № 2), предназначенные для экстемпорального изготовления, сохраняли свои физико-химические свойства в течение 12 дней, но не удовлетворяли по внешнему виду (после 10 дней хранения они теряют твердость, необходимую для введения суппозиториев в полость), поэтому рекомендованный срок годности для этой ЛФ - 10 дней.

Клиническая апробация суппозиториев экстемпорального изготовления, проведенная с участием пациентов-добровольцев в проктологических отделениях гг. Перми и Москвы, показала, что их применение позволяет быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений.

плёнки лекарственные с анилокаином

Одно из ведущих мест в современной стоматологии занимают воспалительные заболевания пародонта. В терапии воспалительных заболеваний пародонта чаще всего используются традиционные ЛФ такие как полоскания, мази, пасты, аэрозоли. Увлажнение ротовой полости слюной обуславливает их быстрое вымывание в низлежащие отделы пищеварительного тракта, что требует многократного введения. Поэтому особое внимание уделяется разработке ЛФ для наружного применения, которые обеспечивали бы пролонгирующее терапевтическое действие. С этой точки зрения использование плёнок лекарственных (ПЛ) открыло новые возможности для лечения заболеваний в челюстно-лицевой области.

Выбор оптимального состава ПЛ, обеспечивающего необходимые технологические и потребительские свойства, осуществляли в три этапа.

На первом этапе проводили отсеивающийся эксперимент, цель которого отбор вспомогательных ингредиентов - плёнкообразователей и пластификаторов, способных сформировать плёнку-матрицу для последующего введения в нее ЛВ. В ходе эксперимента изучены плёнкообразующие свойства растворов полимеров природного и синтетического происхождения как отечественного, так и зарубежного производства в различных концентрациях. Всего изучено 54 композиции. Критерием отбора плёночных композиций на первоначальном этапе являлся удовлетворительный внешний вид (прозрачность, эластичность, однородность, отсутствие микротрещин и разрывов в плёнке). На основании предварительных исследований выбрано 10 композиций, состав которых представлен в табл. 10.

Таблица 10

Составы выбранных композиций

№ п/п	Композиции основ	№ п/п	Композиции основ
1	Na КМЦ - 3,0 Глицерин - 2,0	6	Na альгинат - 2,0 Глицерин - 1,5
2	Na КМЦ - 3,0 Глицерин - 1,0	7	Na альгинат - 4,0 Глицерин - 2,0
3	Na КМЦ - 4,0 Глицерин - 2,0	8	Бланозе 7МF - 3,0 Глицерин - 1,5
4	Na КМЦ - 0,5 Na альгинат - 2,5 Глицерин - 2,0	9	Натросол 250G - 3,0 Глицерин - 0,5
5	Na альгинат - 3,0 Глицерин - 2,0	10	Na КМЦ - 3,0 Бланозе 7МF - 1,0 Глицерин - 1,0

Второй этап исследований заключался в выборе оптимальной композиции матрицы - основы ПЛ методом математического планирования. Критериями отбора служили следующие показатели качества плёнок: значение рН водного раствора, толщина, влажность.

Для статистической обработки результатов эксперимента использовали метод обобщенной функции желательности, предложенный Харрингтоном.

По результатам обобщенной функции желательности выбраны 3 композиции основ №№ 1, 7 и 9 (рис. 13).

Рис. 13. Обобщенные функции желательности различных пленочных композиций

Дальнейший выбор плёночных матриц проводили на основании изучения следующих функциональных свойств: внешний вид, толщина, время растворения, значение рН водного раствора, потеря в массе при высушивании, паропроницаемость, механическая прочность на разрыв. Результаты изучения показателей качества, представлены в табл. 11, свидетельствуют об удовлетворительном качестве матриц.

Таблица 11

Технологические параметры плёнок (n=5)

Состав	Средняя масса, г	Толщина, мм	Время растворения, мин.	Влажность, %	Паропроницаемость, %	Механическая прочность на разрыв, 10-5, Н/м2
Na КМЦ - 3,0 глицерин - 2,0	0,049 0,003	0,152 0,015	3,450,1	9,930,5	112,4 0,16	12,400,04
Na альгинат - 4,0, глицерин - 2,0	0,049 0,002	0,169 0,016	4,300,2	10,120,1	97,8 0,56	13,220,01
Натросол 250 G - 3,0, глицерин- 0,5	0,047 0,004	0,159 0,015	2,100,1	10,470,3	109,9 0,39	9,980,02

Относительную биологическую доступность анилокаина из выбранных составов определяли методом равновесного диализа in vitro через полупроницаемую мембрану и с кондуктометрическим контролем (рис. 14 и 15).

Результаты изучения высвобождения анилокаина с использованием кондуктометрического метода коррелируют с результатами, полученными при применении титриметрического метода. Проведенные исследования показали, что наиболее высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из полимерной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm. (через 3 часа - 100%), а композицию на Na КМЦ и Na альгинат можно отнести к пролонгированным системам, из которой полное высвобождение ЛВ происходит через 7 часов.

Примечание: * - различие достоверно при р0,05 ** - различие достоверно при р0,01
Рис. 14. Результаты изучения высвобождения анилокаина из плёночных матриц (диализ)	Рис. 15. Кинетические кривые высвобождения анилокаина (кондуктометрический контроль)



Рис. 16. Результаты определения степени набухания ПЛ

Определенный вклад в кинетику высвобождения ЛВ вносит процесс набухания ВМВ. Кривые, характеризующие кинетику набухания, представлены на рис 16. Высокую способность к набуханию имеют плёнки лекарственные на основе Натросол, меньшее набухание наблюдается у плёнок на основах Na КМЦ и Na альгинат.

Таким образом, на основании изученных кинетических параметров ПЛ следует отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионный пролонгированный релиз ЛВ.

Окончательный выбор плёнкообразователя сделали на основании пожеланий специалистов, по мнению которых для эффективности лечения стоматологических больных необходимо пролонгирующее действие. Ввиду того, что свойства Na КМЦ и Na альгината как плёнкообразователей практически идентичны, с учетом экономической и сырьевой доступности, предпочтение на данном этапе отдано натрия альгинату. Кроме того, проведенные ранее исследования установили способность альгиновой кислоты и ее солей останавливать кровотечение, что важно при оказании стоматологической помощи.

Как известно, в развитии воспалительных процессов в пародонте ведущую роль играет микрофлора. Поэтому следующий этап работы связан с введением в состав ПЛ антимикробного ЛС.

В качестве антимикробных компонентов в плёнках изучены ЛС широкого спектра действия, наиболее часто применяемые в стоматологии: ХГБ (0,1;0,075;0,05%), фурацилин (0,1%), диоксидин (0,5%, 1%, 1,5%).

Первоначально антимикробную активность плёнок с антисептиками определяли согласно ГФ ХI изд. диффузионным методом по отношении к тест-микроорганизмам - St.aureus и E. сoli (табл. 12).

Таблица 12

Антимикробная активность ПЛ с анилокаином и различными антисептиками

№	Состав, %	Диаметр зоны задержки роста, мм
п/п		St. aureus	E. coli
1	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Фурацилин 0,1	21,8 1,9	18,0 3,2
2	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,05	9,8 1,5	8,7 0,7
3	Na альгинат 4; Глицерин 2№ Анилокаин 5; ХГБ 0,075	12,3 0,7	14,3 0,8
4	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,1	29,0 1,9	24,5 0,9
5	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; ХГБ 0,2	28,0 0,7	23,0 1,5
6	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 0,5	18,3 0,7	15,0 1,1
7	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 1	28,0 0,5	29,8 1,2
8	Na альгинат 4; Глицерин 2; Анилокаин 5; Диоксидин 1,5	26,0 0,2	27,0 1,2

Анализируя данные табл. 12, можно прийти к следующим выводам. Наиболее активными в отношении грамположительных (St. аureus) и грамотрицательных (E. сoli) бактерий являются композиции №№ 1, 4, 5, 7 и 8. Ввиду того, что при повышении концентрации диоксидина от 1% до 1,5% и хлоргексидина биглюконата от 0,1% до 0,2% увеличение антимикробной активности практически не происходит, для дальнейших исследований по отношению к пяти видам тест микроорганизмов St.aureus, E. сoli, St.epidermidis, Ps.aeruginosa, Cand.albicans.были выбраны составы №№ 1, 4 и 7.

Антимикробная активность выбранных концентраций антисептиков в отношении грамположительных (St.aureus, St.epidermidis), грамотрицательных (E. сoli, Ps.aeruginosa) бактерий и грибов (Cand.albicans) была подтверждена в последующих опытах (рис. 17).

Рис. 17. Антимикробная активность ПЛ с анилокаином и различными антисептиками

Таким образом, проведенные технологические, физико-химические, биофармацевтические и микробиологические исследования позволили получить 3 состава плёнок лекарственных, представленных в табл. 13. ПЛ имеют специфический запах и горький вкус, поэтому в качестве корригирующего средства в состав пленок ввели масло мятное в количестве 0,06 г.

Таблица 13

Композиции плёнок лекарственных

Название композиции	Ингредиенты композиции	Количество, %
Анилфур	Анилокаин Фурацилин Масло мятное Натрия альгинат Глицерин Вода очищенная	5,0 0,1 0,06 4,0 2,0 до 100,0
Анилгек	Анилокаин Хлоргексидина биглюконат Масло мятное Натрия альгинат Глицерин Вода очищенная	5,0 0,1 0,06 4,0 2,0 до 100,0
Анилдиокс	Анилокаин Диоксидин Масло мятное Натрия альгинат Глицерин Вода очищенная	5,0 1,0 0,06 4,0 2,0 до 100,0

В связи с тем, что в настоящее время фурацилин характеризуется как слабый антисептик, то для дальнейших исследований и внедрения предложено 2 состава ПЛ - «Анилдиокс» и «Анилгек».

Для создания ПЛ выбран метод полива на гидрофобную подложку с последующей сушкой в сушильном шкафу при экспериментально установленной температуре 40-50⁰ С в течение 17-19 часов. Концентрация анилокаина составляла 5% в пересчете на сухую массу плёнки.

При разработке методов стандартизации ПЛ за основу взяты требования и показатели качества, опубликованные Государственным НИИ по стандартизации и контролю качества лекарственных средств.

В целях формирования единого подхода к стандартизации как механизма обеспечения требуемого уровня качества и безопасности продукции аптеки предложены следующие разделы контроля качества ПЛ: описание (цвет, запах, размеры и форма плёнок); подлинность лекарственных веществ, входящих в состав плёнки; определение средней массы; растворимость; рН водного раствора; микробиологическая чистота; потеря массы при высушивании; количественное определение; упаковка, маркировка, транспортирование; срок годности.

Кроме того, критериями оценки качества ПЛ служили такие технологические параметры, как паропроницаемость, механическая прочность на разрыв, толщина пленок, потеря массы при высушивании, время растворения. Результаты исследования технологических параметров представлены в табл. 14.

По внешнему виду ПЛ представляют собой эластичные пластины коричневого цвета прямоугольной формы с запахом мяты.

На следующем этапе исследования разработанные для субстанций анилокаина, хлоргексидина биглюконата, диоксидина методики идентификации модифицировали и апробировали при оценке качества плёнок лекарственных.

Для количественного определения действующих веществ в плёнках лекарственных за основу взяты титриметрические, физико-химические методы, модифицированные с учетом специфики плёночных форм. Количественное определение анилокаина в плёнках проводили экстракционно-титриметрическим методом, для чего устанавливали оптимальные условия проведения анализа применительно к плёнкам. Содержание анилокаина в средних терапевтических дозах составляет: в ПЛ «Анилгек» 2,550,03 мг и для ПЛ «Анилдиокс» - 2,510,02 мг. Определение содержания хлоргексидина биглюконата в ПЛ «Анилгек» и диоксидина в ПЛ «Анилдиокс» проводили спектрофотометрическим методом. Содержание ХГБ в средней терапевтической дозе (1Ч2 см) плёнки должно быть от 0,040 до 0,060 мг, а диоксидина в средней терапевтической дозе (1Ч2 см) плёнки составляет 0,506 0,003 мг.

Изучение стабильности ПЛ в процессе хранения определяли путем оценки технологических, микробиологических показателей, количественного определения действующих веществ в условиях естественного хранения. Установлено, что количественное содержание действующих веществ, технологические параметры и микробная чистота остались в пределах нормы в течение 2 лет и 3 мес.

Таблица 14

Характеристика технологических параметров ПЛ (n=5)

Условное название композиции	№ серии	Средняя масса, г	Толщина, мм	Время растворения, мин.	Потеря в массе при высушив., %	Паропроницаемость, г/м2Ччас	Механическая прочность на разрыв, 10-5, Н/м2
«Анилгек»	1	0,050,003	0,200,02	17,491,00	9,900,60	100,280,20	10,250,01
	2	0,050,003	0,190,02	18,360,17	9,680,10	112,680,16	11,700,05
	3	0,050,002	0,200,02	18,460,09	9,640,10	114,300,40	11,100,01
	4	0,050,002	0,200,01	17,360,13	9,410,50	102,880,27	10,580,01
	5	0,050,002	0,200,01	18,380,16	9,110,09	105,560,54	10,200,01
«Анилдиокс»	1	0,050,003	0,210,01	15,450,30	8,800,65	119,5015,71	12,770,22
	2	0,050,004	0,210,01	15,470,10	9,340,75	123,6228,17	13,210,10
	3	0,050,004	0,200,01	15,450,10	9,410,32	121,1115,80	13,220,20
	4	0,050,001	0,210,03	15,520,10	9,320,40	127,399,50	12,700,60
	5	0,050,003	0,210,02	15,170,20	9,490,30	122,6110,40	13,200,40

аэрозольная лекарственная форма анилокаина для ветеринарной практики

В арсенале лекарственных средств, применяемых в ветеринарной практике, отсутствуют препараты, обладающие одновременно местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. При ранениях животных для оказания медицинской помощи перспективными являются аэрозоли. Этому способствует: щадящее воздействие на животное, удобство применения, особенно при массовой обработке; высокая терапевтическая эффективность, обусловленная большой дисперсностью аэрозольных частиц; быстрота наступления фармакологического действия; снижение побочных эффектов особенно в отношении распространенности аллергических реакций.

На основании проведенных ранее исследований по определению местноанестезирующей активности растворов анилокаина его терапевтическая концентрация составила 5%.

При выборе состава аэрозольного препарата изучали антимикробное действием антисептических ЛС широкого спектра действия - диоксидина и йодопирона в различных концентрациях. Выбор концентрации осуществляли согласно методике ГФ XI изд. по отношению к тест культурам: Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Результаты исследования по выбору активности представлены в табл. 15.

Таблица 15

Антимикробная активность аэрозольной лекарственной формы анилокаина

Антисептики	Концентрация антисептика, %	МПК антисептика
		Escherichia coli	Staphylococcus аureus
Диоксидин	0,6	1/20	0
Диоксидин	1	1/10	1/20
Диоксидин	1,5	1/10	1/20
Йодопирон	5	0	0
Йодопирон	10	0	0
Йодопирон	20	0	0

Полученные данные показали, что оптимальную антимикробную активность в отношении золотистого стафилококка и кишечной палочки проявил диоксидин в концентрации 1%. Йодопирон в присутствии анилокаина антимикробную активность не проявил.

Композиция анилокаина в сочетании с диоксидином обладает выраженной поверхностноанестезирующей активностью, а также достаточным антимикробным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и может быть рекомендована для использования в ветеринарии.

Наработку опытных образцов осуществляли на производственной базе предприятия ООО “ТиЛ” (г. Пермь).

Стандартизация препарата проводилась по внешнему виду, физико-химическим показателям (pH), идентификации и определению количественного содержания действующих веществ.

По внешнему виду ЛФ представляет собой прозрачную жидкость жёлтого цвета с характерным запахом аминов.

При проведении качественного и количественного анализа анилокаина и диоксидина в ЛФ за основу взяты методики, используемые для субстанций и модифицированные применительно к разработанной лекарственной форме.

Количественное содержание анилокаина в аэрозоле оценивали методом экстракционного титрования 0,015 М раствором натрия лаурилсульфата. Метрологические характеристики методики количественного определения анилокаина в аэрозоле отражены в таблице 16.

Таблица 16

Метрологическая характеристика методики количественного определения анилокаина в аэрозоле

Номер серии аэрозоля	f	x	S2	Sx	P	t (P,f)	x	е,%
1	4	4,95	0,0005	0,0100	95	2,78	0,0224	0,57
2	4	4,95	0,0002	0,0063	95	2,78	0,0141	0,36
3	4	4,97	0,0001	0,0055	95	2,78	0,0122	0,30
4	4	5,10	0,0009	0,0138	95	2,78	0,0308	0,75
5	4	5,00	0,0002	0,0063	95	2,78	0,0141	0,36

Для количественного определения диоксидина в аэрозольной ЛФ предложена методика спектрофотометрического анализа. Метрологические характеристики методики количественного определения диоксидина в аэрозоле отражены в таблице 17.

Таблица 17

Метрологическая характеристика методики количественного определения диоксидина в аэрозоле

Номер серии аэрозоля	f	x	S2	Sx	P	t (P,f)	x	е,%
1	4	0,96	0,0002	0,0058	95	2,78	0,0130	1,67
2	4	0,97	0,0003	0,0073	95	2,78	0,0164	2,06
3	4	0,97	0,0001	0,0051	95	2,78	0,0114	1,44
4	4	0,99	0,0001	0,0051	95	2,78	0,0114	1,41
5	4	1,00	0,0002	0,0068	95	2,78	0,0152	1,90

Оценку качества аэрозольной ЛФ проводили также по показателям: процент выхода содержимого упаковки, избыточное давление, массовая доля пропеллента и герметичность упаковки (табл. 18).

Таблица 18

Характеристика аэрозольной композиции

№	Наименование показателя	Норма	Фактические данные
1.	Измерение давления при 20°С, МПа (кг с/см2), не менее	0,3 (3')	0,35±0,03
2.	Герметичность упаковки	Должна соответствовать требования ГФ XI с.137	Соответствует
3.	Процент выхода содержимого упаковки	90-98	93,05±1,5
4.	Массовая доля пропеллента, %	40±3	41,5

Таким образом, на основании проведенных исследований предложен состав, технология и оценка качества аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики.

Состояние и перспективы внедрения лекарственных форм анилокаина в медицинскую и ветеринарную практику

Воспалительные процессы являются причиной многих заболеваний в хирургической, проктологической, стоматологической практике. Появление воспаления, как правило, провоцирует появление боли. Поэтому лечение таких заболеваний актуально средствами, проявляющими соответственно противовоспалительный, обезболивающий и антимикробный эффект. Учитывая проявляемые анилокаином фармакологические свойства, на его основе разработаны наружные лекарственные средства: мази «Анилкам» и «Аникол» для лечения раневых процессов, гель «Анилогель» для обезболивания при проведении инструментальных вмешательств, суппозитории для экстемпорального изготовления и промышленного производства, плёнки лекарственные для лечения воспалительных процессов в стоматологии, аэрозоля для обезболивания в ветеринарии, являющихся перспективными лекарственными формами для внедрения в медицинскую и ветеринарную практику.

Экспериментально-клинические исследования мази «Анилкам» в ветеринарной практике

Экспериментально-клинические исследования по изучению мази «Анилкам» на раневой процесс животных проведены на базе кафедры общей и частной хирургии, лечебно-консультативном центре при Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана. Объектом исследований служили 10 клинически здоровых овец романовской породы в возрасте от 3 до 5 лет. Кожно-мышечные раны длиной 7 см и глубиной 1,5 см воспроизводились при помощи брюшистого скальпеля на 10 овцах в асептических условиях по специальному трафарету в области левой лопатки. Лечение животных контрольной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и рану апплицировали мазью «Левомеколь», которая недавно введена в список ветеринарных препаратов. Лечение животных опытной группы в первую фазу раневого процесса осуществляли путем санации раны раствором фурацилина в разведении 1:5000 и на рану наносили мазь «Анилкам».

О ходе раневого процесса судии по следующим показателям:

визуальные наблюдения: время очищения ран, появления грануляций, закрытие дна раны грануляциями, качество грануляций, ход эпителизации, состояние тканей вокруг раны;

регистрация изменений площади раны (планометрические исследования). Для этого использовали метод Л.Н.Поповой: на рану накладывали кусок стерильного целлофана и маркером выводили контуры раны;

сроком окончательного заживления раны принимали полное покрытие раневого дефекта слоем эпителия.

В ходе исследований выявлено, что мазь «Анилкам» является универсальным препаратом, обладающим выраженным обезболивающим, противовоспалительным, репаративным действием и превосходит по эффективности при лечении ран мазь «Левомеколь». Проявлений побочных эффектов при применении мази не наблюдалось.

Доклинические и клинические исследования мази «Аникол»

Исходя из современных требований комплексного действия на рану, на основании проведенных ранее исследований предложена мазь «Аникол» для лечения ран II фазы на эмульсионной основе. После проведенных первоначальных исследований фармакологической активности - местноанестезирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей и антимикробной - получено разрешение на проведение клинических исследований мази Аникол (протокол № 9 ФК МЗ РФ от 11.09.97 г.).

Для разработки нормативной документации (проект ФСП, инструкции по применению препарата) и внедрения препарата в медицинскую и ветеринарную практики необходимо было проведение дальнейших исследований.

С этой целью автором наработано свыше 100 кг опытных образцов мази «Аникол» для проведения дополнительных расширенных доклинических (определение острой и субхронической токсичности, аллергизирующих свойств, цитологических исследований) и клинических исследований. Результаты исследований обработаны и использованы для составления сводных отчетов по доклиническим и клиническим исследованиям и направлены в ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и в ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора.

В результате дополнительных расширенных доклинических исследований установлено, что мазь «Аникол» в тест-дозе токсического действия не оказывает, т.е. препарат можно отнести к YI классу токсичности (малотоксичные соединения), не обладает аллергизирующими свойствами. Проведенные исследования субхронической токсичности мази «Аникол» показали, что при 30-ти дневном нанесении на кожу белых крыс не оказывает раздражающего действия на месте её применения, не вызывает изменения внешнего вида и поведения животных, прироста массы тела, достоверных изменений массы внутренних органов. Цитологическое исследование раневого процесса, проведенное в клинической лаборатории стоматологической клиники ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава», показало, что мазь «Аникол» обладает не только противовоспалительным действием, но и усиливает регенеративные процессы в тканях, стимулирует эпителизацию ран, а значит, обладает выраженным репаративным действием.

Клинические исследования мази «Аникол» в медицинской практике, проведенные в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также в медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края показали, что при применении мази Аникол наблюдаются выраженные репаративные процессы в ране, уменьшается экссудация, заживление поверхностных ожоговых и гранулирующих ран происходит на 2-5 суток быстрее, чем в контрольных ранах, что выражается в значительном экономическом эффекте лечения больных. Все пролеченные больные отмечают выраженный анальгетический эффект, наступающий в ближайшее время после перевязки с применением мази. Препарат практически не вызывал никаких побочных эффектов, местных и общих аллергических реакций. Мазь легкопластична, удобна в применении, легко наносится и хорошо удерживается на ране.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать мазь Аникол для лечения ран во II фазе раневого процесса после вскрытия абсцессов, флегмон, нагноившихся гематом и атером, фурункулов, карбункулов, трофических язв, пролежней и нагноившихся ран, ожогов I - III А, III Б ст., для подготовки гранулирующих ран к аутодермопластике. Применение мази Аникол у больных с трофическими язвами нижних конечностей позволяет значительно ускорить их заживление на фоне выраженного местного обезболивающего, а также противовоспалительного эффектов и уменьшить вероятность аллергических осложнений.

Применение мази эффективно в практике хирургической, терапевтической стоматологии, оториноларингологии, а также неврологии при болеизнуряющих заболеваниях.

На основании материалов клинических исследований комиссия по химиотерапевтическим препаратам Фармакологического комитета МЗ РФ (протокол от 30.01.03 г.) рекомендовала применение мази «Аникол» в медицинской практике.

В ходе клинических исследований мази «Аникол» в ветеринарной практике на базе ветеринарных факультетов, кинологических центров, ветеринарных клиник гг. Москвы, Тольятти, Екатеринбурга, Перми и Пермского края и др. установлено, что препарат является эффективным средством лечения ран различной этиологии, ушибов, дерматозов, маститов животных. Эффективное применение мази показано при лечении трещин сосков вымени у коров, а также папилломатоза плотоядных. Особую привлекательность приобретает применение мази «Аникол» при лечении острых форм мастита.

Разработанная нормативная документация на мазь «Аникол» в ветеринарной практике - ТУ и отчет о клинических исследованиях представлены в ФГУ «ВГНКИ», на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства (письмо ФГУ ВГНКИ Россельхознадзора № 719/12 от 15.04.09 г.).

Клиническая апробация суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления

Суппозитории с анилокаином, предназначенные для экстемпорального изготовления аптечными учреждениями, были апробированы на добровольцах в МУЗ «Городская клиническая больница № 2» г. Перми, в Государственном научном центре проктологии МЗ и МП РФ г Москвы, в ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава») на базе кафедры госпитальной хирургии с целью изучения эффективности препарата при проктологических заболеваниях.

Суппозитории с анилокаином, применявшиеся после геморроидэктомии, иссечения свищей и трещин прямой кишки, позволили снизить выраженность и продолжительность послеоперационных симптомов. Это, в свою очередь, способствовало улучшению репаративных процессов в ранах, быстрой их эпителизации. Применение суппозиториев уменьшало кратность введения анальгетиков в послеоперационном периоде, а также в значительной мере сокращало применение гормоносодержащих мазей и гелей. В качестве монотерапии и в сочетании с детралексом, обладающим венотонизирующим и противовоспалительным эффектом, позволяло быстро достичь положительных результатов лечения, сократить сроки пребывания больного в стационаре, снизить процент послеоперационных осложнений. Суппозитории с анилокаином удобны в применении, практически не имеют побочных эффектов, прекрасно переносятся пациентами и имеют хорошие перспективы для применения в проктологической практике.

Экспериментально-клиническое исследование плёнок лекарственных

Клиническая апробация ПЛ проведена на базе МУЗ «Стоматологическая поликлиника № 2» (г. Пермь), на базе пародонтологического кабинета МУЗ «Стоматологическая поликлиника № 2» (г. Пермь), на кафедре стоматологии ФПК и ППС и в клинике кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА Росздрава». Опыт клинической апробации ПЛ позволил сделать следующие выводы:

Ё плёнки обладают анальгезирующим эффектом, что отмечают больные уже в первые часы после их применения;

Ё использование плёнок способствует уменьшению отека мягких тканей и зоны гиперемии (противовоспалительный эффект анилокаина), что, в свою очередь, благоприятно влияет на заживление;

Ё плёнка зачищает послеоперационную линию швов от механических повреждений;

Ё раны на коже и слизистой оболочке длиной 1-1,5 см хорошо эпителизируются под плёнкой без первичной хирургической обработки;

Ё плёнка, наложенная на лунку удаленного зуба особенно на линии перелома, разобщает костную рану от полости рта, способствует сохранению и формированию кровяного сгустка;

Ё на коже при ранениях плёнка заменяет марлевую асептическую повязку.

Кроме того, применение ПЛ в сочетании с комплексом лечебных процедур позволяет индивидуализировать лечение с учетом многих факторов, определяющих развитие патологического процесса, реализовать весь комплекс медико-биологических требований к аппликационным лекарственным формам. Немаловажным фактором использования ПЛ является возможность лечения больного на дому после консультации лечащего врача, что способствует экономии времени пациента и медперсонала.

Таким образом, проведенные доклинические и клинические исследования местноанестезирующего средства анилокаина в разнообразных ЛФ показали его высокую терапевтическую эффективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

Общие выводы

1. На основе комплекса технологических, биофармацевтических, химико-фармацевтических и фармакологических исследований созданы эффективные лекарственные формы местного анестетика анилокаина, доклинические и клинические исследования которых показали его высокую терапевтическую эффективность при лечении и профилактики раневых и воспалительных процессов различной этиологии.

2. Разработан состав и технология мази Анилкам для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике. Установлено, что предложенная композиция обладает полифакторным действием на гнойно-воспалительные процессы кожи и слизистых оболочек: обезболивающим, противовоспалительным, антимикробным и является осмотически активной. Показано, что с целью повышения эффективности разработанной мази целесообразно введение антисептика диоксидина. По эффективности мазь «Анилкам» не уступает мази «Левосин» и имеет более выраженное ранозаживляющее действие, что выражается в сокращении сроков заживления, эпителизации и формирования зрелой волокнистой соединительной ткани типичного гистологического строения в зоне раневого дефекта.

3. Создан гель, обладающий обезболивающим действием, условно названный «Анилогель», предназначенный для проведения инструментальных манипуляций в урологии. Для предотвращения возникновения инфекционно-воспалительных осложнений после эндоурологических манипуляций в состав геля введен антимикробный компонент хлоргексидина биглюконат.

4. Обоснованы составы и технология суппозиториев с анилокаином промышленного производства и экстемпорального изготовления. Показано, что основа влияет на физико-химические, структурно-механические показатели суппозиториев и на скорость высвобождения действующего вещества. Для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа, экстемпорального изготовления - гидрофобная.

Установлены сроки годности, которые составили для суппозиториев на гидрофильной основе 2 года и для суппозиториев на гидрофобной основе 10 дней.

5. Предложены составы и технология плёнок лекарственных, обладающих анестезирующим, противовоспалительным и антимикробным действием. На основании биофармацевтических исследований и изучения технологических параметров выбрана матрица-носитель на основе биодеградирующего полимера растительного происхождения натрия альгината. В качестве антимикробных компонентов в составе плёнок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин. Определен срок годности и условия хранения ПЛ - полиэтиленовые пакеты, запаянные методом термосваривания при температуре (20 ± 2)⁰С в течение 2-х лет.

6. Разработана аэрозольная лекарственная форма анилокаина, обладающая местноанестезирующим, противовоспалительным и антимикробным эффектом, которая предназначена для лечения ран животных. В качестве антисептика предложено использовать диоксидин.

7. На основе разработанных показателей качества подготовлена нормативная документация: проекты ФСП «Мазь «Анилкам» и «Мазь «Аникол», ТУ «Мазь «Аникол», «Методические указания по приготовлению и контролю качества суппозиториев с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», «Методические указания по приготовлению и контролю качества плёнок лекарственных с анилокаином в условиях аптечных учреждений различных форм собственности», с использованием которой возможно осуществление контроля лекарственных форм в процессе производства и хранения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Применение лекарственных плёнок Анилфур в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова, Н.С. Кашина, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: материалы I республ. науч.-практ. конф. - Тюмень, 1999. - С. 8-10.

2. Применение анилокаиновых плёнок при проведении хирургической санации полости рта у участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС / Ф.И. Кислых, М.С. Медведев, И.В. Алексеева и др. // Применение лекарственных пленок в практической медицине: материалы I республ. науч.-практ. конф. - Тюмень, 1999. - С. 10-12.

3. Применение плёнок Анил в стоматологической практике / М.В. Железницких, В.А. Чукаев, И.В. Алексеева и др. // Достижения и перспективы в стоматологии: тез. докл. Междунар. науч.-практ. ...