Овариоэктомия вызывала значительные поведенческие сдвиги. В ранние сроки после кастрации у ОЭ самок повышался уровень «депрессивности», двигательная активность и эмоциональная реактивность. В поздние сроки по сравнению с ранними снижались уровень «депрессивности», эмоциональная реактивность, но показатели не восстанавливались до уровня у интактных самок.

Определены неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после овариоэктомии «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок ослаблялось в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Профиль действия амитриптилина при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. «Седативное» действие препарата у ОЭ самок при МПТ было отчетливее, чем у самцов.

В ранние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации ослаблялся специфический эффект антидепрессанта в ПТ, но частично восстанавливался спектр активности антидепрессанта до профиля действия у интактных самок при МПТ, в ОП и даже приближался к спектру действия у интактных самцов в ОП.

В позднем периоде после овариоэктомии антидепрессивное действие амитриптилина 10 мг/кг, ослабленное в ранние сроки, восстанавливалось и было близко к эффекту у интактных крыс в ПТ (в соответствии с рисунком 10). Амитриптилин 25мг/кг не был эффективен в позднем периоде овариоэктомии, действие вещества не восстанавливалось ни до уровня его в раннем периоде после кастрации, ни до уровня у интактных самок.

Рисунок 10 - Действие амитриптилина на «индекс депрессивности» интактных и овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации в плавательном тесте: По оси ординат в % - ИД ОЭ и интактных самок. 100 % - контрольные интактные и ОЭ самки в ранних и поздних сроках после кастрации. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01; *** - при Р < 0,001.

В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался «седативный» эффект амитриптилина при МПТ, а профиль его действия приближался к спектру активности препарата у интактных самцов, хотя полностью его и не повторял.

«Седативный» и «противотревожный» эффекты у ОЭ самок были выраженнее, чем у самцов. В ОП эффекты амитриптилина приближались к профилю активности препарата у интактных самцов и самок. «Противотревожный» эффект вещества даже выраженнее, чем у интактных крыс.

В поздние сроки после овариоэктомии на фоне хронической эстрогенизации частично восстанавливалась специфическая активность амитриптилина в ПТ, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня интактных самок при МПТ. В ОП профиль действия препарата частично приближался к профилю активности вещества у самцов.

Влияние транквилизирующих средств на поведенческие реакции крыс

В зависимости от дозы и времени суток выявлены различия в эффективности транквилизаторов у самцов и самок крыс. В КС самцы были чувствительнее к антиконфликтному влиянию диазепама, при этом выраженность эффекта также была больше у самцов. Наиболее заметные различия наблюдались вечером (в соответствии с рисунком 11).

Расхождения наблюдались в спектрах действия, выраженности эффектов препаратов и в чувствительности к бензодиазепинам. При МПТ диазепам, гидазепам у самцов оказывали «седативное» или активирующее и «противотревожное» действие, а у самок «седативное» и «противотревожное». «Противотревожный» эффект гидазепама был отчетливее у самок. Селенсодержащий аналог феназепама R^o при МПТ оказывал активирующее и «противотревожное» действие у самцов, а у самок - «седативное» и «противотревожное» влияние.

Рисунок 11 - Влияние диазепама на поведение у самцов(А) и самок крыс (Б) в конфликтной ситуации вечером. По оси ординат - в %: ЛП - значения латентности первого подхода к поилке, ДА - двигательной активности, КП - количества подходов к поилке, ВВ - числа взятий воды. 100% - данные контрольных самцов и самок, получавших физиологический раствор. * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.

В ОП диазепам, гидазепам проявляли «анксиогенное» и «седативное» действие у самцов и самок. При этом «седативный» эффект диазепама был сильнее у самок, а выраженность подобного действия гидазепама варьировала от дозы вещества.

Таким образом, в обеих поведенческих ситуациях у самок и самцов стабильно проявлялся «седативный» эффект гидазепама и диазепама, а «противотревожное» действие различалось. Активирующее же влияние бензодиазепинов отмечалось только у самцов.

Различия в эффективности транквилизаторов зависели также от флюктуаций уровня половых гормонов на протяжении ЭЦ. Диазепам проявлял антиконфликтное действие преимущественно в проэструсе / эструсе. При МПТ эффекты диазепама, гидазепама были отчетливее в проэструсе / эструсе. Однако диазепам в диэструсе оказывал и активирующее действие. Таким образом, у самок в фазе физиологического покоя проявлялась активность вещества, свойственная самцам. «Седативный» эффект селенсодержащего аналога феназепама R^o наиболее выражен был в диэструсе, а «противотревожное» действие - в проэструсе / эструсе.

В ОП диазепам оказывал «седативное» и «анксиогенное» действие, преимущественно в диэструсе, и выраженность эффектов также была больше в диэструсе. Гидазепам в ОП зависимо от дозы, времени суток и стадии ЭЦ проявлял «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие. «Противотревожный» эффект отмечался в проэструсе / эструсе, когда наиболее высок уровень эндогенного эстрадиола и выше тревожность. А выраженность «седативного» действия варьировала от дозы вещества. Таким образом, сравнительно большие отличия эффектов наблюдались у гидазепама в разные фазы ЭЦ. При этом имели значения и условия поведенческого тестирования.

Овариоэктомия сопровождалась признаками дисрегуляции поведения. В ранние сроки после кастрации в КС у ОЭ крыс частота наказуемых приемов воды была выше, чем у интактных самок. В поздние сроки после овариоэктомии по сравнению с ранним периодом у самок стабильно снижалось число взятий воды. Хроническая эстрогенизация в ранние сроки восстанавливала число взятий воды у самок в КС практически до уровня у интактных самок вечером. В поздних сроках гормон оказывал антиконфликтное действие у ОЭ крыс и это определяло его потенцирующее влияние на эффекты диазепама в КС.

Определялись неоднозначные психофармакологические ответы у интактных и ОЭ самок. В ранние сроки после кастрации нивелировалась специфическая антиконфликтная активность диазепама в КС и появлялось анксиогенное действие (Рис.12). При МПТ стабильно ослаблялась «противотревожная» активность диазепама, проявлялось активирующее влияние, наблюдаемое у интактных самок только в диэструсе, а также «анксиогенное» действие. Кроме того, при МПТ после кастрации не наблюдалось «противотревожное» влияние гидазепама. В ОП выпадало «седативное» действие диазепама, гидазепама и проявлялся активирующий эффект. Вместе с тем у диазепама отмечался «противотревожный» эффект, в отличие от действия у интактных самок.

В поздние сроки после кастрации по сравнению с ранними восстанавливался антиконфликтный эффект и нивелировалось «анксиогенное» действие диазепама в КС (в соответствии с рисунком 12). Антиконфликтное влияние проявлялось уже при использовании препарата в дозе 0,1 мг/кг, выраженность эффекта была больше, чем у интактных самок и приближалась к максимальному действию у самцов.

Рисунок 12 - Влияние диазепама на частоту взятий воды в конфликтной ситуации у интактных, овариоэктомированных и эстрогенизированных овариоэктомированных самок крыс в ранних и поздних сроках после кастрации: А - диазепам 0,1 мг/кг; Б - диазепам 0,5 мг/кг. По оси абсцисс - столбцы: первый - интактные; второй - ОЭ и третий - эстрогенизированные ОЭ самки в ранних сроках кастрации; четвертый - ОЭ и пятый - эстрогенизированные ОЭ самки в поздних сроках кастрации. По оси ординат - в % изменения частоты взятий воды по сравнению с контрольными данными, соответственно, интактных и ОЭ самок, получавшими растворитель (100%). * - при Р < 0,05; ** - при Р < 0,01.

При МПТ ослаблялось «седативное» действие диазепама и усиливался «противотревожный» эффект. В ОП усиливалось «седативное» действие диазепама, повышалась чувствительность к «противотревожному» эффекту и не наблюдалось «анксиогенное» влияние. Таким образом, в обеих экспериментальных ситуациях отчетливо проявлялось «противотревожное» влияние препарата, но различался «седативный» эффект бензодиазепина в зависимости от стрессогенности модельной ситуации, от силы стресс-воздействия.

Эстрогенизация синэстролом в ранних сроках после овариоэктомии восстанавливала спектр действия диазепама в КС до уровня интактных самок в утренние часы. При МПТ на фоне гормона усиливалось «седативное» и «противотревожное» влияние диазепама, при этом выраженность эффектов была больше, чем у интактных крыс. Однако в ОП на фоне эстрогенизации ослаблялось «противотревожное» и усиливалось активирующее действие диазепама.

В поздних сроках после кастрации синэстрол усиливал антиконфликтное действие диазепама у самок в КС (в соответствии с рисунком 12). При МПТ синэстрол ослаблял активирующее действие диазепама и усиливал «седативный» эффект. В ОП на фоне эстрогенизации ослаблялось активирующее и «анксиогенное» действие диазепама.

Заключение

Выполненное исследование выявило сходство в характере психофармакологических ответов у людей и животных. При этом обнаружены подобные отличия в специфическом действии психотропных средств у мужчин и женщин, у самцов и самок. Эти различия взаимосвязаны и они одинаковы для конкретных лекарственных препаратов. Так, данные о большей частоте и тяжести нейролептического синдрома у пациенток, получающих «типичные» антипсихотические средства и подтверждающие большую чувствительность женщин к побочным действиям нейролептиков, согласуются с экспериментальными наблюдениями о большей интенсивности галоперидоловой (1 мг/кг) каталепсии у самок крыс. Механизм различий в выраженности специфических и побочных эффектов нейролептиков в мужском и женском организмах, несомненно, связан с функцией яичников, прежде всего с действием эстрогенов. Это подтвердили экспериментальные данные о выпадении каталептогенного эффекта галоперидола после овариоэктомии у самок крыс и клинические наблюдения об отсутствии выраженных осложнений фармакотерапии у женщин с шизофренией, подвергнутых операции удаления яичников. Однако не только эстрогены влияют на психофармакологический эффект, но и циклический характер изменения их уровня в организме. Это подтвердилось большей чувствительностью самок в проэструсе / эструсе к каталептогенному эффекту галоперидола, «седативному» и «противотревожному» действию при МПТ и в ОП, а также зависимостью компенсирующих свойств синэстрола от дозы вещества и времени суток в ранних и поздних сроках после кастрации самок.

Различия в специфических эффектах у мужчин и женщин, сходные с особенностями влияния у самцов и самок, были обнаружены также в действии антидепрессантов. Большая чувствительность женщин к действию антидепрессантов, проявляющаяся в том числе большей частотой осложнений, подтверждалась экспериментальными данными о более отчетливом специфическом «антидепрессивном» действии амитриптилина и флуоксетина у самок в ПТ. Вовлеченность яичников, прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов антидепрессантов подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «антидепрессивного» эффекта амитриптилина в ПТ, приближением профиля действия вещества при МПТ и в ОП к спектру активности у самцов. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями о замедлении развития эффектов лечения, уменьшении осложнений фармакотерапии у женщин с депрессивными расстройствами, подвергнутых операции удаления яичников. Однако влияние эстрогенов на психофармакологический эффект антидепрессантов определялось и циклическим характером изменений их уровня в организме. Так, самки крыс в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому «антидепрессивному» влиянию в ПТ, «седативному» и противотревожному действию при МПТ и в ОП. С другой стороны, хроническая эстрогенизация лишь частично восстанавливала спектр активности амитриптилина.

Различия в скорости развития клинических эффектов транквилизаторов у мужчин и женщин были сходны с особенностями влияния этих веществ у самцов и самок. Так, по фармакоэпидемиологическим данным пациентам с невротическими расстройствами чаще назначались транквилизирующие препараты. Это коррелировало с экспериментальными наблюдениями о большей чувствительности самцов к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов в КС, а также большей выраженности антикофликтного эффекта транквилизаторов у самцов. Вовлеченность яичников, а прежде всего эстрогенов, в реализацию эффектов анксиолитиков подтвердилась ослаблением у самок после кастрации «противотревожной» активности диазепама при МПТ, нивелированием специфической антиконфликтной активности диазепама в КС, противотревожного влияния гидазепама при МПТ, «седативного» действия диазепама, гидазепама в ОП. Это коррелировало с клиническими наблюдениями о более медленном развитии эффектов лечения у женщин с удаленными яичниками, больных невротическими расстройствами, несмотря на более интенсивную психофармакотерапию по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки.

Влияние эстрогенов на эффективность анксиолитиков подтвердили опыты с комбинированным введением синэстрола и бензодиазепинов. Хроническая эстрогенизация в зависимости от сроков после овариоэктомии восстанавливала или усиливала специфическую активность диазепама. Наконец, циклический характер изменений уровня эстрогенов в организме влиял на эффекты транквилизаторов. Самки в состоянии проэструса / эструса были более чувствительны к специфическому антиконфликтному действию диазепама в КС, «седативному» и «противотревожному» эффектам диазепама, гидазепама при МПТ, «противотревожному» влиянию гидазепама в ОП. Вместе с тем в ОП у самок в диэструсе была выше чувствительность к «седативному» действию диазепама, при этом выраженность эффекта вещества также была больше.

Половая диссимиляция фармакологических эффектов проявлялась и различной выраженностью их действия, и разной направленностью влияний лекарственных препаратов и / или вариативностью реакций. Действительно, у женщин психотропные средства чаще, чем у мужчин, вызывали развитие осложнений. Отсюда неслучайно выявлены различия между мужчинами и женщинами в применении психотропных препаратов. Предпочтение определенных групп лекарственных средств, формирующиеся в ходе длительного, регулярного их приема, определяется многими факторами. Однако основным является наличие ожидаемого эффекта, в частности, антипсихотического, противотревожного и антидепрессивного, либо отсутствие побочных действий препаратов у больных.

Очевидно, что фармакологический эффект определяется не только свойствами и способом применения лекарственного препарата, но и особенностями функционального состояния организма пациентов. Совокупность факторов, присущих именно женскому организму, приводит к тому, что действие препаратов у мужчин и женщин не идентично. Более того, изменения фармакологических эффектов прослеживаются у женщин с сохранными и отсутствующими яичниками. Выпадение функции яичников определяет изменение действия психотропных средств после хирургической менопаузы (схема 1).

Диссимиляция эффекта психотропных препаратов зависима от изменения продукции отдельных гормонов, особенно эстрогенов, сопряженного с психоэмоциональной нестабильностью и высокой депрессивностью.

Нельзя не считаться с тем, что фармакологический эффект может определяться характером развития и течения болезни, а также особенностями адаптации организма к патологическому процессу. Очевидно, что выявленные различия в структуре назначений психотропных препаратов, особенности их эффектов у мужчин и у женщин, различия в частоте и тяжести осложнений фармакотерапии, напрямую обусловлены различным психопатологическим статусом и вариативностью реакций на психотропные средства. Основанием для неодинаковой выраженности психофармакологического ответа у пациентов разного пола, несомненно, служат отличия в деятельности нейромедиаторных систем мозга, в свою очередь определяемые психотропными свойствами половых гормонов. Гормональный дисбаланс на протяжении ОМЦ, несомненно, сказывается на характере психофармакологической реакции и, в конечном итоге, на спектре применяемых лекарственных препаратов.

Происхождение различий в чувствительности к психотропным средствам, выявленные в нашем исследовании, конечно, в первую очередь могут быть объяснены половыми особенностями фармакодинамики препаратов. Однако при оценке эффективности психотропных веществ следует учитывать и фармакокинетический фактор. Различия в активности ряда метаболизируюших ферментов печени в зависимости от пола, более интенсивная биотрансформация ксенобиотиков в мужском организме, несомненно, сказываются на фармакокинетике большинства используемых медикаментов, в том числе психотропных, у мужчин и женщин. Это объясняет сравнительно частое применение у мужчин более высоких доз лекарственных средств и более быстрое развитие у них специфических эффектов лечения. Более разнообразная картина и большая тяжесть осложнений психофармакотерапии у женщин могут быть связаны как с чувствительностью к конкретному препарату, так и с особенностями его фармакокинетики.

Опыты на экспериментальных животных подтвердили результаты клинических исследований, позволили оценить различия в действии широкого круга психотропных средств в зависимости от пола, выявить изменения фармакологических эффектов в разные фазы ЭЦ и после овариоэктомии.

Нарушения функции яичников приводят к поведенческим отклонениям, росту тревожности и депрессивности. В ранних сроках после кастрации у самок ослаблялась специфическая активность психотропных средств, появлялись «парадоксальные» реакции. В поздних сроках после овариоэктомии частично восстанавливались эффекты ряда препаратов, но не восстанавливался противотревожный эффект галоперидола. Изменения, вызванные кастрацией, частично ослаблялись заместительным примененем синэстрола. Также синэстрол частично восстанавливал ослабленные овариоэктомией специфические эффекты психотропных средств.

Необходимость дифференцированного подхода к выбору фармакотерапии у больных с психической патологией обусловлена диссимиляцией эффектов лекарственных средств у женщин и у мужчин. Выявленные детерминированные полом особенности фармакологической активности связаны с половыми отличиями в формировании и течении патологических процессов. Существующая разница психофизиологических статусов, нейрохимических процессов у мужчин и у женщин, влияет на формирование психофармакологического ответа. Удаление яичников меняет эффективность и направленность действия психотропных средств, приводит к увеличению числа парадоксальных ответов, приближает профиль активности веществ к спектру влияния у мужчин. Латентный период после кастрации также сказывается на характере изменений психофармакологического ответа, поскольку наиболее отчетливые сдвиги выявляются в ранних сроках после удаления яичников.

Таким образом, психофармакологический ответ является результатом совокупного действия в организме различных факторов, приводящих, в конечном итоге, к вариативности эффектов в мужском и женском организмах. Вариантами различий являются «парадоксальные» реакции, отражающие иное состояние организма.

Наконец, результаты исследования наглядно подтверждают необходимость комплексных подходов для оценки психофармакологических ответов. Признавая половой диморфизм эффективности препаратов, должны быть пересмотрены методологические подходы доклинического и клинического исследования психотропных средств. При скрининге веществ необходимо не только выявление ожидаемых спектров психотропной активности, чувствительности и выраженности действия, но также оценка профилей влияния на мужской и на женский организм, выявление «парадоксальных» фармакологических ответов и диссимиляции эффектов.

Кроме того, при изучении особенностей действия психотропных лекарственных средств на женский организм как на этапе доклинических испытаний, так и при клинических исследованиях, должна учитываться также зависимость психофармакологических эффектов препаратов от фазы ОМЦ (ЭЦ), этапа инволюции яичников, в постменопаузальный период и при удалении яичников, а также в разные периоды после овариоэктомии.

Схема 1 - Факторы, определяющие диссимиляцию эффекта психотропных средств в мужском и женском организмах

нейролептик психотропный половой

Выводы

1. У мужчин и женщин с психическими расстройствами выявлены различия в применении психотропных средств. У больных определены половые отличия в частоте, среднем количестве, структуре назначений, дозировании психотропных средств, быстроте развития эффектов лечения, а также частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. У мужчин чаще применяются более высокие дозы психотропных препаратов. Эффекты терапии быстрее и чаще развиваются у мужчин. Картина осложнений психофармакотерапии разнообразнее и тяжелее у женщин, чем у мужчин.

2. Женщины с психическими заболеваниями чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии. Пациенткам, больным шизофренией, назначается большее количество антидепрессантов и нейролептиков с преимущественным антипсихотическим действием, а пациентам - нейролептиков с преимущественным седативным действием и препаратов вспомогательной терапии. Женщинам с депрессивными расстройствами наряду с антидепрессивными препаратами больше назначаются седативные и транквилизирующие средства, а мужчинам - антипсихотические препараты, а также средства вспомогательного лечения. Пациенткам с невротическими расстройствами в большем количестве назначаются седативные и антидепрессивные средства, а пациентам - антипсихотические, транквилизирующие препараты и средства вспомогательного лечения.

3. Женщины с психическими расстройствами, подвергнутые операции удаления яичников, чаще подвергаются более интенсивной психофармакотерапии по сравнению с пациентками с сохранными придатками матки. В группах женщин, больных шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами, в зависимости от сохранности гонад выявлены различия в структуре применения психотропных средств, эффективности лечения, частоте и тяжести осложнений фармакотерапии. У пациенток без яичников чаще применяются сравнительно низкие дозы лекарственных препаратов.

4. Экспериментальные исследования подтвердили различия в действии психотропных средств у самцов и самок. У самцов выраженнее «седативное» влияние нейролептиков в ОП, «седативный» эффект клозапина при МПТ, у самок - «седативное» и «противотревожное» действие галоперидола, «противотревожный» эффект клозапина при МПТ, каталептогенное влияние галоперидола. Отмечены различия в спектре действия нейролептиков: в ОП галоперидол, клозапин у самцов проявляли «седативное» действие, а клозапин и «анксиогенное» влияние. У самок галоперидол оказывал «седативное», «противотревожное» или «анксиогенное» действие, а клозапин - дозозависимое «седативное» влияние.

5. Отмечены различия в спектре действия и в эффективности антидепрессантов. У самцов выраженнее «седативное» действие амитриптилина и флуоксетина в ОП, активирующий эффект флуоксетина, «противотревожное» влияние амитриптилина, а у самок отчетливее «антидепрессивное» действие амитриптилина и флуоксетина, «седативный» эффект амитриптилина при МПТ. Только у самцов наблюдалось активирующее влияние амитриптилина и флуоксетина, «противотревожный» эффект флуоксетина, только у самок проявлялось «седативное» влияние флуоксетина.

6. Установлены половые различия в действии транквилизаторов. Самцы чувствительнее к антиконфликтному влиянию бензодиазепинов, а у самок отчетливее «седативный» эффект диазепама в ОП, «противотревожное» действие гидазепама при МПТ. Различен спектр действия анксиолитиков: только у самцов наблюдалось активирующее влияние диазепама, гидазепама, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина при МПТ. Только у самок проявлялся «седативный» эффект селенсодержащего аналога феназепама.

7. В различные периоды ЭЦ зависимо от времени суток и дозы у самок крыс определено неоднозначное действие психотропных препаратов. В проэструсе / эструсе самки чувствительнее к каталептогенному действию галоперидола, «седативному» влиянию нейролептиков, «противотревожному» эффекту клозапина при МПТ. В диэструсе отмечено «анксиогенное» влияние нейролептиков в ОП.

8. В проэструсе / эструсе выше чувствительность самок к «антидепрессивному» и «седативному» влиянию антидепрессантов, «противотревожному» эффекту амитриптилина, активирующему действию флуоксетина. В диэструсе отчетливее активирующий эффект амитриптилина при МПТ.

9. В проэструсе / эструсе преимущественно проявлялось антиконфликтное действие диазепама, выраженнее противотревожный эффект гидазепама в ОП, «седативный» и противотревожный эффекты диазепама, гидазепама, «противотревожное» влияние селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина при МПТ. В диэструсе выраженнее «седативное» действие диазепама в ОП, селенсодержащего аналога феназепама, мелатонина, отмечено активирующее влияние диазепама при МПТ.

10. Показано, что в ранних сроках после кастрации ослаблялось каталептогенное влияние галоперидола, «седативный» эффект нейролептиков в ОП, «седативное» действие клозапина при МПТ, нивелировалась противотревожная активность нейролептиков при МПТ. Одновременно отмечены «парадоксальные» реакции: усиливался «седативный» эффект галоперидола при МПТ, зависимо от дозы и времени суток проявлялось активирующее, «противотревожное» либо «анксиогенное» действие веществ в ОП. В поздних сроках после кастрации частично восстанавливался спектр действия нейролептиков, не проявлялся «противотревожный» эффект галоперидола, но сохранялось активирующее влияние препарата.

11. Выявлено, что в ранних сроках после овариоэктомии ослаблялось «антидепрессивное» действие амитриптилина у самок в ПТ, а профиль действия лекарственного препарата при МПТ, в ОП приближался к спектру активности у самцов, но не повторял его. В позднем периоде после овариоэктомии частично восстанавливалось «антидепрессивное» влияние амитриптилина, «седативный» эффект амитриптилина при МПТ, профиль действия в ОП.

12. Установлено, что в ранних сроках после кастрации нивелировалась антиконфликтная активность диазепама, «седативное» действие диазепама и гидазепама в ОП, противотревожное влияние гидазепама при МПТ, ослаблялась «противотревожная» активность диазепама при МПТ. Одновременно проявлялись «противотревожный» эффект диазепама в ОП, активирующее действие диазепама и гидазепама в ОП, активирующее влияние диазепама при МПТ. В поздние сроках после кастрации по сравнению ранними частично восстанавливался спектр действия и повышалась чувствительность к антиконфликтному действию диазепама в КС, «противотревожному» эффекту в ОП, при МПТ.

13. Отмечено, что компенсирующие свойства синэстрола зависят от латентного периода после кастрации, дозы препарата и времени суток. В ранних сроках после овариоэктомии на фоне синэстрола частично восстанавливались эффекты нейролептиков при МПТ, в ОП, каталептогенное действие галоперидола. В поздних сроках после кастрации на фоне эстрогенизации ограничивалось «седативное» и каталептогенное, но проявлялось активирующее и «анксиогенное» влияние галоперидола.

14. Установлено, что в ранних сроках после овариоэктомии хроническая эстрогенизация ослабляет «антидепрессивный» эффект амитриптилина, но частично восстанавливает спектр активности антидепрессанта до действия у интактных самок при МПТ, в ОП. В поздних сроках после кастрации на фоне синэстрола частично восстанавливалась «антидепрессивная» активность амитриптилина, восстанавливалась эффективность антидепрессанта до уровня у интактных самок при МПТ, а в ОП профиль действия препарата частично приближался к спектру активности его у самцов.

15. Показано, что в ранних сроках после кастрации синэстрол восстанавливает спектр действия диазепама в КС, усиливает «седативное» и «противотревожное» влияние препарата при МПТ, в зависимости от дозы и времени суток модулирует «седативный», активирующий и «противотревожный» эффекты диазепама в ОП. В поздних сроках после овариоэктомии синэстрол усиливает антиконфликтное действие диазепама, ослабляет активирующее влияние и усиливает «седативный» эффект при МПТ, ослабляет утром активирующее и «анксиогенное», а вечером - «седативное» и противотревожное действие препарата в ОП.

Практические рекомендации

1. Применение психотропных средств должно проводиться с учетом половой диссимиляции фармакологических эффектов.

2. Применение ЗГТ у пациенток с шизофренией, депрессивными или невротическими расстройствами рекомендуется при недостаточной эффективности психотропных средств.

3. При доклиническом и клиническом изучении лекарственных средств, в том числе вновь созданных, необходимо учитывать пол испытуемых, возможные изменения эффектов психотропных препаратов на протяжении овариально-менструального цикла и по мере инволюции функции яичников в женском организме, а также в разных периодах после удаления гонад.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

I. Монографии, статьи:

1. Половая диссимиляция эффектов психотропных средств. - Ставрополь, Изд.-во: СГУ, 2008. - 108с.

2. Эпифиз и действие гидазепама на уровень тревожности у крыс в условиях многопараметрического тестирования // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. - 2002. - №31. - С.73-76 (соавт. Батурин В. А.).

3. Действие селенсодержащего аналога феназепама на поведение животных при совместном введении с эпифизарным гормоном мелатонином // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. - 2005. - №42. - С.158-162.

4. Зависимость от пола и времени суток интенсивности галоперидоловой каталепсии у крыс // Биомедицина. - 2006. - №4. - С.78-79 (соавт. Батурин В.А., Булгакова М. Д.).

5. О выраженности галоперидоловой каталепсии у животных, зависимой от дозы, времени суток и пола // Вестн. Ставропольск. гос. ун-та. - 2006. - № 47. - С.219-222.

6. Зависимость интенсивности галоперидоловой каталепсии от времени суток у интактных и овариоэктомированных самок крыс // Экология человека. - 2006. - Прилож. 4/2. - С.385. (соавт. Батурин В.А.).

7. Противотревожная активность психотропных препаратов у самок и самцов крыс в разное время суток // Экология человека. - 2006. - Прилож. 4/2. - С.46-48 (соавт. Батурин В.А.).

8. Влияние диазепама на конфликтное поведение интактных и овариоэктомированных самок крыс в утренние и вечерние часы // Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - Т.7, ч.2. - С.1848 (соавт. Батурин В.А., Анисимова Н.А., Кущев А.С.).

9. Хронобиологические особенности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомировнных самок крыс в ранние и поздние периоды после кастрации // Психофармакология и биол. наркология. - 2007. - Т.7, ч.2. - С.1848-1849 (соавт. Батурин В.А., Булгакова М.Д.).

10. Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у интактных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина. - 2008. - №1. - С.64-67 (соавт. Батурин В.А.).

11. Особенности действия амитриптилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина. - 2008. - №2. - С.59-62 (соавт. Батурин В.А.).

12. Хронобиологические особенности плавательного поведения интактных и овариоэктомированных крыс // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2008. - Т.94, №11. - С.1270-1276 (соавт. Батурин В.А.)

13. Половые и хронобиологические различия в активности диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации // Эксперим. и клинич. фармакология. - 2008. - № 4. - С.11-13 (соавт. Батурин В.А.)

14. Половые особенности потребления психотропных препаратов у больных с депрессивными расстройствами // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2008. - № 10. - С.60-68 (соавт. Батурин В.А., Яровицкий В.Б.).

15.Особенности фармакотерапии психотропными препаратами в зависимости от половой принадлежности // Сиб. вест. психиатрии и наркологии.- 2009. - Т.52, №1. - С. 119-120 (соавт. Батурин В.А., Яровицкий В.Б.).

16. Половые и хронобиологические различия в плавательном поведении крыс // ГОУ ВПО «Ставропольская гос. мед. академия». - Ставрополь, 2009. - 18 с.: ил. - Деп. в ВИНИТИ РАН 05.05.2009, № 284-В2009 (соавт. Батурин В.А.).

II. Публикации

1. Циркадианный ритм тревожности и анксиолитическое действие мелатонина / Циклы природы и общества: материалы 8 Междунар. конф. 25-30 сент. 2000г. - Ставрополь, 2000. - С.92-93.

2. Влияние мелатонина на тревожно-фобические характеристики поведения у овариэктомированных самок крыс / Экологические проблемы адаптации: материалы 11 Междунар. симп. 27-28 января. 2003г. - М: РУДН, 2003. - С.210.

3. Особенности анксиолитического действия диазепама на поведение овариэктомированных самок крыс / Нейроэндокринология - 2003: материалы Всерос. конф. с междунар. участием. 23-25 сент., 2003г. - СПб, 2003. - С.113-114.

4. Влияние мелатонина на показатели поведения у самок крыс при многопараметрическом тестировании в утренние и вечерние часы / Физиологические проблемы адаптации: материалы науч. конф. 21-22 апр., 2003г. - Ставрополь, 2003. - С.183-184 (соавт. Бурлак О.В., Головинова О.Н., Елина Н.А.).

5. Синтез Se-содержащего аналога феназепама как возможного противотревожного средства / Биоэлементы: материалы 1 Междунар. науч.-практ. конф. 17-19 июня, 2004г. - Оренбург, 2004. - С.210-211 (соавт. Аксенова И.В., Самсонова О.Е., Аксенов А.В.).

6. Влияние селенсодержащего аналога феназепама на тревожно-фобический статус самок крыс / Биоэлементы: материалы 1 Междунар. науч.-практ. конф. 17-19 июня, 2004г. - Оренбург, 2004. - С.232-234.

7. Нейрофизиология влияния селенсодержащего аналога феназепама на тревожно-фобический статус самок и самцов крыс / От геномики к интегративной медицине): материалы 19 съезда физиол. об-ва им. И.П. Павлова. 4-8 октяб. 2004г. - Екатеринбург, 2004. - С.250.

8. Влияние комбинированного использования мелатонина и селенсодержащего аналога феназепама на поведение самок крыс при многопараметрическом тестировании / Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2005. - Вып.60. - С. 380-381.

9. Действие диазепама на уровень тревожности самок и самцов крыс при многопараметрическом тестировании / Последипломное образование - практическому здравоохранению: сб. науч. работ. - Ставрополь: СГМА, 2005. - С.224-226.

10. The peculiarities of amitriptilin influence on rat^, s males and females during different times of day and night in test of forced swimming / Biological Basis of Individual Sensitivity to Psychotropic Drugs (13-16 march, 2006; Моscow): abstr. Intern.Conf. - М., 2006. - Р.92 (with Baturin V. А., Rodimuschkina М. N., Chuchleb L.V.).

11. Действие амитриптилина на поведение самок и самцов крыс в «открытом поле» / Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск. гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2006. - Т.3, №1. - С.123. (соавт. Батурин В.А.).

12. Антиконфликтное действие диазепама у самок и самцов крыс в разное время суток / Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участ. 10-11 мая. 2006г. - Астрахань: АГМА, 2006. - С.277-278. (соавт. Батурин В.А., Анисимова Н.А., Булгакова М.Д., Каюмова С.С.).

13. Выраженность галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс в разное время суток / Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2006. - Вып.1. - С.107-108 (соавт. Батурин В.А.).

14. Особенности влияния амитриптилина на поведение самок и самцов крыс при многопараметрическом тестировании / Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск. гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2006. - Т.3, №1. - С.123. (соавт. Батурин ВА.).

15. Зависимое от пола противотревожное действие флуоксетина в разное время суток // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: cб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2006. - Вып.1. - С.97-98. (соавт. Батурин В.А., Чухлеб Л.В.).

16. Выраженность галоперидоловой каталепсии в разные фазы эстрального цикла у самок крыс // Фундаментальные исследования в биологии и медицине: сб. науч. тр. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2006. - Вып.1. - С.108 (соавт. Батурин В.А.).

17. About anxiolytic activyty of diazepam on rat^, s, dependent from a floor, time of day and stage of estrus^,s cycle / Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice (25-27 Sept., 2006): mаterials of 2 Russian - Chinese Intern. scientific conference on pharmacology. - Perm: Perm state pharmacy. Acad. 2006. - P.17. (with Baturin V.А., Аnisimova N.А.).

18. Dependent from time of day and stage of an estrus^,s cycle antidepressant action of amitriptylin on rat^,s females in the swimming test / Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice (25-27 Sept., 2006): mаterials of 2 Russian - Chinese Intern. scientific conference on pharmacology. - Perm: Perm state pharmacy. Acad. 2006. - P. 112. (with Baturin V.А.).

19. Dependence of intensity haloperidol^,s catalepsy from time of day and stage of an estrus cycle on rat^,s / Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice (25-27 Sept., 2006): mаterials of 2 Russian - Chinese Intern. scientific conference on pharmacology. - Perm: Perm state pharmacy. Acad. 2006. - P.113 (with Baturin V.А.).

20. Сравнение интенсивности галоперидоловой каталепсии у самок и самцов крыс / Фармакология и фармакотерапия: - достижения и перспективы: тр. междунар. науч.-практ. конф. 28 сент. 2006г. - Махачкала, 2006. - С. 202-204. (соавт. Батурин В.А.).

21. Влияние амитриптилина на плавательное поведение крыс в зависимости от времени суток, пола и стадии эстрального цикла / Фармакология и фармакотерапия: - достижения и перспективы: тр. междунар. науч.-практ. конф. 28 сент. 2006г. - Махачкала, 2006. - С. 200-202. (соавт. Батурин В.А.).

22. О выраженности галоперидоловой каталепсии у интактных, овариоэктомированных и эстрогенизированных самок крыс в утренние и вечерние часы / Циклы природы и общества: материалы 4 Междунар. конф. 15-17 нояб.2006г. - Ставрополь, 2006. - С.74.

23. Изменение диазепамом поведения овариоэктомированных самок крыс в «открытом поле» в разное время суток / Циклы природы и общества: материалы 4 Междунар. конф. 15-17 нояб.2006г. - Ставрополь, 2006. - С.75-76.

24. Хронобиологические различия в поведении самок и самцов крыс в тесте принудительного плавания / Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск. гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2007. - Т. 4, № 1. - С.64. (соавт. Батурин В.А.).

25. Особенности плавательного поведения интактных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток / Естествознание и гуманизм: сб. науч. работ. - Томск: Изд-во Томск. гос. ун-та и Сиб. гос. мед. ун-та, 2007. - Т. 4, № 1. - С.69. (соавт. Батурин В.А.).

26. Об интенсивности галоперидоловой каталепсии у овариоэктомированных самок крыс в утренние и вечерние часы / Экология и здоровье: материалы Сателлитн. симп. 20 Съезда физиологов России. 9 июня, 2007г. - М., Изд.-во: РУДН, 2007. - С.9-12 (соавт. Батурин В.А.).

27. Хронобиологическая оценка влияния амитриптилина на плавательное поведение овариоэктомированных крыс / Экология и здоровье: материалы Сателлитн. симп. 20 Съезда физиологов России. 9 июня, 2007г. - М., Изд.-во: РУДН, 2007. - С.107-109 (соавт. Батурин В.А.).

28. Особенности действия диазепама у овариоэктомированных самок крыс в «открытом поле / Гормональные механизмы адаптации: материалы Всерос. симп. с междунар. участ. 3-5 окт. 2007г. - СПб, 2007. - С.50-51 (соавт. Батурин В.А.).

29. Влияние синэстрола на конфликтное поведение овариоэктомированных самок крыс в утренние и вечерние часы / Гормональные механизмы адаптации: материалы Всерос. симп. с междунар. участ. 3-5 окт. 2007г. - СПб, 2007. - С.51-52 (соавт. Батурин В.А.).

30. Фармакология в схемах и таблицах: электронное учеб. пособие / Зарегистрировано в ОФАП г. Москва. Свидетельство Федерального агентства по образованию ФГНУ «Государственный координационный центр информационных технологий» №9356 от 26.10.2007. Гос. регистрация: № 50200702358 от 16.11.2007.

31. Биоритмическая организация поведения овариоэктомированных самок крыс в тесте принудительного плавания / Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека: материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. 18-21 февр. 2008г.: в. 2-х т. - Волгоград, 2008. - Т.1. - С.138-141.

32. Зависимость от времени суток и стадии эстрального цикла плавательного поведения самок крыс / Медико-биологические и психолого-педагогические аспекты адаптации и социализации человека: материалы 5 Всерос. науч.-практ. конф. 18-21 февр. 2008г.: в. 2-х т. - Волгоград, 2008. - Т.1. - С.141-143.

33. Половые особенности потребления психотропных препаратов у больных шизофренией и невротическими расстройствами / Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. - М., 2008. - C.587 (соавт. Батурин В.А., Анисимова Н.А.).

34. Сравнительная оценка антидепрессивного действия флуоксетина на плавательное поведение крыс, зависимое от времени суток и пола / Человек и лекарство: материалы 15 Рос. нац. конгр. 14-18 апр. 2008г. - М., 2008. - C. 662 (соавт. Батурин В.А., Булгакова М.Д.).

35. Половые различия в эффективности транквилизаторов / Физиологические проблемы адаптации: сб. науч. cтатей. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. - С.11-13 (соавт. Анисимова Н.А., Батурин В.А.).

36. Половые различия в эффектах антипсихотических препаратов / Физиологические проблемы адаптации: сб. науч. cтатей. - Ставрополь: Изд-во СГУ, 2008. - С.48-50 (соавт. Булгакова М.Д., Батурин В.А.).

37. Половые особенности использования психотропных препаратов в психиатрическом стационаре: методические рекомендации. - Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2009. - с.7 (соавт. Батурин В.А.).

Размещено на Allbest.ru