В акушерско-гинекологической практике мази находят широкое применение как с целью лечения воспалительных заболеваний, так и с целью контрацепции. Контрацептивные мази, обладая должными реологическими свойствами, легко размазываются по слизистой оболочке, смешиваясь с естественным секретом влагалища, тем самым они оказывают одномоментно и смазывающее действие, которое может быть необходимо при коитусе в случае недостаточного выделения естественного секрета. Кроме того, мазь за счёт повышенной вязкости создаёт дополнительное препятствие на пути спермиев. Таким образом, при наличии других лекарственных форм, используемых с целью контрацепции, мази не теряют своей актуальности.

Установленная нами спермицидная активность таких антисептических средств как этоний, хлоргексидина биглюконат и сульфацил-натрия обусловила выбор данных веществ для разработки мазей антисептиков контрацептивного действия.

Для разработки мази этония приготовлено 36 образцов мазей на различных основах. Этоний в мазь вводили в концентрации 0,1%, 0,5% и 1% (табл. 7).

Таблица 7 - Составы мазей с этонием

Оценку фармацевтической доступности этония из мазей на различных основах проводили с помощью микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования тест-микроорганизмов Staph. Epidermidis (табл. 8.), результаты которого свидетельствуют, что максимальное высвобождение ,сопоставимое с контролем - 1% водным раствором этония, и наибольшая антимикробная активность, отмечены при изучении 1% мази на основе смеси полиэтиленоксид-400 : полиэтиленоксид -1500 в соотношении 7:3,

Таблица 8 - Результаты изучения высвобождения этония из мазей на различных основах с помощью микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов Staph. Epidermidis

Изучение высвобождения этония из 1% мазей на различных основах методом равновесного диализа сопоставимо с результатами микробиологических тестов и свидетельствуют о наибольшей фармацевтической доступности этония из мазей на основе смеси полиэтиленоксид - 400 : полиэтиленоксид -1500 в соотношении 7:3.

Оценка стабильности мазей в процессе естественного хранения через 6 месяцев выявила расслоение составов, содержащих твин-85. Все остальные образцы оставались стабильными в процессе естественного хранения в течение 3 лет.

Для выбора оптимальной концентрации и вида носителя этония в мази использовали метод математического планирования эксперимента - построение плана греко-латинского квадрата 3х3. При этом в качестве постоянных факторов использовались технологический режим изготовления мазей и вид модельной мембраны, применённый в эксперименте (нелакированный целлофан). Переменными факторами, влияющими на высвобождение этония из мазей, приняты время высвобождения - фактор А, концентрация этония в мази - фактор В, вид использованной основы - фактор С (табл.9).

Согласно методике построения плана латинского квадрата каждый из трёх факторов имеет 3 уровня - фактор А - 15 минут (А₁), 60 минут (А₂), 180 минут (А₃); фактор В - 0,1% (В₁), 0,5% (В₂), 1% (В₃); фактор С - основа состава №2 эмульгатор Т-2 : масло вазелиновое : вазелин :глицерин : вода в соотношении 14:20:20:6:40 (С₁); консистентная эмульсия (С₂), 8% гидрогель натрий-карбоксиметилцеллюлозы (С₃).

Таблица 9 - Результаты выявления влияния различных фармацевтических факторов на высвобождение этония из мазей на различных основах

Нулевая гипотеза отвергалась для факторов А, В и С, совместного фактора АВ и АС. Полученные результаты свидетельствуют о существенном влиянии на высвобождение этония факторов А - времени высвобождения, фактора В - концентрации мази, а также фактора С - вида основы; совместного влияния факторов А и В - по мере увеличения времени высвобождения возрастала степень высвобождения этония из мазей; совместного влияния факторов А и С - в зависимости от вида основы с увеличением времени высвобождения возрастало количество высвободившегося из мазей этония. Для других факторов существенного влияния на высвобождение этония из мазей выявлено не было.

Таким образом, на основании предварительных исследований для дальнейшего изучения была отобрана мазь с этонием на основе смеси ПЭО-400 с ПЭО-1500 в соотношении 7:3.

Изготовление мазей-растворов этония проводили по традиционной технологической схеме - сначала приготавливали водный раствор этония, затем готовили основу тщательным перемешиванием компонентов, после чего производили смешивание и гомогенизацию полученной мази.

Изучены реологические свойства мазей с этонием (рис. 8).

Рис.8 - Реограмма кинетики деформации мази с этонием на основе смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500. По оси абсцисс - напряжение сдвига (t), н/м ², по оси ординат - скорость сдвига (Dr),с^-1

Наличие тиксотропных свойств у исследуемых мазей характеризует хорошую намазываемость и способность к выдавливанию из туб.

Эффективную вязкость (для мази на основе ПЭО) рассчитывали, исходя из измеренного касательного напряжения и градиента скорости деформации по формуле: з = t / Dr. Установленные при различных скоростях сдвига диапазоны эффективной вязкости свидетельствуют, что при возрастании скорости сдвига наблюдается резкое падение вязкости.

Определение микробиологической чистоты 1% мази этония на основе смеси полиэтиленоксида - 400 и полиэтиленоксида -1500 в соотношении 7:3 проводили по методике ГФ ХI, вып. 2, с. 193 и в соответствии с «Изменениями № 3 от 21.08.03». Препарат в условиях проведения испытания (разведение 1:10, твин-80 - 5 %) обладает антимикробным действием.

При изучении стабильности мази с этонием оценивали внешний вид, количественное содержание титриметрическим и спектрофотометрическим методами. Установлена стабильность мази в течение 2-х лет хранения.

Выбор основы носит определяющий характер при разработке лекарственной формы. Выявление тенденций высвобождения лекарственных веществ из мазей на различных основах позволило бы избежать постановки излишних экспериментов. Для моделирования процессов высвобождения в качестве препарата - модели был выбран метиленовый синий.

Данные литературы свидетельствуют о том, что мази на основе производных целлюлозы имеют ряд преимуществ по сравнению с мазями на других основах. В частности они биологически индифферентны, не обладают раздражающим, аллергизирующим действием, способны поглощать экскреторные и секреторные продукты. Полиэтиленоксидные основы, обладающие осмотическими свойствами, также перспективны для использования при разработке вагинальных мазей за счёт их способности поглощать вагинальный секрет. Для постановки экспериментов использовались мази с метиленовым синим (0,1%, 0,5%, 1% и 2%) на 6 различных основах.

Оценку высвобождающей способности изучаемых основ мазей проводили по модельному веществу - метиленовому синему - методом диффузии в желатиновый гель, с помощью микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов S. aureus, E. coli, C. albicans, а также методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану.

Результаты эксперимента по высвобождению метиленового синего из мазей методом равновесного диализа также свидетельствуют о наиболее полном высвобождении метиленового синего из мазей, изготовленных на основе 8% геля натрий-КМЦ и смеси ПЭО-400 и 1500 в соотношении 7:3. Проведён регрессионный анализ полученных результатов с установлением линейной зависимости высвобождения метиленового синего из мазей (табл.10).

Таблица 10 - Параметры линейной регрессии и коэффициенты корреляции между высвобождением метиленового синего из мазей на гидрофильных основах методом диффузии в желатиновый гель и методом равновесного диализа

Максимальное высвобождение метиленового синего наблюдается из 2% мазей на основе 8% геля натрий-КМЦ и смеси ПЭО-400 и 1500 в соотношении 7:3. Математической моделью, описывающей параметры высвобождения метиленового синего из мазей, является прямая, подчиняющаяся уравнению . Наблюдается высокая корреляционная связь (коэффициенты корреляции близки к 1) между высвобождением метиленового синего из мазей методом диффузии в желатиновый гель и методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану, что позволяет использовать метод диффузии в желатиновый гель для оценки степени высвобождения метиленового синего из мазей.

Таким образом, гипотеза о лучшем высвобождении водорастворимых антисептиков из мазей на гидрофильных основах нашла своё полное подтверждение, что позволяет в дальнейших исследованиях остановиться на изучении основ только данного типа.

Следующим этапом наших исследований явились эксперименты по разработке мази хлоргексидина биглюконата, который выбран в качестве объекта исследования для подтверждения разработанной нами методологической основы. Установленная нами спермицидная активность хлоргексидина биглюконата определила перспективность разработки вагинальной мази с целью использования для одновременной профилактики незапланированной беременности и заболеваний, передающихся половым путём.

Мази с хлоргексидина биглюконатом готовились в концентрации 0,05%, 0,25% и 0,5%. (табл.11).

Таблица 11 - Составы изготовленных мазей (расчет на 100,0 г)

Оценка степени высвобождения хлоргексидина биглюконата из мазей проводилась с помощью микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов S.aureus, E.coli, C.albicans. Наиболее высокие значения получены у образцов 0,5% мазей на гидрофильной основе - смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 7:3 (рис. 9). (Результаты изучения высвобождения в отношении тест-микроорганизмов E.coli и C. albicans аналогичны).

Рис. 9- Результаты высвобождения хлоргексидина биглюконата из мазей по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов S. aureus

Данные, полученные методом равновесного диализа, сопоставимы с результатами микробиологического теста (рис. 10).

Рис. 10- Высвобождение хлоргексидина биглюконата из мазей на различных основах методом равновесного диализа

Реологические характеристики 0,5% мази хлоргексидина биглюконата мази измерялись на ротационном вискозиметре «Реотест-2», реограмма показывает петлю гистерезиса, присутствие восходящих и нисходящих кривых петли гистерезиса указывают на то, что исследуемая мазь обладает тиксотропными свойствами. Результаты изучения стабильности мази хлоргексидина биглюконата свидетельствуют о стабильности в течение 2-х лет хранения.

Специфическую фармакологическую активность, то есть контрацептивное действие, 1% мази этония и 0,5% мази хлоргексидина биглюконата на основе смеси ПЭО-1500 : ПЭО-400 (3:7) изучали на кроликах. Мази вводились интравагинально в сравнении с известными контрацептивным препаратом «Фарматекс®, крем вагинальный» (Лаборатория Иннотек Интернасиональ, Франция), в состав основы которого входят лимонная кислота; макроголь 300 и 1500; этиленгликоля стеарат (Тефоз® 63); лавандовая эссенция; очищенная вода q.s. до 100 г.

Макроскопический анализ эякулята (табл.12) после применения препаратов выявил выраженный спермицидный эффект in vivo, заключающийся в обездвиживании и гибели сперматозоидов, и результаты контрацептивного действия препаратов (табл. 13) свидетельствуют о том, что изучаемые мази обладают выраженным контрацептивным действием у кроликов, спермицидный эффект сравним с действием известного контрацептивного препарата Фарматекс®, крем вагинальный.

Таблица 12 - Влияние 1% мази этония и 0,5% мази хлоргексидина биглюконата на жизнеспособность сперматозоидов в сравнении с препаратом Фарматекс®, крем вагинальный (M±SD)

Таблица 13 - Контрацептивное действие 1% мази этония и 0,5% мази хлоргексидина биглюконата при интравагинальном применении у крольчих в сравнении с препаратом Фарматекс®, крем вагинальный

Дальнейшие исследования посвящены разработке мази сульфацила-натрия. Установленная его спермицидная активность позволяет использовать его в гинекологической практике в качестве спермицидного средства с одновременным антимикробным эффектом в отношении половых инфекций. Кроме того, сульфацил-натрия очень легко растворим в воде и не обладает запахом, что весьма удобно для вагинальных мазей.

Для изготовления 10, 20 и 30% мазей сульфацила-натрия использовались различные основы (табл. 14): для составов 1-3 - гидрофобные, составов 7-12 - гидрофильные, составов 4-6 и 13-18 - липофильно-гидрофильные эмульсионные основы.

Таблица 14 - Составы изготовленных образцов мазей (расчет на 100,0 г)

Ранее нами на примере модельного вещества - метиленового синего - показана возможность изготовления вагинальных мазей водорастворимых веществ на гидрофильных основах. Для подтверждения этого проведено изучение высвобождение сульфацила-натрия из мазей методом микробиологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов Staph. аureus. Результаты исследования представлены на рис.11. Основа, состоящая из смеси ПЭО-1500 с глицерином (составы 10-12), обеспечивала более высокую степень высвобождения сульфацила-натрия, чем мази на гидрофобной и липофильно-гидрофильных эмульсионных основах.

Максимальные результаты высвобождения сульфацила-натрия, сопоставимые с результатами его высвобождения из водных растворов изучаемых концентраций, наблюдались при изучении мазей на гидрофильной основе - 8% геле натрий-КМЦ.

р < 0,05

10 %-ная

мазь 20 %-ная

мазь 30 %-ная мазь

Рис. 11 - Высвобождение сульфацила-натрия из мазей методом микро-биологического теста диффузии в агар по зонам ингибирования роста тест-микроорганизмов Staph. аureus

С целью выбора оптимальной основы для мази с сульфацилом-натрия гинекологического назначения проведено также исследование высвобождения сульфацила-натрия из мазей на различных основах методом равновесного диализа. Наилучшие результаты по высвобождению сульфацила-натрия получены при изучении мази на основе 8% геля натрий-КМЦ: за 4 часа сульфацил-натрия высвободился на 99,99±0,005%, что статистически достоверно отличало показатели от показателей высвобождения из мазей на других видах основ (р<0,05).

Для выбора оптимальной концентрации и вида носителя сульфацила-натрия в мази использовали метод математического планирования эксперимента - построение плана греко-латинского квадрата 3х3.

При этом в качестве постоянных факторов использовались технологический режим изготовления мазей и вид модельной мембраны, применённый в эксперименте (нелакированный целлофан). Переменными факторами, влияющими на высвобождения сульфацила-натрия из мазей, выбраны время высвобождения - фактор А; концентрация сульфацила-натрия в мази - фактор В; вид использованной основы - фактор С (табл.15).

Согласно методике построения плана латинского квадрата каждый из трёх факторов имеет 3 уровня: фактор А - 10 минут, 30 минут, 60 минут; фактор В - 10%, 20%, 30%; фактор С - вазелин, консистентная эмульсия, 8% гидрогель натрий-карбоксиметилцеллюлозы.

Таблица 15 - Результаты выявления влияния различных фармацевтических факторов на высвобождение сульфацила-натрия из мазей на различных основах

Проведён регрессионный анализ полученных данных с расчётом параметров высвобождения, а также коэффициентов корреляции между временем высвобождения и количеством высвободившегося сульфацила-натрия по формулам метода наименьших квадратов, в результате которого математической моделью высвобождения сульфацила-натрия из мазей явилась линейная зависимость, о чём свидетельствуют высокие значения коэффициентов корреляции, близкие к 1 (весьма высокая связь), при этом наибольшее значение коэффициента корреляции наблюдается у 30 % мази на основе 8 % геля натрий-карбоксиметилцеллюлозы (0,9907).

Мазь сульфацил-натрия 20% готовилась в условиях аптеки по традиционной технологической схеме. Разработаны методические рекомендации по изготовлению экстемпоральных мазей сульфацила-натрия, технология мазей апробирована в производственной аптеке 368 г. Казани.

С целью изучения структурно-механических свойств мазей с 30% содержанием сульфацила-натрия проводилось измерение реологических параметров мазей на ротационном вискозиметре «Реотест-2». Наличие восходящих и нисходящих кривых петли гистерезиса указывает на то, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами. Наличие тиксотропных свойств у исследуемых мазей характеризует хорошую намазываемость и способность к выдавливанию из туб.

Исследования состава и технологии вагинальных суппозиториев с антисептиками контрацептивного назначения

Вагинальные суппозитории более удобны в применении, обеспечивают большую гигиеничность введения, поэтому нами были разработаны суппозитории с этонием.

Для изготовления вагинальных суппозиториев с этонием исходили из возможностей использования доступных отечественных носителей, разрешенных к использованию. При разработке суппозиториев в качестве основ были использованы вспомогательные вещества: масло какао, желатин, глицерин, жир гидрогенизированный, парафин, полиэтиленоксид - 1500, эмульгатор Т-2, эмульгатор твин - 80, вазелиновое масло, ланолин безводный, спирт мыльный, аэросил и вода очищенная, соответствующие требованиям нормативной документации. Подбирая суппозиторные основы, руководствовались следующими принципами: основа должна обладать оптимальными структурно - механическими свойствами, быть оптимальной в процессе изготовления и хранения суппозиториев, способствовать высвобождению и терапевтическому действию лекарственного вещества.

Для изготовления суппозиториев с этонием нами использовались гидрофильная основа - желатино-глицериновая; липофильная - масло какао, бутирол; дифильные - полиэтиленоксидная с 5% эмульгатора Т-2, полиэтиленоксидная с 3% эмульгатора Твин-80. Составы модельных образцов суппозиториев представлены в табл. 16.

Таблица 16 - Состав суппозиторных основ (на 100г)

Суппозитории готовили методом выливания, за исключением использования в качестве основы масла какао. Этоний во все суппозитории вводился в количестве 1%.

В процессе создания и исследований суппозиториев с этонием на различных основах использовали комплекс физико-химических и биофармацевтических методов анализа, основанных на структурно - механических, качественных и количественных показателях действующего и вспомогательных веществ с определением внешнего вида, отклонения от массы, температуры плавления, времени полной деформации и растворения. Результаты оценки качества суппозиториев представлены в табл. 17.

Таблица 17 - Физико-химические показатели суппозиториев с этонием

Изучение высвобождения этония из суппозиториев проводили методом равновесного диализа (рис.12).

Рис. 12- Высвобождение этония из суппозиториев

Характеризуя процесс высвобождения этония из суппозиториев, изготовленных на жировых основах (составы 2, 3) следует отметить, что он практически идентичен. Наблюдается постепенное нарастание концентрации вещества в диализате в течение первого часа опыта, которая удерживается на постоянном уровне до конца его проведения. Фармацевтическая доступность этония из жировых основ достаточно низкая.

Одним из критериев оценки качества любой ЛФ является ее стабильность, как в процессе производства, так и в условиях хранения.

Изучение стабильности разработанных суппозиториев проводили методом естественного хранения. Показатели качества оценивали как в свежеприготовленных образцах, так и через 24 месяца хранения.

Критерием оценки стабильности изучаемых суппозиториев явились: внешний вид, температура плавления и растворения, время полной деформации, количественное содержание этония.

При определении показателей стабильности суппозиториев этония было выявлено, что в процессе естественного хранения внешний вид, запах, физико-механические свойства и количественное содержание лекарственного вещества в суппозиториях практически не изменились в образцах на всех суппозиторных основах, за исключением образцов на масле какао. В процессе хранения их наблюдалось прогоркание основы, что выражалось в увеличение кислотного числа.

Следующей ступенью для реализации разработанной нами методологической системы явилась разработка суппозиториев с хлоргексидина биглюконатом. Хлоргексидина биглюконат входит в состав суппозиториев Гексикон®, которые на отечественном рынке являются единственным препаратом, предназначенным для профилактики венерических болезней.

Установленная его спермицидная активность позволяет расширить показания по применению данного препарата.

Проведено изучение высвобождения хлоргексидина биглюконата из суппозиториев на различных основах (твёрдый жир кондитерский, витепсол, ПЭО-1500 и смесь ПЭО-1500 и ПЭГ-400 в соотношении 92:8). Показатели качества суппозиториев представлены в табл. 18.

Таблица 18 - Физико-химические показатели суппозиториев с хлоргексидина биглюконатом

Суппозитории на гидрофильных основах имеют преимущества перед суппозиториями на витепсоле и кондитерском жире, использование гидрофильных основ обеспечивает более равномерное смешивание с раствором хлоргексидина биглюконата 20%. Кроме того, основа, состоящая из смеси ПЭО-1500 и ПЭГ-400 в соотношении 92:8 приводит к изменению времени растворения по сравнению с использованием ПЭО-1500 в качестве основы и улучшает технологические показатели при выливании в формы.

Изученное высвобождение хлоргексидина биглюконата из суппозиториев методом равновесного диализа также подтверждает эти данные (рис. 13).

Таким образом, для изготовления суппозиториев с хлоргексидина биглюконатом используется смесь ПЭО-1500 и ПЭГ-400 в соотношении 92:8.

Рис.13 - Высвобождение хлоргексидина биглюконата из суппозиториев на различных основах методом равновесного диализа

Общие выводы

1. С применением логического и контент-анализа литературных данных констатировано недостаточное развитие проблемы создания на основе противомикробных средств лекарственных форм со спермицидной активностью.

2. На основе комплексного анализа проблемы сформулированы методологические подходы к разработке спермицидных лекарственных препаратов с сочетанной антимикробной активностью, разработана алгоритмическая трёхэтапная блок-схема, включающая информационно-поисковый, исследовательский и стандартизационно - фармакологический блоки, последовательная реализация которых приводит к созданию лекарственной формы с заданными свойствами.

3. Обоснованы критерии отбора потенциальных спермицидных средств, которые определяются наличием в молекуле вещества атома четвертичного азота и/или принадлежностью к классу поверхностно-активных веществ или наличием у вещества противопротозойной активности.

4. Цитоморфологическими методами in vitro экспериментально подтверждена спермицидная активность официнальных противомикробных лекарственных средств - этония, хлоргексидина биглюконата, мирамистина (четвертичные аммониевые соединения), димефосфона, сульфацила-натрия (противопротозойное средство). В результате изучения спермицидной активности выбрана концентрация лекарственных веществ в лекарственных формах - этония 1%, сульфацила-натрия - 20%, мирамистина - 0,1%, ХГБ-0,25%.

5. При реализации разработанных методологических принципов разработан пенный аэрозоль с димефосфоном, наилучшие технологические характеристики которого обеспечиваются наличием ОС-20, аэрозоль устойчив в отношении микробного обсеменения и не требует введения в состав пены консервантов, установленная спермицидная активность 3% водных растворов димефосфона делает перспективной возможность использования его лекарственных форм в качестве противозачаточных средств с антимикробной активностью.

6. Методом диффузии в желатиновый гель и методом равновесного диализа изучена фармацевтическая доступность и обоснован состав вагинальных матриц-носителей лекарственных веществ, состоящий из полимера биорастворимого и ПЭО-400 в качестве пластификатора для этония и сульфацила-натрия и состоящий из Nа-КМЦ / глицерин / желатин / поливинилпирролидон /диметилсульфоксид/вода в соотношении 8,15:9,6:16,35:1,6:0,65:63,65 для хлоргексидина биглюконата. Для мирамистина наиболее оптимальными являются пленки состава: полимер биорастворимый/ ПЭО - 400/ спирт этиловый / вода очищенная/ 0,1% раствор мирамистина - 6,3 : 3,15 : 31,5 : 58,25 : 0,8; желатин/ глицерин /вода очищенная/ 0,1% раствор мирамистина - 8,0 : 8,9 : 80,5 : 2,6. Установлено влияние пластификатора - глицерина - на полноту высвобождения мирамистина из плёнок. Чем меньше содержание глицерина, тем меньше происходит высвобождение мирамистина.

7. На основании изучения кинетики набухания вагинальных матричных систем установлено, что плёнки можно отнести к неограниченно набухающим системам матричного типа, обеспечивающим диффузионное пролонгированное высвобождение лекарственных веществ, реологическими методами показано наличие тиксотропных свойств геля, получаемого после набухания плёнок, что свидетельствует о возможности его распределения по слизистым оболочкам.

8. Практическая применимость разработанной методологии доказана на примере разработки плёнок с этонием, мирамистином, сульфацилом-натрия и хлоргексидина биглюконатом. На основании изучения стабильности разработанных плёнок установлен срок годности лекарственной формы - 2 года.

9. Биофармацевтическими методами изучения высвобождения лекарственных веществ из мазей, а также методом математического планирования эксперимента установлено, что качестве потенциальных мазевых носителей для вагинальных спермицидов могут быть использованы либо смесь полиэтиленоксида-400 и полиэтиленоксида-1500 в соотношении 7:3, либо 8% гель натрий-КМЦ, реологическими методами подтверждено, что данные основы обеспечивают оптимальные реологические свойства мягкой лекарственной формы. На примере модельного вещества - метиленового синего подтверждена возможность использования данных основ для создания вагинальных мазей.

10. Изучение специфической фармакологической активности разработанных мазей in vivo в экспериментах на лабораторных животных - кроликах - показало, что 1% мазь этония и 0,5% мазь хлоргексидина биглюконата на полиэтиленоксидных основах проявляют спермицидную активность при местном применении, а также контрацептивное действие, сравнимое с действием вагинального крема Фарматекс.

11. Технологическими, физико-химическими и структурно-механическими методами установлено, что оптимальной основой для разработанных суппозиториев этония и хлоргексидина биглюконата является основа, состоящая из смеси ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 10:90 и 8:92 соответственно, обеспечивающая наилучшее высвобождение и оптимальные структурно-механические свойства су...