Патогенетическое обоснование лабораторной диагностики и медикаментозной коррекции нарушений обмена фруктозы при метаболическом синдроме

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ФРУКТОЗЫ ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

РЕШЕТНЯК Мария Владимировна

Санкт-Петербург 2011

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России

Научные руководители:

заслуженный врач РФ доктор медицинских наук профессор Хирманов Владимир Николаевич

доктор биологических наук профессор Зыбина Наталья Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Жирков Анатолий Михайлович

доктор медицинских наук профессор Баранова Елена Ивановна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___» декабря 2011 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова» МЧС России

Автореферат разослан «___» ноября 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук Санников М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. За последние десятилетия число больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), сахарным диабетом (СД), ожирением и другими обменными нарушениями значительно возросло. Эти заболевания являются частыми причинами смерти и инвалидизации в большинстве развитых стран (Global status report on noncommunicable diseases, 2011). Развитию эпидемии ожирения, СД и ССЗ, по-видимому, способствует широкое распространение метаболического синдрома (МС), который среди взрослого населения россиян встречается в 20 % случаев (Mamedov M.N. et al., 2007; Sidorenkov O. et al., 2010; Токарева З.Н., 2010), что соответствует среднемировым показателям (Cameron A.J. et al., 2004).

МС представляет собой совокупность факторов риска ССЗ, а именно - абдоминального ожирения, атерогенной дислипидемии, нарушений углеводного обмена и артериальной гипертензии, имеющих единую патофизиологическую основу - инсулинорезистентность (ИР). При наличии МС риск развития СД, ССЗ и смерти в результате них значительно повышен (Мамедов М.Н. и др., 2004; Шестакова М.В. и др., 2007; Isomaa B. et al., 2001; Mottillo S. et al., 2010).

Истинные причины развития МС и ИР не вполне ясны. Определенное значение имеют генетические факторы, однако в современных условиях доминирующую роль играют экзогенные факторы, в особенности избыточное питание, ведущее к развитию ожирения. По мнению ряда ученых, одной из основных причин высокой частоты обменных нарушений и эпидемии ССЗ является увеличение потребления фруктозы, в основном в виде сахарозы и глюкозо-фруктозных сиропов (Bray G.A., et al., 2004; Johnson R.J. et al., 2007, 2009; Tappy L., Le K.A., 2010). Неблагоприятное метаболическое действие больших количеств фруктозы продемонстрировано в экспериментах на животных (Dai S. et al., 1994; Nakagawa T. et al., 2005), однако причинно-следственная связь между избыточным употреблением фруктозы и развитием МС у человека не является четко установленной ввиду субъективности оценки потребления фруктозы. Также не совсем ясны патогенетические механизмы развития этого обменного нарушения.

В процессе метаболизма фруктоза может превращаться не только в глюкозу и триглицериды (ТГ), но и способствовать усилению синтеза неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) и распада пуринов с образованием мочевой кислоты (Hallfrisch J., 1990). Гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК часто наблюдаются при характерных для МС обменных нарушениях и играют важную роль в развитии ИР и других компонентов МС (Delarue J., 2007; Borges R.L. et al., 2010). Возможно, гиперурикемия и повышение концентрации в плазме крови НЭЖК могут рассматриваться в качестве патогенетических механизмов развития МС, в том числе и вызванного избыточным употреблением фруктозы.

Нередко МС начинает формироваться в раннем возрасте (Hofman P.L. et al. 2004; Dulloo A.G. et al., 2006), длительное время протекает бессимптомно, а причиной первого обращения к врачу является уже развитие ССЗ, СД и их осложнений. Это обусловлено несовершенством критериев диагностики, мер профилактики и способов лечения МС. Таким образом, поиск и внедрение в клиническую практику дополнительных диагностических тестов будет способствовать своевременному выявлению МС. Понимание истинных причин МС и патогенетических механизмов развития ИР позволит разработать более эффективные способы профилактики и коррекции этого обменного нарушения, что в итоге должно привести к снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Цель исследования - обосновать патогенетические подходы к лабораторной диагностике и медикаментозной коррекции нарушений обмена фруктозы при метаболическом синдроме у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачи исследования

1. Изучить патохимические сдвиги в организме лабораторных животных на модели метаболического синдрома, обусловленного употреблением фруктозы.

2. Исследовать содержание в плазме крови фруктозы и ее метаболитов в группе пациентов с метаболическим синдромом и в группе сравнения.

3. Выявить и оценить характер взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома и содержанием в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот.

4. Определить диагностическую значимость гиперфруктоземии, гиперурикемии и повышенного содержания неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови при метаболическом синдроме.

5. Оценить влияние терапии акарбозой, телмисартаном и алискиреном на содержание в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот, а также на классические компоненты метаболического синдрома.

Научная новизна исследования

Впервые были получены данные о содержании фруктозы в плазме крови у мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями как с наличием МС, так и без этого обменного нарушения. Выявлено, что у большинства пациентов с ССЗ (77,1 %) концентрации фруктозы в плазме крови натощак превышают ранее установленные референтные значения.

Впервые оценена диагностическая значимость исследования концентраций фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК при МС.

Выявлено, что у мужчин с МС применение акарбозы по поводу нарушений углеводного обмена и телмисартана по поводу артериальной гипертензии дополнительно способствует умеренному снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови, а применение алискирена по поводу артериальной гипертензии - снижению концентрации фруктозы в плазме крови. метаболический синдром терапия фруктоза

Теоретическая и практическая значимость

Уточнена этиопатогенетическая роль фруктозы и ее метаболитов в развитии МС. Установлено, что гиперфруктоземия, гиперурикемия и повышение концентрации НЭЖК в плазме крови натощак могут рассматриваться в качестве дополнительных лабораторных признаков МС. Даны рекомендации по использованию этих тестов в диагностике МС.

Выявлено, что применение акарбозы, телмисартана и алискирена у пациентов с МС патогенетически обосновано, поскольку эти препараты, помимо их основных эффектов и хорошей переносимости, обладают корректирующим влиянием на патохимические сдвиги, вызванные нарушением обмена фруктозы.

Установлено, что употребление крысами 10-процентного раствора фруктозы в течение 6 недель приводит к развитию у них признаков начальной стадии МС - гипергликемии, абдоминального ожирения, усиления синтеза холестерина и снижения скорости липолиза, однако на концентрации фруктозы и мочевой кислоты в плазме крови значимо не влияет.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Избыточное употребление фруктозы в пищу способствует развитию метаболического синдрома и оказывает неблагоприятное влияние на гомеостаз глюкозы. В основе этих эффектов лежит нарушение метаболизма фруктозы, что клинически проявляется развитием гиперфруктоземии, а также повышением концентрации мочевой кислоты и неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови.

2. Гиперфруктоземия, гиперурикемия, повышение концентрации неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови, а также сочетание этих обменных нарушений являются характерными лабораторными признаками метаболического синдрома.

3. У пациентов с метаболическим синдромом применение акарбозы, телмисартана или алискирена патогенетически обосновано, поскольку лечение этими препаратами способствует снижению концентрации в плазме крови фруктозы и мочевой кислоты.

Внедрение и реализация результатов работы. Результаты исследования используются в учебном процессе, практической работе отдела лабораторной диагностики и отдела сердечно-сосудистой патологии ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России, института эндокринологии ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития, клинических подразделений ГУЗ «Ленинградский областной кардиологический диспансер».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на XI ежегодной городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Чернобыль: 25 лет спустя. Социально-правовые и медицинские проблемы граждан, пострадавших в радиационных авариях и катастрофах» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Биохимия-Биофизика-Информатика - три кита лабораторной медицины XXI века» (Санкт-Петербург, 2011).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором осуществлено планирование исследования, проведен эксперимент на животных, а также ретроспективный анализ 145 медицинских карт стационарного больного и самостоятельное или совместно с врачами отдела сердечно-сосудистой патологии клиническое обследование 169 мужчин с ССЗ. Выполнены статистическая обработка, анализ и обобщение результатов исследования, формулирование выводов и практических рекомендаций.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 198 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, который включает 315 источников (50 отечественных и 265 зарубежных). Текст иллюстрирован 37 рисунками, 10 таблицами.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальная часть исследования была выполнена в виварии Института цитологии РАН при содействии сотрудников лаборатории клеточной патологии. Материалом для исследования были 39 самцов крыс линии Wistar в возрасте 5-6 недель с массой тела 140-180 г. Все животные содержались в стандартных условиях со свободным доступом к стандартной пище и питьевой воде. Крысы из контрольной группы (n = 14) в качестве питьевой воды получали обычную водопроводную воду, а крысы из опытной группы (n = 25) - 10-процентный раствор фруктозы, приготовленный из кристаллической фруктозы «NovaSweet» (Новапродукт АГ, Россия). Через 6 недель кормления была измерена масса тела крыс и после 8-10 часов голодания выполнена декапитация (наркотизация пентобарбиталом натрия 40 мг/кг внутрибрюшинно). Собраны образцы крови из магистральных артерий, измерена окружность живота (на уровне середины туловища), извлечен и взвешен висцеральный органокомплекс с жировой клетчаткой. В полученной из образцов крови сыворотке были определены концентрации фруктозы, мочевой кислоты, НЭЖК, общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ТГ и глюкозы. Измеренин артериального давления (АД) и определение концентрации инсулина в сыворотке крови крыс не проводилось.

Клиническая часть исследования была выполнена в отделе сердечно-сосудистой патологии и отделе лабораторной диагностики ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. По результатам ретроспективного анализа медицинских карт стационарного больного (форма 003 у) и объективного обследования пациентов, госпитализированных на отделение кардиологии, были отобраны 314 мужчин с ССЗ в возрасте от 38 до 79 лет (средний возраст - 58,7 лет ± 9,1 лет). Из них 267 человек являлись ликвидаторами последствий аварии на Чернобыльской атомной электростанции (ЛПА), 47 человек не имели радиационного фактора в анамнезе (не ЛПА). Значимых различий между исследуемыми метаболическими показателями у ЛПА и не ЛПА выявлено не было, поэтому все пациенты были разделены на 2 общие группы - исследуемую (245 мужчин с МС) и группу сравнения (69 мужчин без МС). Диагноз МС устанавливался согласно критериям, предложенным Всероссийским научным обществом кардиологов в 2009 г. (Диагностика и лечение метаболического синдрома, 2009). Средний возраст пациентов с МС составил (58,8 ± 9,2) лет, а пациентов без МС - (58,6 ± 9,0) лет (p = 0,856). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клинико-лабораторные показатели в исследуемых группах, n (%)

Показатели	с МС (n = 245)	без МС (n = 69)
Нормальная масса тела (ИМТ < 25 кг/м2)	22 (9,0)	42 (60,9)
избыточный вес (ИМТ 25-30 кг/м2)	107 (43,7)	21 (30,4)
ожирение (ИМТ > 30 кг/м2)	116 (47,3)	6 (8,7)
Абдоминальное ожирение (окружность талии > 94 см)	245 (100,0)	23 (34,3)
Нарушения углеводного обмена	130 (53,1)	14 (20,3)
нарушение гликемии натощак	28 (11,4)	5 (7,3)
нарушение толерантности к глюкозе	43 (17,5)	4 (5,8)
сахарный диабет 2-го типа	59 (24,1)	5 (7,3)
Атерогенная дислипидемия	242 (98,8)	52 (75,4)
гиполипидемическая терапия исходно	25 (10,2)	4 (5,8)
Артериальная гипертензия	236 (96,3)	53 (76,8)
1-й степени	54 (22,0)	9 (13,0)
2-й степени	112 (45,7)	30 (43,5)
3-й степени	55 (22,5)	10 (14,5)
медикаментозная нормотензия	15 (6,1)	4 (5,8)
гипотензивная терапия исходно	157 (64,1)	25 (36,2)
Ишемическая болезнь сердца	173 (70,6)	23 (33,3)
Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей	18 (7,4)	6 (8,7)
Цереброваскулярная болезнь	156 (63,7)	16 (23,2)

У всех пациентов были измерены рост и вес с расчетом индекса массы тела (ИМТ), окружность талии, уровень АД. Определены концентрации в венозной плазме натощак глюкозы, НЭЖК, общего ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), ТГ, мочевой кислоты, высокочувствительного С-реактивного белка (Вч-СРБ) и эндотелина. У части пациентов были определены концентрации в венозной плазме натощак фруктозы (n = 122), инсулина (n = 139), гликозилированного гемоглобина (HbA1c) (n = 231), лептина (n = 245) и адипонектина (n = 158). Анализировались суточная экскреция мочевой кислоты (n = 257) и содержание альбумина в моче (n = 258). Рассчитывался индекс атерогенности и индекс инсулинорезистентности HOMA-IR. Пероральный глюкозотолерантный тест выполнялся при подозрении на наличие гипергликемии или для уточнения ее вида (n = 110).

Пероральный сахарозотолерантный тест был выполнен 67 пациентам с МС. В качестве нагрузки использовались 150 г сахарозы, растворенной в 250-300 мл воды. Исследовались концентрации в венозной плазме глюкозы и фруктозы (натощак и через 60 и 120 мин. после нагрузки), а также инсулина, мочевой кислоты и НЭЖК (натощак и через 120 мин. после нагрузки).

Для коррекции артериальной гипертензии пациентам с МС назначался телмисартан (Микардис®, Boehringer-Ingelheim, n = 34) в дозе 80 мг/сут. или алискирен (Расилез®, Novartis Pharma, n = 17) в дозе 300 мг/сут. Исходно и через 4 недели лечения в обеих группах были определены концентрации в плазме крови натощак глюкозы, фруктозы, инсулина, мочевой кислоты, НЭЖК, показатели липидограммы, суточная экскреция мочевой кислоты и выполнено суточное мониторирование АД. В качестве сопутствующей терапии пациенты получали аспирин, статины или в-блокаторы.

Пациентам с МС и нарушением толерантности к глюкозе или СД 2-го типа назначалась акарбоза (Глюкобай®, Bayer, n = 33). Всем пациентам проводилась «пробная» терапия акарбозой по схеме: 1-й день - 150 мг/сут., 2-6-й день - 300 мг/сут, 7-й день - 100 мг однократно за 5-10 минут до перорального сахарозотолерантного теста. До лечения и на 7-й день лечения выполнялся пероральный сахарозотолерантный тест с определением концентраций глюкозы, инсулина, НЭЖК, мочевой кислоты и фруктозы по вышеупомянутой схеме. Концентрация фруктозы определялась у 17 пациентов.

Спустя 4 недели 20 пациентам было продолжено лечение акарбозой с постепенным увеличением дозы по следующим схемам. При наличии нарушения толерантности к глюкозе: 1-я неделя - 50 мг/сут., 2-я неделя - 100 мг/сут., 3-8-я неделя - 150 мг/сут. При наличии СД 2-го типа: 1-я неделя - 50 мг/сут., 2-я неделя - 100 мг/сут., 3-4-я неделя - 150 мг/сут.; 5-я неделя - 200 мг/сут., 6-я неделя - 250 мг/сут., 7-8-я неделя - 300 мг/сут.. До лечения и через 8 недель лечения были определены концентрации натощак мочевой кислоты, фруктозы и НЭЖ. В качестве сопутствующей терапии пациенты получали бигуаниды (n = 5), статины (n = 10) и гипотензивные препараты (n = 15).

Инструментальные методы исследований. Проводилось взвешивание крыс, измерение у них окружности живота и массы абдоминальных органов и клетчатки. У пациентов с ССЗ измерялись рост и вес с вычислением ИМТ Кетле, окружность талии и уровень АД. Суточное мониторирование АД проводили по стандартному протоколу. Для диагностики артериальной гипертензии использовались критерии, рекомендованные ВНОК в 2008 г. (Диагностика и лечение артериальной гипертонии, 2008).

Лабораторные методы исследований были выполнены сотрудниками научно-исследовательской лаборатории клинической биохимии и научно-исследовательской лаборатории иммунохимического анализа ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России. Определение концентрации в плазме крови исследуемых метаболитов проводилось следующим образом:

· фруктозы - колориметрическим методом на многофункциональном фотометре «Victor2тм» (Perkin Elmer, Финляндия) с использованием набора «Fructose Assay Kit» (BioVision, США), референтные значения - менее 0,03 ммоль/л (Хмелевский Ю.В., Усатенко О.К., 1987; Хейль В., 2001);

· лептина (референтные значения: 2,0-5,6 мкг/л) и адипонектина (референтные значения для мужчин - 5-30 мг/л [Sun Y. et al., 2009]) - на многофункциональном фотометре «Victor2тм» (Perkin Elmer, Финляндия) с использованием иммуноферментных тест-систем для определения лептина («DBC», Канада) и адипонектина («BioVendor», Чехия).

· НЭЖК и HbA1c - колориметрическим методом, а микроальбумина - турбидиметрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «BTS330» (BioSystems, Испания) с использованием набора «NEFA» для НЭЖК (Randox, Великобритания, референтный интервал: 0,1-0,9 ммоль/л) и оригинальных наборов реагентов (Biosystems, Испания) для HbA1c и микроальбумина;

· глюкозы - глюкозооксидазным методом, а общего ХС, ХС-ЛПВП, ТГ и мочевой кислоты - колориметрическим методом на биохимическом анализаторе «Synchron CX9 Pro» (Beckman Coulter International, США) с использованием оригинальных наборов реагентов;

· инсулина - методом твердофазного иммуноферментного анализа с хемилюминисцентной детекцией на иммунохимическом анализаторе «Access2» (Beckman Coulter International, США) с использованием оригинального набора реагентов (Beckman Coulter International, США);

· эндотелина (1-21) - с использованием иммуноферментной тест-системы (ELISA) для определения эндотелина (1-21) (Biomedica, Австрия) и многоканального ридера «ELx800» (Bio-Tek, США), медиана - 0,26 пмоль/л.

· Вч-СРБ - на иммунохемилюминесцентном анализаторе «Immulite 2000» (Siemens, Германия) с использованием оригинального набора реагентов;

· ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП - по формулам W.T. Friedwald (1972).

Индекс атерогенности рассчитывался по формуле Климова А.Н. и Ганелиной И.Е. (1975). Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле Matthews D. и соавт. (1985). Значение HOMA-IR > 2,27 рассматривалось как наличие ИР (Wallace T.M. et al., 2004).

Диагностическая значимость и эффективность исследования концентраций мочевой кислоты, НЭЖК и фруктозы при МС оценивались с использованием четырехпольной таблицы (табл. 2) и критериев, представленных в табл. 3 (Кишкун А.А., 2007).

Таблица 2

Соотношение между результатом лабораторного теста и наличием метаболического синдрома

Результат лабораторного теста	Метаболический синдром
	присутствует	отсутствует
Тест положительный (гипер-фруктоземия, гиперурикемия или повышение концентрации НЭЖК)	истинноположи- тельный результат, а	ложноположи- тельный результат, b
Тест отрицательный (нормаль-ные концентрации фруктозы, моче-вой кислоты или НЭЖК)	ложноотрица-тельный результат, с	истинноотрица-тельный результ, d

Таблица 3

Критерии оценки диагностических тестов

Критерий	Формула расчета
Диагностическая чувствительность теста, %	а / (a + c) Ч 100;
Диагностическая специфичность теста, %	d / (b + d) Ч 100;
Предсказательная ценность положительного результата, %	a / (a + b) Ч 100;
Предсказательная ценность отрицательного результата, %	d / (c + d) Ч 100
Диагностическая эффективность метода - доля истинных результатов среди всех результатов, %	a + d / (a + b + c + d) Ч 100

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 8.0» (Statsoft Inc., США). Для проверки гипотезы о нормальности распределения данных использовались W-критерий Шапиро-Уилка и Лиллиефорса. В случае отклонения гипотезы использовались методы непараметрической статистики.

Для сравнения двух несвязанных групп по количественным признакам использовался t-критерий Стьюдента или ранговый U-критерий Манна-Уитни, трех групп - метод ANOVA по Краскелу-Уоллису. Сравнение двух связанных групп по количественным признакам проводилось с помощью парного двухвыборочного t-критерия Стьюдента или парного критерия Вилкоксона, трех групп - методом ANOVA по Фридмену. Различия между процентными долями оценивались с помощью точного критерия Фишера. При исследовании связей между изучаемыми параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Данные представлены в виде: среднее арифметическое значение ± стандартное отклонение (M ± SD). Различия считались достоверными при p < 0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Последствия употребления фруктозы у крыс оценивались по наличию достоверных различий между исследуемыми показателями у крыс опытной и контрольной групп, поскольку унифицированных критериев диагностики МС применительно к крысам не существует.

Через 6 недель в опытной группе крыс, по сравнению с контрольной, наблюдалось развитие гипергликемии, висцерального ожирения, а также усиление синтеза холестерина, о чем свидетельствовали достоверно более высокие концентрации ХС-ЛПВП, а также снижение темпа липолиза из-за преобладания анаболических процессов в условиях избыточного поступления фруктозы, о чем свидетельствовали достоверно более низкие концентрации НЭЖК (табл. 4). Достоверных различий между массой тела, окружностью живота и концентрациями общего холестерина, ТГ и мочевой кислоты не было выявлено (табл. 4). Это могло быть обусловлено умеренным содержанием фруктозы в рационе крыс и недостаточной длительностью эксперимента, что согласуется с данными других авторов (de Moura R.F. et al., 2009).

Таблица 4

Морфометрические и биохимические показатели у крыс контрольной и опытной групп (M ± SD)

Показатель	Контрольная группа (n = 14)	Опытная группа (n = 25)
Масса тела, г	279,6 ± 24,7	283,52 ± 53,47
Окружность живота, см	16,5 ± 1,1	16,44 ± 1,23
Масса висцеральных органов, клетчатки, г	40,5 ± 5,3	48,7 ± 7,5**
Фруктоза, мкмоль/л	0,253 ± 0,063	0,254 ± 0,076
Глюкоза, ммоль/л	8,18 ± 0,95	9,93 ± 1,97**
Общий холестерин, ммоль/л	1,23 ± 0,32	1,39 ± 0,27
ХС-ЛПВП, ммоль/л	0,88 ± 0,26	1,11 ± 0,24*
Триглицериды, ммоль/л	0,96 ± 0,42	1,08 ± 0,69
Мочевая кислота, мкмоль/л	82,4 ± 26,5	80,8 ± 29,7
НЭЖК, ммоль/л	0,56 ± 0,17	0,48 ± 0,20*

Различия с контрольной группой: * р < 0,05; ** р < 0,005

В опытной группе прослеживались прямые корреляционные связи концентрации глюкозы с концентрациями НЭЖК (r = 0,420, p = 0,036) и мочевой кислоты (r = 0,473, p = 0,017), что обусловлено неблагоприятным влиянием этих метаболитов на чувствительность тканей к действию инсулина и гомеостаз глюкозы (Lewis G.F., 2002; Nakagawa T. et al., 2005, 2006). Также наблюдались прямые корреляционные связи между концентрациями НЭЖК и мочевой кислоты (r = 0,466, p = 0,019), что обусловлено наличием патохимических связей обмена НЭЖК и мочевой кислоты с обменом фруктозы (Hallfrisch J., 1990).

Отсутствие значимых различий между концентрациями фруктозы у крыс опытной и контрольной групп, а также связей этого показателя с другими метаболическими параметрами (табл. 4), по-видимому, обусловлено быстрым включением фруктозы в метаболизм и непродолжительным периодом гиперфруктоземии (Hallfrisch J., 1990). Поэтому использовать этот показатель для оценки употребления фруктозы, а также установления связи между количеством употребляемой фруктозы и исследуемыми метаболическими параметрами у крыс нецелесообразно, по крайней мере, в ближайшие 6 недель от начала кормления фруктозой.

Сравнительный анализ исследуемых метаболических параметров у пациентов с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома. В результате проведенного анализа было установлено, что помимо достоверных различий между стандартными показателями МС выявляются значимые различия между средними концентрациями в плазме крови мочевой кислоты, фруктозы, НЭЖК и лептина, а различия между концентрациями адипонектина прослеживаются на уровне тенденции (p = 0,053) (табл. 5).

Таблица 5

Лабораторные показатели у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с метаболическим синдромом и без метаболического синдрома (M ± SD)

Показатель	Пациенты с МС (n = 245)	Пациенты без МС (n = 69)2
Мочевая кислота, мкмоль/л	390,0 ± 81,2	349,1 ± 67,7***
НЭЖК, ммоль/л	0,54 ± 0,25	0,46 ± 0,22**
Фруктоза1, ммоль/л	0,228 ± 0,263 (медиана - 0,127)	0,105 ± 0,152* (медиана - 0,042)
Лептин, мг/л	11,76 ± 11,68	3,70 ± 5,75***
Адипонектин, мкг/л	13,20 ± 10,05	16,55 ± 11,07

Различия между группами: * р < 0,05; ** р < 0,005; *** р < 0,0001 ¹ фруктоза определялась у 96 пациентов с МС и 25 пациентов без МС

Гиперлептинемия у пациентов без МС выявлялась в 20,0 % случаев, а у пациентов с МС - в 66,84 % случаев (p < 0,0001). У пациентов с МС и индексом HOMA-IR > 2,27 этот показатель достигал 93,94 %.

Наблюдалась выраженная вариабельность концентраций фруктозы в плазме крови натощак: от 0,010 до 0,700 ммоль/л у пациентов без МС и от 0,010 до 0,960 ммоль/л у пациентов с МС. Коэффициент вариации составил 115,32 % и 144,36 %, соответственно. Гиперфруктоземия при МС встречалась в 79,38 %, а в его отсутствие - в 68,0 % случаев (p = 0,173). У пациентов с МС и индексом HOMA-IR ? 2,27 концентрации фруктозы в плазме крови и частота гиперфруктоземии были достоверно больше (p = 0,022 и p = 0,019, соответственно), чем у пациентов с индексом HOMA-IR > 2,27 (табл. 6).

Значимых различий между концентрациями фруктозы (p = 0,563) и частотой гиперфруктоземии (p = 0,537) у пациентов с полным и неполным МС выявлено не было (табл. 6). Также не различались концентрации фруктозы (p = 0,779) и частота гиперфруктоземии (p > 0,05) у пациентов с МС и разной выраженностью нарушений углеводного обмена.

Таблица 6

Содержание фруктозы в плазме крови и частота гиперфруктоземии у разных подгрупп пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом	Частота гиперфрук-тоземии, %	(M ± SD), ммоль/л	Медиана, ммоль/л
HOMA-IR ? 2,27	95,2	0,282 ± 0,284	0,178
HOMA-IR > 2,27	78,3	0,146 ± 0,224	0,178
Полный метаболический синдром	80,0	0,259 ± 0,294	0,138
Неполный метаболический синдром	78,7	0,196 ± 0,221	0,130
Без нарушений углеводного обмена	79,1	0,186 ± 0,207	0,100
Нарушенная гликемия натощак или нарушение толерантности к глюкозе	82,1	0,244 ± 0,285	0,156
Сахарный диабет 2-го типа	76,0	0,284 ± 0,316	0,120

Концентрации мочевой кислоты у пациентов с МС варьировали от 153 до 643 мкмоль/л, а у пациентов без МС - от 168 до 549 мкмоль/л. Гиперурикемия среди пациентов с МС наблюдалась в 34,43 % случаев, а среди пациентов без МС - в 11,59 % случаев (p = 0,0001). Значимых различий между концентрациями мочевой кислоты у пациентов с МС и разной выраженностью ИР выявлено не было (p = 0,666), однако были выявлены значимые различия между частотой гиперурикемии в этих подгруппах (p = 0,009) (табл. 7). У пациентов с полным МС средние концентрации мочевой кислоты в плазме крови натощак были выше (p = 0,042), а гиперурикемия выявлялась чаще, чем у пациентов с неполным МС (p = 0,010).

Таблица 7

Содержание мочевой кислоты и частота гиперурикемии у разных подгрупп пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом	Частота гиперурикемии, %	(M ± SD), ммоль/л
HOMA-IR ? 2,27	53,85	394,4 ± 72,8
HOMA-IR > 2,27	30,99	401,2 ± 107,4
Полный метаболический синдром	41,6	400,3 ± 88,2
Неполный метаболический синдром	26,67	380,6 ± 75,8

Концентрации НЭЖК у пациентов с МС варьировали от 0,1 до 1,8 ммоль/л, а у пациентов без МС - от 0,1 до 1,13 ммоль/л. Повышение концентрации НЭЖК натощак выявлялось нечасто: у пациентов с МС в 9,66 % случаев, а у пациентов без МС - в 4,35 % случаев (p = 0,121). Содержание НЭЖК в плазме крови и частота выявления их гиперконцентраций у пациентов с МС в зависимости от индекса HOMA-IR не различались (p = 0,089 и p = 0,517, соответственно) (табл. 8). Средние концентрации НЭЖК у пациентов с полным МС были достоверно выше, чем у пациентов с неполным МС (p = 0,0004), при этом частота выявления повышенных концентраций НЭЖК в этих подгруппах не различалась (p = 0,214).

Таблица 8

Содержание неэтерифицированных жирных кислот и частота их гипер-концентраций у разных подгрупп пациентов с метаболическим синдромом

Подгруппа пациентов с метаболическим синдромом	Частота гиперкон-центраций НЭЖК, %	(M ± SD), ммоль/л
HOMA-IR ? 2,27	9,00	0,529 ± 0,272
HOMA-IR > 2,27	9,61	0,563 ± 0,204
Полный метаболический синдром	11,57	0,590 ± 0,260
Неполный метаболический синдром	7,69	0,500 ± 0,230

В подгруппе пациентов с МС, у которых концентрации НЭЖК в плазме крови натощак превышали 0,9 ммоль/л, средние концентрации глюкозы и HbA1c были достоверно выше, чем у остальных пациентов с МС (табл. 9).

Таблица 9

Содержание глюкозы и HbA_1c у пациентов с метаболическим синдромом в зависимости от концентрации НЭЖК в плазме крови натощак [(M ± SD); Медиана)]

Показатель	Подгруппы пациентов
	НЭЖК < 0,9 ммоль/л (n = 183)	НЭЖК > 0,9 ммоль/л (n = 23)
Глюкоза, ммоль/л	(5,75 ± 1,30); 5,5	(7,10 ± 3,50); 6,0*
Содержание HbA1c, %	(5,61 ± 0,91); 5,5	(6,41 ± 1,73); 6,0*

Различия между группами: * р < 0,05

Для пациентов с МС характерны более высокие концентрации в плазме крови натощак фруктозы, мочевой кислоты, НЭЖК и лептина. Наиболее высокие концентрации НЭЖК и мочевой кислоты наблюдаются у пациентов с полным МС, а концентрации фруктозы - у пациентов с индексом HOMA-IR ? 2,27 и не зависят от выраженности нарушений углеводного обмена. При наличии МС чаще выявлялись гиперурикемия, повышение концентрации НЭЖК в плазме крови и гиперлептинемия.

Анализ взаимосвязей между концентрациями в плазме крови НЭЖК, мочевой кислоты, фруктозы и другими метаболическими нарушениями. В результате корреляционного анализа было выявлено, что у пациентов с МС концентрации мочевой кислоты коррелируют почти со всеми метаболическими показателями, характерными для МС (рис. 1), что может свидетельствовать о патогенетической роли мочевой кислоты в развитии этого обменного нарушения.

Рис. 1 Корреляции мочевой кислоты при метаболическом синдроме ¹ после нагрузки глюкозой (75 г); * p < 0,05; ** p < 0,001; *** p ? 0,0001

Рис. 2 Корреляции НЭЖК и фруктозы при метаболическом синдроме ¹ после нагрузки глюкозой (75 г); * p < 0,05; ** p < 0,001; *** p ? 0,0001

Выявлено наличие достоверных корреляционных связей концентраций НЭЖК в плазме крови натощак с показателями углеводного обмена у пациентов с МС (рис. 2), что свидетельствует о неблагоприятном влиянии НЭЖК на чувствительность тканей к действию инсулина и углеводный обмен. Также у пациентов с МС были выявлены достоверные корреляционные связи концентраций фруктозы с некоторыми исследуемыми показателями МС (рис. 2). В частности, достоверные корреляционные связи концентраций фруктозы с концентрациями глюкозы через 120 мин. после нагрузки глюкозой (рис. 2) могут свидетельствовать о повышенном риске развития нарушения толерантности к углеводам и СД 2-го типа у пациентов с базальной гиперфруктоземией, а наличие обратной корреляционной связи с концентрацией адипонектина (Рис. 2) косвенно свидетельствует о неблагоприятном влиянии длительного избыточного употребления фруктозы в пищу на развитие ИР (Elliott S.S. et al., 2002).

Анализ взаимосвязей между концентрациями в плазме крови фруктозы, мочевой кислоты и НЭЖК до и после пероральной нагрузки сахарозой. В ходе нагрузочного теста у мужчин с МС было продемонстрировано, что употребление больших количеств фруктозы (в виде 150 г сахарозы) приводит к значимому повышению концентрации мочевой кислоты в плазме крови (табл. 10), что обусловлено усилением распада адениновых нуклеотидов (аденозинмонофосфата) на фоне возникающего дефицита неорганического фосфата, который активно расходуется в процессе метаболизма фруктозы (Hallfrisch J., 1990). Через 120 мин. после нагрузки сахарозой также значимо повышались концентрации инсулина в плазме крови за счет увеличения его стимулированной секреции в ответ на нагрузку, и значимо снижались концентрации НЭЖК из-за антилиполитического действия инсулина (табл. 10). Постпрандиальные концентрации глюкозы были достоверно выше, чем базальные, однако изменение концентрации фруктозы до и после нагрузки сахарозой было статистически незначимым (табл. 10).

Таблица 10

Динамика концентраций метаболических показателей в ходе перорального сахарозотолерантного теста [(M ± SD); медиана]

Показатель	Концентрации в плазме крови
	0 мин.	60 мин.	120 мин.
Глюкоза, ммоль/л	(6,23 ± 1,97); 5,6	(10,05 ± 3,57); 9,3	(7,48 ± 3,59); 6,25*
Фруктоза, ммоль/л	(0,794 ± 1,089); 0,560	(1,310 ± 1,394); 0,880	(0,598 ± 0,778); 0,320
Инсулин, мМЕ/л	(9,34 ± 7,08); 7,76	-	(49,70 ± 38,95); 39,90*
Мочевая кислота, мкмоль/л	(392,27 ± 85,72); 393,0	-	(410,47 ± 72,43); 415,0*
НЭЖК, ммоль/л	(0,485 ± 0,242); 0,400	-	(0,119 ± 0,071); 0,100*

Различия между группами: * р < 0,0001

Концентрации фруктозы в плазме крови натощак (до нагрузки сахарозой) коррелировали с концентрациями глюкозы в плазме крови через 60 и 120 мин. после нагрузки сахарозой (r = 0,590, p < 0,05 и r = 0,405, p < 0,05, соответственно), то есть чем выше концентрация фруктозы в плазме крови натощак, тем больше вероятность того, что концентрация глюкозы в плазме крови после нагрузки сахарозой будет выше.

Оценка диагностической значимости и эффективности дополнительных лабораторных тестов при МС. Было установлено, что исследование концентрации фруктозы в плазме крови с целью выявления гиперфруктоземии согласно ранее установленному пограничному референтному значению 0,03 ммоль/л (Хейль В. и др., 2001) в диагностике МС нецелесообразно в связи с невысокой чувствительностью и низкой специфичностью (табл. 11).

Таблица 11

Показатели диагностической значимости и эффективности определения дополнительных лабораторных признаков при метаболическом синдроме

Лабораторный признак	Критерии оценки результатов лабораторных тестов
	ЧТ, %	СТ, %	ПЦПР, %	ПЦОР, %
Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л	79,4	32,0	81,9	28,6
Гиперфруктоземия > 0,245 ммоль/л	30,9	92,0	93,8	25,6
Гиперурикемия > 420 мкмоль/л	34,4	88,4	91,3	27,6
Повышение концентрации НЭЖК в плазме > 0,9 мммоль/л	9,7	95,7	88,5	23,5
Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л в сочетании с гиперурикемией > 420 мкмоль/л	30,2	96,0	96,8	26,4
Гиперфруктоземия > 0,03 ммоль/л или гиперурикемия > 420 мкмоль/л	85,6	24,0	81,4	30,0

Примечание: ПЦОР - предсказательная ценность отрицательного результата; ПЦПР - предсказательная ценность положительного результата; СТ - специфичность теста; ЧТ - чувствительность теста

На материале референтной группы из 20 человек были определены референтные значения (95 % доверительный интервал) для концентрации фруктозы в плазме крови натощак, которые составили 0,010-0,245 ммоль/л. Выявление гиперфуктоземии с учетом этих референтных значений обладает высокой специфичностью, но низкой чувствительностью (табл. 11).

Исследование НЭЖК и мочевой кислоты с целью выявления повышения их концентрации в плазме крови в диагностике МС более оправданно, поскольку предсказательная ценность положительного результата и специфичность этих диагностических тестов довольно высока, однако низкая чувствительность этих тестов, особенно для выявления повышенных концентраций НЭЖК в плазме крови, не позволяет исключить наличие МС в случае отрицательного теста (табл. 11).

Наиболее целесообразно одновременное исследование концентраций фруктозы и мочевой кислоты (табл. 11), поскольку выявление гиперфруктоземии в сочетании с гиперурикемии с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии МС. Предсказательная ценность положительного результата теста достигает 96,8 %. Этот лабораторный тест также имеет наибольшую среди рассматриваемых тестов диагностическую эффективность, которая составляет 73,0 %.

Таким образом, гиперфруктоземия, гиперурикемия и повышение концентрации НЭЖК в плазме крови натощак и их сочетание могут использоваться у пациентов с МС как дополнительные лабораторные тесты с целью выявления нарушений обмена фруктозы, что должно служить поводом для их диетической или медикаментозной коррекции, а также в тех случаях, когда результаты стандартных исследований, используемых в рутинной диагностике МС, неоднозначны или сомнительны.

Влияние акарбозы на проявления метаболического синдрома. В результате 6-дневной «пробной» терапии акарбозой наблюдалось значимое снижение концентраций в плазме крови натощак мочевой кислоты и фруктозы, а также снижение постпрандиальных концентраций глюкозы и инсулина после нагрузки сахарозой (табл. 12).

Таблица 12

Динамика показателей сахарозотолерантного теста на фоне 6-дневной терапии акарбозой у пациентов с метаболическим синдромом и нарушениями углеводного обмена [(M ± SD), n = 33]

Показатель	Концентрации в плазме крови
	До лечения	После лечения
Глюкоза, ммоль/л	натощак	6,33 ± 1,66	6,46 ± 1,52
	через 60 мин.1	10,69 ± 2,95	10,02 ± 2,09
	через 120 мин.1	7,94 ± 3,79	7,37 ± 3,04*
Инсулин, мМЕ/л	натощак	10,39 ± 8,23	12,22 ± 10,75
	через 120 мин.1	59,93 ± 44,12	45,18 ± 36,6*
Фруктоза, мкмоль/л	натощак	0,819 ± 1,152 (медиана - 0,300)	0,236 ± 0,403*; (медиана - 0,052)
	через 60 мин.1	0,929 ± 1,265 (медиана - 0,710)	0,253 ± 0,435 (медиана - 0,062)
	через 120 мин.1	0,879 ± 0,967 (медиана - 0,540)	0,856 ± 0,856 (медиана - 0,680)
НЭЖК, ммоль/л	натощак	0,45 ± 0,15	0,71 ± 0,36**
	через 120 мин.1	0,13 ± 0,06	0,29 ± 0,13**
Мочевая кислота натощак, мкмоль/л	413,18 ± 85,57	384,7 ± 82,8**

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05; ** р < 0,005

Эти эффекты обусловлены снижением скорости гидролиза сахарозы в кишечнике на фоне приема акарбозы, что приводит к замедлению всасывания глюкозы и фруктозы - продуктов ее гидролиза. Количество поступающей из пищи глюкозы сокращается, что приводит к снижению постпрандиальных концентраций глюкозы и инсулина. Уменьшение количества поступающей из пищи фруктозы приводит к снижению концентрации фруктозы и, соответственно, мочевой кислоты в плазме крови.

На фоне более длительной терапии акарбозой (в течение 8 недель) гипоурикемический эффект сохранялся: до лечения средняя концентрация мочевой кислоты в плазме крови составляла (403,5 ± 90,3) мкмоль/л, после лечения - (380,1 ± 79,6) мкмоль/л (p = 0,039). При этом значимого влияния на концентрацию фруктозы и НЭЖК в плазме крови натощак не было выявлено (p > 0,05).

Влияние телмисартана на обменные нарушения при метаболическом синдроме. Значимый гипотензивный эффект наблюдался у 91,18 % пациентов, целевые значения АД были достигнуты у 64,71 % пациентов. Наблюдалось достоверное снижение концентрации ХС-ЛПОНП, а также тенденция к снижению индекса атерогенности (p = 0,064), что согласуется с данными ранее проведенных исследований (Племянникова Е.В., 2011). Кроме того, было выявлено достоверное снижение концентрации ТГ, мочевой кислоты, эндотелина и снижение скорости экскреции мочевой кислоты (табл. 13). Статистически значимых изменений концентраций в плазме крови фруктозы, НЭЖК и остальных метаболических показателей не наблюдалось.

Таблица 13

Динамика лабораторных показателей на фоне 4-недельной терапии телмисартаном в дозе 80 мг/сут у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией [(M ±SD), n = 34]

Показатель	Концентрации в плазме крови
	До лечения	После лечения
Мочевая кислота, мкмоль/л	416,19 ± 75,12	385,81 ± 77,56**
Триглицериды, ммоль/л	2,06 ± 1,21	1,75 ± 1,21*
ХС-ЛПОНП, ммоль/л	0,86 ± 0,43	0,71 ± 0,40*
Индекс атерогенности	5,18 ± 1,43	4,70 ± 1,58
НЭЖК, ммоль/л	0,48 ± 0,20	0,50 ± 0,26
Фруктоза, ммоль/л	1,05 ± 1,38 (медиана - 0,72)	0,92 ± 1,48 (медиана - 0,34)
Эндотелин, фмоль/мл	0,62 ± 1,27; (медиана - 0,27)	0,44 ± 0,99**; (медиана - 0,16)
Экскреция мочевой кислоты, ммоль/сут	5,59 ± 2,60	4,19 ± 1,58**

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05; ** р < 0,005

В результате проведенного исследования установлено, что, в отличие от лозартана, который обладает гипоурикемическим действием за счет снижения реабсорбции уратов в почечных проксимальных канальцах (Wьrzner G. et al., 2001), телмисартан способствует достоверному снижению суточной экскреции мочевой кислоты почками. По-видимому, гипоурикемический эффект телмисартана обусловлен снижением симпатической активности и уменьшением высвобождения норадреналина на фоне блокады рецепторов 1-го типа к ангиотензину II (АТ₁-рецепторов) (Baguet J.-P., 2010), что способствует ослаблению катаболизма пуринов и уменьшению образования мочевой кислоты (Yonetani Y., 1979; Sugino H., Shimada H., 1987).

Достоверное снижение концентрации эндотелина обусловлено блокадой АТ₁-рецепторов и ослаблением эффектов ангиотензина II (Maeso R. et al., 1997), а достоверное снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПОНП и ТГ - активирующим влиянием препарата на рецепторы активатора пролиферации пероксисом типа г (PPAR-г), играющих важную роль в регуляции липидного обмена (Мычка В.Б. и др., 2005; Kurtz T.W., 2008).

Влияние алискирена на обменные нарушения при метаболическом синдроме. Значимый гипотензивный эффект наблюдался в 82,4 % случаев, целевые значения АД были достигнуты в 58,82 % случаев. Отмечалось достоверное снижение концентраций в плазме крови натощак фруктозы, общего холестерина и коэффициента атерогенности, незначительное повышение концентраций в плазме крови НЭЖК натощак, а также тенденция к снижению концентрации ХС-ЛПНП (p = 0,074). Значимого влияния на концентрацию мочевой кислоты не выявлено (табл. 14).

Таблица 14

Динамика лабораторных показателей на фоне 4-недельной терапии алискиреном у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией [(M ± SD), n = 17]

Показатель	Концентрации в плазме крови
	До лечения	После лечения
Общий холестерин, ммоль/л	5,69 ± 1,05	5,08 ± 1,16*
ХС-ЛПНП, ммоль/л	3,79 ± 0,77	3,24 ± 0,71
Индекс атерогенности	4,99 ± 1,29	4,29 ± 1,40*
НЭЖК, ммоль/л	0,45 ± 0,30	0,54 ± 0,24*
Мочевая кислота, мкмоль/л	405,0 ± 86,0	394,9 ± 85,8
Фруктоза, ммоль/л	0,43 ± 0,28 (медиана - 0,43)	0,12 ± 0,17* (медиана - 0,05)

Различия в группах до и после лечения: * р < 0,05

Гипоурикемическое де...