Особенности взаимодействия грибов рода Candida с иммунокомпетентными клетками

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности взаимодействия грибов рода Candida с иммунокомпетентными клетками

Карасов И.А.

ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России

В статье рассмотрены основные виды взаимодействия грибов рода Candida с клетками иммунной системы, перечислены возможные причины системных кандидозов. В свете актуальности проблемы упомянуты наиболее значимые аспекты эпидемиологии кандидозов, вызовы стоящие перед современной медицинской наукой. Перечислены особенности взаимодействия кандид с макроорганизмом, виды взаимодействия, факторы патогенности, условия, позволяющие грибкам пережить воздействие антифунгальных факторов клеток иммунной системы. Подчеркивается крайняя актуальность изучения иммунологических особенностей микробных заболеваний в целом и кандидозов (как системных, так и локальных) в частности. Представлена теоретическая модель взаимодействия иммунокомпетентных клеток организма человека с грибами рода Candida. Отмечается роль типа активации иммунной системы в исходе заболеваний, вызванных кандидами. Обзор составлен на основе литературных данных за авторством отечественных и зарубежных авторов. В списке источников 25 наименований, статьи из журналов, вышедших в разных странах за последние двадцать лет, в том числе и за последние 2-3 года. Выводы обзора сделаны на основе литературных данных и укладываются в современные концепции работы иммунокомпетентных клеток и восприятия заболеваний, вызываемых грибками.

Грибы рода Candida являются представителями нормофлоры человеческого организма, заселяя различные его ткани (ротовую полость, кишечник, влагалище, способными вызвать при определенных условиях (иммунодефициты различного генеза) оппортунистические инфекции[8],[26]. По этой причине нельзя поставить диагноз «кандидоз» при обнаружении роста грибов на специальных средах (например, на агареСабуро). Это, а так же тот факт, что инфекция приобретает генерализованный характер как оппортунистическая делает кандидоз очень коварным противником лечащего врача. В последнее время установлено, что распространенность поражения микопатогенами напрямую коррелирует с показателями смертности. В настоящее время ежегодно более 1,5 миллионов человек по всему миру умирают от грибковых инфекций, регистрируется более 250 тысяч новых случаев только инвазивных кандидозов. Летальность при этом иногда достигает 50-70%. В случае с иммунокомпроментированными пациентами риск развития системного кандидоза, часто ведущего к смерти, еще выше. Кандидоз составляет до 35% от инфекционных заболеваний человека и до 86% всех микотических патологий[2],[13]. Тяжесть и хронический характер течения заболевания, повсеместная распространенность, разнообразие клинических форм и поражение как поверхностных, так и глубоких тканей, возрастающая устойчивость возбудителя к некоторым антифунгальным препаратам (например, группы азолов) делают изучение взаимодействия кандид с макроорганизмом крайне актуальным[11],[12],[14].

В этой связи представляет интерес взаимодействие грибов рода Candida с иммунной системой человека в целом и с различными популяциями иммунокомпетентных клеток в частности. В соответствии с современными представлениями патогенностью по отношению к человеку обладают около 15 видов этого рода (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei и некоторые другие) из более чем 130. Наибольшее значение для эпидемиологии кандидозов имеет C. albicans, так как этот вид имеет среди своих сородичей самую выраженную способность к адгезии[2],[7]. Из двух форм взаимодействия с макроорганизмом - колонизации и инвазии именно вторая приводит к развитию оппортунистических инфекций. В свою очередь, патогенность кандид прямо пропорционально зависит от интенсивности адгезии к тканям эпителия[8].

Примечательно, что адгезия возможна двумя способами - при помощи специфических рецепторов-адгезинов (это белки семейств Als, Hwp1 и Int1), или же при использовании неспецифических физико-химических факторов[15]. Особенность этих белков в том, что они способны фиксировать кандид не только на клетках тканей организма, но и на пластиковых деталях катетеров, эндопротезов, инфузионных и трансфузионных систем. После адгезии происходит инициация реакции иммунной системы на антигены грибов. Из-за колонизации C. albicans поверхности эпителия органов ЖКТ в норме иммуннокомпетентные клетки имеют опыт взаимодействия с детерминантными группами кандид и их микопатогенами. Поэтому при избыточном росте грибков в макроорганизме и при инвазии в ткани реакция идет как на клеточном(представленном в основном фагоцитами и Т-хелперами) уровне, так и на гуморальном (представленном В-звеном с антителами в авангарде). кандида патогенность иммунный

Рассмотрим вариант иммунного ответа на инвазию C. albicans, при котором первичной будет реакция фагоцитов (как со стороны нейтрофилов, так и со стороны макрофагов, исходом фагоцитоза которых будет в том числе и презентация антигена).

Микрофаги инактивируют микопатогены двумя способами: фагоцитозом комплексов грибов с опсонинами или специфическими антителами, и образованием внеклеточных нейтрофильных ловушек (стимуляция образования грибами рода Candida показана в экспериментах invitro)[1]. Из иммунокомпетентных клеток напрямую с кандидами благодаря наличию у последних PAMP - маннана, бета-глюкана и хитина взаимодействуют макрофаги. Рецепция осуществляется путем взаимодействия TLR4, TLR2 и Dectin-1 с вышеперечисленными лигандами[2],[19]. Наличие манната так же обуславливает активацию системы комплемента по лектиновому пути. При помощи маннозосвязывающеголектина распознаются остатки углеводов, входящих в состав клеточной стенки грибов. В результате олигомеризации двух фибриллярных доменов MBL и связывания сериновых протеаз MASP-I и II происходит связывание и расщепление протеазами C2 и C4 компонентов системы комплемента. Далее происходит образование C3-конвертазы при помощи C2b и C4a. C2a и C4b, в свою очередь, выполняют функцию хемоаттрактантов и дополнительно стимулируют миграцию иммунокомпетентных клеток. Значительный полиморфизм гена, кодирующего MBL обуславливает различное содержание этого соединения в сыворотке разных людей. Концентрации MBL в популяции могут отличаться в тысячи раз, что может объяснять различную устойчивость к инфекционным агентам, содержащим в клеточной стенке маннозу. Наибольшее клиническое значение в этом случае имеет содержание маннозосвязывающеголектина у новорожденных - существуют данные о корреляции младенческой смертности (например, от менингококковой инфекции) с низким содержанием MBL в сыворотке крови[18].

Однако, поверхность клетки кандид способна накапливать ингибиторы каскада реакций комплемента, обеспечивая тем самым защиту микроорганизмов от распознавания и лизиса. Именно поэтому в группу риска по генерализации кандидозов попадают и лица с недостаточным содержанием MBL в крови, которых обычно не относят к иммунокомпроментированным категориям пациентов. Помимо вышеупомянутых семейств молекул-адгезинов патогенность грибов рода Candida обеспечивается рядом ферментов, преимущественно гидролазами. Это, например, фосфолипаза Б, способная расщеплять клеточные мембраны клеток слизистой, и аспартат протеазы - фермент, присутствующий на кончиках гифов грибов и непосредственно разрушающий ткани макроорганизма[15],[20]. Так же свою роль в проникновение внутрь клеток человека играют гиалуронидаза, честь гемолизинов (особенно характерны для C.Albicans). Эти ферменты - потенциальные мишени для антигрибковой терапии, поскольку лишенные инвазивных свойств кандиды во многом теряют свою вирулентность. Так же протеазы и фосфолипазыкандид принимают участие в регулировании иммунного ответа макроорганизма из-за своей специфичности.

Спектр фунгицидных соединений, продуцируемых макрофагами довольно широк: это АФК - активные формы кислорода (супероксид-анион, перекись водорода, гидроксид-анион), оксид азота, гипохлорит, образующийся под действием миелопероксидазы из АФК и хлорид-аниона, протеазы, дефензины, лизоцим фагосом и лактоферрин. Именно такое разнообразие противогрибковых соединений обеспечивает наибольшую эффективность фагоцитоза мононуклеаров[17].

Однако, в случае с кандидами нередко встречается незавершенный фагоцитоз (способность микроорганизмов длительное время сохранять жизнеспособность внутри клетки-фагоцита). Объясняется это двумя причинами. Первая - недостаток системы миелопероксидазы. В этом случае активные формы кислорода и соединения хлора не подвергаются ферментативному превращению (или подвергаются в меньшей степени), что приводит к снижению образования гипохлоритов. Этот фактор значительно уменьшает вероятность окончательного завершения фагоцитоза, поскольку основная доля фунгицидной активности приходится как раз на соединения, содержащие хлорид-анион. Вторая причина - недостаточность регуляции иммунного ответа со стороны Т-звена[21],[22]. В этом случае стимуляция макрофагов Т-хелперами первого типа находится на уровне, недостаточном для отражения грибковой агрессии по отношению к макроорганизму. Незавершенный фагоцитоз во многом обуславливает возможность хронических и рецидивирующих инфекций. Особенность этого феномена у кандид в том, что успех фагоцитоза более зависит от макроорганизма, чем от микро. Этим грибки выгодно отличаются от ряда вирусов (блокирование фагосомо-лизосомального слияния, вирус гриппа), бактерий (резистентность к лизосомальным ферментам у гонококков и стафилококков,способность покидать фагосомы у риккетсий).

Некоторые исследования показывают, что повышение активности Т-хелперов 1 типа, секретирующих IFNг, связано с облегчением течения кандидоза и ускорением выздоровления. Активация же реакции по типу Th-2 ассоциируется с неблагоприятным течением инфекции, так как повышение продукции антител способствует сенсибилизации организма и увеличению вероятности развития ГЗТ[23]. Объясняется это тем, что Т-хелперы второго типа продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, чем подавляют иммунный ответ, индуцируемый Th-1 клетками. Так же Th2 стимулируют антителообразование, особенно реагинов - Ig класса Е, чем повышают вероятность реакций аллергического характера.

Подводя итоги вышесказанного, необходимо отметить, что такая актуальная проблема, как кандидозы требует от современного врача глубокого понимания процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания. Изучение особенностей взаимодействия иммунной системы с патогенами в данном случае - ключевой фактор, обеспечивающий в дальнейшем рациональный выбор схем терапии заболевания. Успехи иммунологии и микробиологии позволили за последние 20-25 лет значительно расширить научные горизонты знаний о микроорганизмах, в особенности о взаимодействии патогенных и условно-патогенных видов с клетками иммунной системы на рецепторном уровне. Сейчас очевидно, что в противостоянии с кандидозами решающую роль играет собственная иммунологическая резистентность человеческого организма - это подтверждают случаи генерализации грибковой инфекции у иммунокомпрометированных пациентов(перенесшие иммунносупрессивную терапию, ВИЧ-инфицированные, больные с тяжелой эндокринной патологией или же с кахексией). Учитывая эпидемиологические данные, приведенные в первом абзаце, становится ясно, что грибковые инфекции, и особенно кандидозы - серьезнейший вызов для современного медицинского сообщества. Именно широчайшая распространенность инфицирования и носительства грибов рода Candida делает проблему междисциплинарной, требующей определенного уровня знаний от врачей всех специальностей по всему миру. Не стоит забывать и о трудностях, связанных с диагностикой кандидозов, а так же с лечением недуга - наиболее актуально это для рецидивирующих форм урогенитального кандидоза.

Наш организм неплохо защищен от инвазивного кандидоза - тканевые барьеры, система комплемента, макро- и микрофаги, наборы специфических и неспецифических фунгицидных факторов. Но все это великолепие работает на должном уровне только при удовлетворительном состоянии здоровья и отсутствии генетических предпосылок, а значит, помимо знания процессов, происходящих на уровне иммунокомпетентных клеток в борьбе с кандидозами необходим комплексный подход, значительное внимание в котором будет уделено профилактике заболевания.

Литература

1. Андреева Ю.С., Долгушин И.И., Савочкина А.Ю., Рыжкова А.И. Грибы рода Candida стимулируют образование нейтрофильных внеклеточных ловушек//Медицинская Иммунология 2009, Т. 11, № 4-5

2. Бадыков И.И, Некоторые особенности реагирования иммунной системы человека на дрожжеподобные грибки рода Candida Медицина и фармакология: научные приоритеты учёных. / Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. № 1. г. Пермь, 2016. 116 с.

3. Годовалов А.П., Быкова Л.П. Особенности Сandidasp. из микробных ассоциаций при воспалительных заболеваниях дыхательных путей // Успехи медицинской микологии. - 2013. - Т.11. - С. 84-87.

4. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Антипина А.И., Лыкова Е.В. Изучение поглотительной активности лейкоцитов периферической крови вегетарианцев в отношении Сandidaalbicans // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - № 2 (126). - С. 95-95a.

5. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Ларин А.Э., Ларина П.М. Изменение микробиоценоза толстого кишечника при выделении Сandidasp. // Успехи медицинской микологии. - 2015. - Т.14, № 14. - С. 181-183.

6. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Никулина Е.А., Ожгибесов Г.П. Изучение микробного пейзажа толстого кишечника при кандидозном носительстве // Медицинский вестник МВД. - 2016. - Т.80, № 1(80). - С. 41-43.

7. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Ожгибесов Г.П. Значение грибов рода Сandida при воспалительных заболеваниях дыхательных путей // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2008. - Т.82, № 7. - С. 10-12.

8. Годовалов А.П., Быкова Л.П., Ожгибесов Г.П. Характеристика Сandidaspp. в грибково-бактериальных ассоциаций при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т.11, № 2. - С. 65.

9. Годовалов А.П., Карпунина Т.И., Даниелян Т.Ю. Сandidaalbicans при сниженной фертильности у мужчин // Успехи медицинской микологии. - 2016. - Т. XV. - С. 248-250.

10. Годовалов А.П., Ожгибесов Г.П., Быкова Л.П., Никулина Е.А. Изучение роли Сandidaspp. при дисбиозе кишечника // Проблемы медицинской микологии. -2008. - Т.10, № 2. - С. 34.

11. Капустина Ольга Александровна, Логачева Людмила Егоровна, Карташова Ольга Львовна Видовой состав и биологические свойства грибов рода Candida, выделенных из разных биотопов тела человека // Известия ОГАУ. 2009. №24-1

12. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе // Проблемы медицинской микологии- 2004- Т.6, №4 - С.8-16.

13. Оборин Д.А., Варецкая Т.А., Быкова Л.П., Трапезников Я.П., Годовалов А.П. Встречаемость грибов рода Сandida в разных биотопах у ВИЧ-инфицированных // Материалы Международной научно-практической конференции "Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции". - 2016. - С. 128-129.

14. Ордиянц Ирина Михайловна, Побединская О.С., Коннон Р., Алиева Эллина Аркадьевна Микозы - нерешенная проблема репродуктивнойинфектологии. На путях поиска ответов на главные вопросы // МиД. 2015. №2. С.6-12

15. Чеботарь И.В. Аспартат протеазы грибов рода Candida - потенциальная мишень для антивирулентной терапии //Клиническая дерматология и венерология 2012.-N 1.-С.33-38.

16. Brown G.D., Denning D.W., Gow N.A., Levitz S.M., Netea M.G., White T.C. Hidden killers: human fungal infections // Sci. Transl. Med. - 2012. - Vol. 4(165). - P. 165rv13.

17. Collette J.R., Lorenz M.C. Mechanisms of immune evasion in fungal pathogens. Curr.Opin.Microbiol. - 2011. - Vol. 14. - P. 668-675.

18. Declan T. Bradley T. W. Burke et al. Genetic susceptibility to invasive meningococcal disease: MBL2 structural polymorphisms revisited in a large case-control study and a systematic review// International Journal of Immunogenetics Vol.39, IP. 328-337

19. Jim?nez-L?pez C., Lorenz M.C. Fungal immune evasion in a model host-pathogen interaction: Candida albicans versus macrophages // PLoSPathog. - 2013. - Vol. 9(11).- P. e1003741.

20. Lewis R.E., Viale P., Kontoyiannis D.P. The potential impact of antifungal drug resistance mechanisms on the host immune response to Candida // Virulence. - 2012. - Vol. 3(4). - P. 368-76.

21. Marodi L, Korchak HM, Johnston RB Jr. Mechanisms of host defense against Candida species. I. Phagocytosis by monocytes and monocyte-derived macrophages. J Immunol 1991 Apr 15 146:8 2783-9

22. Marodi L, Tournay C, Kaposzta R, Johnston RB Jr, Moguilevsky N. Augmentation of human macrophage candidacidal capacity by recombinant human myeloperoxidase and granulocytemacrophage colony-stimulating factor. Infect Immun 1998 Jun;66(6):2750-4

23. Moragues M.D., Rementeria A., Sevilla M.J., Eraso E., Quindos G. Candida antigens and immune responses: implications for a vaccine // Expert. Rev. Vaccines. - 2014. - Vol. 13(8). - P. 1001-12.

24. Nace H.L., Horn D., Neofytos D. Epidemiology and outcome of multiple-species candidemia at a tertiary care center between 2004 and 2007 // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 64(3). - P. 289-94.

25. Okuda, T., T. Yasuoka, and N. Oka. Myeloperoxidase deficiency as a predisposing factor for deep mucocutaneous candidiasis: a case report. J. Oral Maxillofac. Surg. 1991. 49:183-186

26. Ryan KJ, Ray CG, eds. (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed.). McGrawHill.p. 659-669

Размещено на Allbest.ru