На основании клинического материала (80 пациентов с метастатической формой медулярного рака щитовидной железы) решена актуальная задача клинической радиологии и онкологии - усовершенствование комплексного лечения медуллярного рака щитовидной железы на основании разработки системной радионуклидной терапии с ¹³¹1-мета-йодбензил - гуадинин (¹³¹I-MIBG). Доказано, что ¹³¹I-MIBG может быть использован в комплексном паллиативном лечении метастатической формы медуллярного рака щитовидной железы, а также в качестве превентивной терапии на послеоперационном этапе. Эффективность терапии ¹³¹1-MIBG зависит от степени распространенности опухолевого процесса, уровня функциональной активности очагов, а также количества курсов лечения. Проведенный анализ пятилетней выживаемости в группах сравнения (¹³¹I-MIBG и без радионуклидной терапии) не выявил достоверного различия, в то же время, безрецидивная выживаемость в основной и контрольной группах достоверно различалась и составила 65 и 52% соответственно.

Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, ¹³¹1-MIBG-терапия, послеоперационный мониторинг, сканирование тела с радиофармпрепаратом.

На основі клінічного матеріалу (90 пацієнтів з медулярним раком щитовидної залози) вирішено актуальне завдання клінічної радіології і онкології - удосконалення комплексного лікування медулярного раку щитовидної залози на основі розробки системної радіонуклідної терапії з ¹³¹1-метайодбензилгуадинином (¹³¹1-MIBG). Доведено, що ¹³¹I-MIBG може бути використаний в комплексному паліативному лікуванні метастатичної форми медулярного раку щитовидної залози, а також як превентивної терапії у післяопераційному періоді. Ефективність терапії ^13II-MIBG залежить від ступеня поширення пухлинного процесу, рівня функціональної активності вогнищ, кількості курсів лікування. Проведений аналіз 5-річної виживаності в групах порівняння (з ¹³¹I-MIBG та без радіонуклідної терапії) не виявив вірогідної різниці, у той же час, безрецидивна виживаність в основній і контрольній групах достовірно розрізнялася і склала 65 и 52% відповідно.

Ключові слова: медулярний рак щитовидної залози, ¹³¹1-MIBG-терапія, післяопераційний моніторинг, сканування всього тіла з радіофармпрепаратом.

According to the clinical data (80 patients with medullary thyroid cancer - MTC) crucial clinical radiology and oncology task was solved - to improve combined MTC therapy based on the development of systemic radionuclide therapy with ¹³¹1 - meta-iodobenzyl guanidine (MIBG). It was proved that ¹³¹I-MIBG can be used in combined palliative treatment of metastatic MTC forms, as well as for preventive therapy in the postoperative period. Efficiency of¹³¹1-MIBG therapy depends on the extent of the tumor expansion, level of foci functional activity, and the number of treatment courses. The analysis conducted for 5-year survival rates in the comparison groups (^13I1-MIBG group vs. group without radionuclide therapy) revealed no significant difference, at the same time there was a significant difference between main and control groups in survival rate without tumor recurrence: 65% and 58%, respectively.

Keywords: medullary thyroid cancer, ¹³¹1-MIBG-therapy, postoperative monitoring, whole-body scanning with radiopharmaceuticals.

Основное содержание исследования

Опухоли щитовидной железы (ЩЖ) являются гетерогенной группой заболеваний, которые требуют дифференцированного подхода к диагностике и лечению. Качество жизни больных с данной патологией во многом зависит от своевременно поставленного диагноза и методов терапии. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет менее 10% всех опухолей ЩЖ. В Украине он встречается в 5-13% случаев злокачественных опухолей ЩЖ [1-5, 13, 16].

Стандартная схема лечения МРЩЖ включает хирургическое удаление (тиреоидэктомию) и диссекцию центральной группы шейных лимфатических узлов. Хирургический метод является основным не только при первичной опухоли, но и при местном рецидиве заболевания, а также при наличии операбельных региональных и отдаленных метастазов [4, 6, 15]. Однако до настоящего времени проблема лечения МРЩЖ не решена в полном объеме.

Химиотерапия такими препаратами как циклофосфамид, доксорубицин, блеомицин и цисплатин малорезультативна, ее эффективность, по данным разных авторов, колеблется от 15 до 25% [8]. Терапия аналогами соматостатина в сочетании с иммунотерапией дает положительный ответ у 32% пациентов с МРЩЖ [10]. Внешнее облучение используют в основном в качестве паллиативного лечения на стадии метастазирования [14, 15]. Именно поэтому в начале 90-х годов прошлого столетия ограниченность возможностей лучевых и химиотерапевтических методов лечения МРЩЖ привела к тому, что в терапии этой формы рака стали применять радионуклидные фармпрепараты (РФП) [9, 11, 12].

С лечебной целью наиболее часто используют ¹³¹1-мета-йодбензил-гуанидин [7, 9, 17]. Эффективность применения ¹³¹I-MIBG при лечении медуллярного рака составляет 30-38%, паллиативный эффект достигается в 50-60% случаев. Кроме того, ¹³¹I-MIBG можно применять при наличии метастазов этой опухоли в кости и печень [11].

Цель исследования - оценить эффективность радионуклидной терапии метастатической формы МРЩЖ при помощи ¹³¹I-MIBG.

Материалы и методы

В основу работы положены результаты лечения 40 пациентов (основная группа), которые были прооперированы по поводу МРЩЖ, после чего проходили обследование с использованием ¹³¹I-MIBG в Национальном институте рака с 2004 по 2012 гг., а также 40 больных (контрольная группа) с МРЩЖ, наблюдавшихся в отделении радионуклидной диагностики института, но не получавших ¹³¹1-MIB G-тер алию.

Во всех случаях диагноз МРЩЖ был установлен традиционными комплексными клинико-инструментальными методами обследования (данные анамнеза, клинического осмотра, ультразвукового исследования, компьютерной томографии). Морфологическое подтверждение клинического диагноза осуществляли с помощью пункционной биопсии.

Возраст пациентов основной группы варьировал от 17 до 73 лет к моменту начала наблюдения (в среднем (43,3±7,3) года). В основную группу вошло 14 мужчин и 26 женщины (соответственно 35 и 65%).

В контрольную группу вошли 40 пациентов в возрасте от 16 до 68 лет, прооперированных по поводу МРЩЖ, но не получавших ¹³¹1-МПЮ-терапии. Средний возраст в этой группе составил (47,4±8,1) года. В контрольную группу вошло 13 мужчин и 27 женщин (соответственно 32,5 и 67,5%).

Распределение больных по возрасту представлено в таблице 1. Наибольшей по численности оказалась группа пациенток в возрасте 40-49 лет (66,3%).

В зависимости от формы заболевания пациенты распределились следующим образом: спорадическая форма МРЩЖ - 76 больных (90%), семейная форма заболевания - 2 пациента (5%), синдром МЭН ПВ - 2 случаях (5%). У 5 пациентов выявлена смешанная гистологическая форма - сочетание медуллярной и фолликулярной либо папиллярной карциномы.

Таблица 1. Распределение больных по возрасту

При установлении диагноза использовали общепринятую классификацию МРЩЖ (код МКБ-О С50) по системе TNM (VII, 2009). Распределение больных согласно классификации TNM представлено в таблице 2. В исследовании были задействованы преимущественно пациенты с III-IVA стадией заболевания (78,3%).

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

Лечение ¹³¹I-MIBG проводили в соответствии с протоколом, утвержденным Европейской ассоциацией ядерных медиков. Препарат вводили больному в/в в дозе 3,7 ГБк. Время инфузии составляло 1,5-2 ч, содержимое флакона предварительно разводили и вводили во флакон с физиологическим раствором натрия хлорида (200 мл). За неделю до введения препарата отменяли такие лекарственные средства, как блокаторы кальциевых каналов, симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, блокаторы адренорецепторов.

Для профилактики возможной тошноты и рвоты перед введением ¹³¹I-MIBG пациентам назначали трописетрон или метоклопрамид. Для предупреждения повторного приступа тошноты инъекции препарата повторяли через сутки.

Больным с сопутствующей артериальной гипертензией отменяли антагонисты кальция за неделю до MIBG-терапии, назначали альтернативные антигипертензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, периферические вазодилататоры, мочегонные).

Контроль токсического влияния препарата на костный мозг проводили на основании анализа крови (перед введением, через 2 дня после введения и перед выпиской из стационара).

Всем пациентам, которые получили лечение ¹³¹I-MIBG, выполняли сцинтиграфию всего тела (СВТ) через 2, 24, 48 ч после внутривенного введения лечебной активности (3700 МБк) препарата.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов проведенного лечения пациентов основной группы позволил выделить три вида ответа метастатических очагов на воздействие ¹³¹I-MIBG (табл.3).

У 13 (32,5%) больных при СВТ с "^MTc (V) - DMSA отмечено уменьшение размеров ранее выявленных очагов, их количества, а также снижение уровня включения в них РФП, что расценивали как положительный ответ на ¹³¹1-MIBG-терапию. Уровень кальцитонина достоверно снижался. У 16 (40%) с МРЩЖ отмечена стабилизация процесса по данным контрольного сканирования через 4-6 мес. Уровень кальцитонина достоверно не изменялся.

У 11 (27,5%) пациентов лечебный эффект от терапии ¹³¹I-MIBG отсутствовал и сцинтиграфически через 4-6 мес. были обнаружены признаки пролонгации заболевания. Отмечен выраженный рост уровня кальцитонина (>1000 пг/мл).

Из побочных эффектов ¹³¹I-MIBG после 1 курса лечения у 2 пациентов отмечали признаки желудочной диспепсии, которые купировали дополнительным введением противорвотных препаратов. У 2 пациентов, которые прошли 2 курса лечения с интервалом в 6 мес., на вторые сутки после введения РФП, зарегистрирована транзиторная артериальная гипертензия (максимальный подъем артериального давления составил 180/100 мм рт. ст.).

рак щитовидная железа радионуклидная терапия

Таблица 3. Эффективность проведенного лечения ¹³¹I-MIBG в зависимости от количества курсов

У 1 пациента с метастазами в лимфатические узлы средостения появились признаки компрессионного синдрома, проявившиеся усилением одышки и кашля. Во всех случаях осложнения были купированы медикаментозно - введением антигипертензивных, вазодилататорных, мочегонных препаратов.

После 3 курсов ¹³¹I-MIBG у 1 пациента наблюдали желудочную диспепсию и у одного - транзиторную артериальную гипертензию.

Отмеченные побочные проявления идентичны таковым при лечении другими РФП на основе ¹³¹1. Транзиторную артериальную гипертензию мы объясняли влиянием ¹³¹I-MIBG на функциональное состояние надпочечников, в частности, на секрецию катехоламинов.

Приводим клинический пример позитивного ответа на ¹³¹I-MIBG-Tepamno.

Больная О., 1972 г. р., находилась в хирургическом отделении с диагнозом: МРЩЖ pT₃Ni_aM_x.

При проведении УЗИ в левой доле ЩЖ определяли образование диаметром 10 мм, правильной формы без четких границ. Ткань образования значительно гипоэхогенна, эхоструктура неоднородна за счет наличия мелких гиперэхогенных включений. В перешейке железы - образование диаметром 6 мм правильной формы с четкими гидрофильными границами. Ткань образования изоэхогенная, с однородной эхоструктурой. В левой доле множественные образования от 9 до 30 мм в диаметре, ухо - структура которых неоднородна за счет множественных мелких гиперэхогенных участков. Визуализировали лимфатические узлы в областях: левой подчелюстной, верхне-яремной, средне-яремной, нижне-яремной, надключичной. Суммарный объем по методу Впит - 34,4 см³, правая доля - 9,48 см³, левая доля - 24,99 см³.

Результаты тонкоигольной аспирационной биопсии: цитограмма соответствует медуллярной карциноме ЩЖ с метастазом в лимфатический узел. Клетки опухоли содержат кальцитонин.

Уровень кальцитонина до операции >2000 пмоль/л.

В отделении ядерной медицины Национального института рака больной выполнена СВТ с "^MTc (V) - DMSA.

Больной была проведена экстрафасциальная тиреоидэктомия, двустороння диссекция шеи, лимфаденоэктомия. Патогистологическое исследование подтвердило МРЩЖ, установив многофокусный рост и наличие метастазов в лимфатические узлы.

Больной была рекомендована радионуклидная терапия ¹³¹1-мета - йодбензилгуанидином. После в/в введения 3,7 ГБк ¹³¹I-MIBG осложнений или побочных явлений не наблюдали.

Уровень кальцитонина через 3 мес после радионуклидной терапии составил 286,7 пг/мл.

Через 1 мес больной была проведена СВТ с ^99mTc (V) - DMSA (рис.3), по результатам которой зафиксирована положительная сцинтиграфиче - ская динамика.

По сравнению с исходным исследованием - очаги поражения в проекции шеи не визуализируются, снизилось включение препарата в пораженных лимфатических узлах средостения. Пораженные лимфатические узлы в парааортальной области уменьшились в размерах

В основной и контрольной группах больных с МРЩЖ проанализирована 5-летняя выживаемость (общая и безрецидивная) с помощью построения кривых выживаемости. Учитывали различные факторы влияния на длительность жизни, а именно метод лечения, распространенность процесса и уровень онкомаркера кальцитонина

В группе больных, которым назначали ¹³¹1-МШО-терапию, метастазы МРЩЖ отмечали только в 35% случаев за 5-летний период наблюдения. В группе сравнения, пациенты которой не получали ¹³¹I-MIBG-Teparano, случаи метастазирования встречались в 48%.

Выводы