Клінічна ефективність тривалої низькодозової терапії силденафілом та її вплив на толерантність до фізичного навантаження та систолічний тиск у легеневій артерії хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клінічна ефективність тривалої низькодозової терапії силденафілом та її вплив на толерантність до фізичного навантаження та систолічний тиск у легеневій артерії хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією

Ідіопатична легенева артеріальна гіпертензія (ІЛАГ) належить до рідкісних та маловивчених («орфанних») хвороб і характеризується первинним ураженням легеневого артеріального русла. Важливе клінічне та соціальне значення цієї патології зумовлене тим, що вона переважно виникає в осіб молодого віку та має несприятливий прогноз [1]. Основною клінічною ознакою ІЛАГ є рівень середнього артеріального тиску в легеневій артерії (ЛА) - вище 25 мм рт. ст., який вимірюють під час катетеризації правих відділів серця та ЛА.

Стратегія лікування хворих з ІЛАГ впродовж останнього десятиліття зазнала суттєвих змін. Впровадження в клінічну практику нових груп препаратів - аналогів простацикліну та блокаторів рецепторів до ендотеліну-1 - дало змогу дещо покращити якість життя, однак не впливало на прогноз у цієї категорії хворих та супроводжувалось цілим рядом тяжких побічних ефектів терапії [4].

Нову сторінку в лікуванні ІЛАГ відкрив початок застосування інгібіторів фосфодіестерази-5 (ФДЕ-5) (силденафілу, тадалафілу, варденафілу). В наймасштабнішому на сьогодні плацебо-контрольованому дослідженні SUPER-2 [8], проведеному в 2005 р., показано, що призначення силденафілу 178 хворим з ІЛАГ у дозі 60-240 мг/добу впродовж 12 місяців призводить до зниження систолічного тиску у ЛА (СТЛА), збільшення толерантності до фізичного навантаження за даними тесту з 6-хвилинною ходьбою, покращення якості життя цих хворих. Проте значні розбіжності доз, які обирались емпіричним шляхом, утруднює інтерпретацію результатів цього дослідження. Подальші дослідження щодо ефективності лікування хворих з ІЛАГ силденафілом нечисленні та базуються на малому числі спостережень. Однак результати цих досліджень дали змогу внести силденафіл до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2009 р.) в дозі 60-240 мг/добу та Американської кардіологічної асоціації (2009 р.) по лікуванню хворих з ІЛАГ [3, 7] в дозі 60 мг/добу.

Оцінка ефективності лікування хворих з ІЛАГ силденафілом у низьких дозах (30-50 мг/добу) проведена в нечисленних нетривалих (8-12 тижнів) дослідженнях [9]. Виходячи з позитивних результатів цих досліджень, важливим науково-практичним завданням була комплексна оцінка клінічної ефективності силденафілу та його впливу на гемодинаміку та толерантність до фізичного навантаження у хворих з ІЛАГ у фіксованій дозі, меншій за таку, що рекомендована Європейським товариством кардіологів та Американською кардіологічною асоціацією [3, 7], при довготривалому спостереженні.

Мета роботи - оцінити клініко-гемодинамічну ефективність низько- дозової терапії інгібітором ФЕД-5 силденафілом та її вплив на толерантність до фізичного навантаження у хворих з ІЛАГ при довготривалому спостереженні.

Матеріали та методи

артеріальний гіпертензія інгібітор терапія

Робота базується на проспективному обстеженні 31 хворого з ІЛАГ, які проходили стаціонарне лікування у кардіологічному відділенні Олек- сандрівської клінічної лікарні м. Києва - бази кафедри внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.

Умовами включення пацієнтів в дослідження була наявність II--III функціонального класу (ФК) (ВООЗ) та дистанція 6-хвилинної ходьби понад 100 м. Критеріями виключення з дослідження був І та IV ФК (ВООЗ), будь-яка супутня патологія (захворювання щитоподібної залози, органів дихання, печінки та нирок), гострі респіраторні захворювання на момент обстеження, дефект міжпередсердної перегородки.

Діагноз ІЛАГ встановлювали відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2009) [7] та консенсусу експертів Американської асоціації серця (2009) [3] на підставі анамнестичних, загальноклі- нічних даних, результатів електрокардіографічного (ЕКГ) та доплер- ехокардіографічного (доплер-ехоКГ) дослідження, визначення сатурації капілярної крові киснем транскутанним методом, а також за результатами катетеризації правого шлуночка (ПШ) та ЛА. Діагностичними ознаками ІЛАГ були: молодий вік, прогресуюча задишка (у 100% хворих), запаморочення (при виключенні інших відомих причин), ознаки гіпертрофії і систолічного перевантаження ПШ за даними ЕКГ, збільшення правих відділів серця з гіпертрофією стінки ПШ, підвищення СТЛА > 35 мм рт. ст. за даними доплер-ЕхоКГ, за умови виключення вроджених вад серця з підвищеним легеневим кровообігом та інших відомих причин легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) (зокрема, патології лівого шлуночка, системної склеродермії, системних васкулітів тощо) [7]. У всіх хворих діагноз ІЛАГ підтверджено даними катетеризації ПШ та ЛА [5], яка була проведена до включення в дослідження в Національному інституті серцево- судинної хірургії ім. М.М. Амосова НАМИ України. Вік хворих з ІЛАГ був від 18 до 45 років, у середньому - (28,7±3,3) року, переважали жінки - 24 особи, або 77,4%. На час включення в дослідження давність симптомів захворювання склала (3,1±1,9) років, у більшості хворих відмічався III ФК (ВООЗ) - 26 (83,9%) хворих, у 5 (16,1%) хворих - II ФК (ВООЗ).

Контрольну групу склали ЗО здорових осіб, співставних за віком і статтю хворим з ІЛАГ.

Медикаментозну терапію хворим з ІЛАГ призначали згідно з рекомендаціями Європейськогокардіологічного товариства (2009) [7]. Хворі з ІЛАГ отримували непрямий антикоагулянт варфарин з підтриманням міжнародного нормалізованого співвідношення у межах 2,0-3,0 од.; ди- гоксин; при необхідності - петльові діуретики; усім хворим, включеним у дослідження, призначили селективний інгібітор ФДЕ-5 силденафіл (гене- ричний препарат «Векта» виробництва компанії «Нортон», Канада) 25 мг 2 рази на добу.

Дослідження тривало 3 роки - в період від 2007 до 2010 рр. Кожен із включених пацієнтів був обстежений принаймні двічі - перед початком дослідження та наприкінці дослідження та через 24 місяці лікування. Усі хворі упродовж зазначеного строку продовжували приймати призначену медикаментозну терапію.

Методи дослідження, окрім загальноклінічного і рутинного лабораторного обстеження та ЕКГ в 12 стандартних відведеннях, включали оцінку виразності задишки за шкалою Borg, оцінку толерантності до фізичного навантаження за даними проби з 6-хвилинною ходьбою, доплер- ехоКГ з оцінкою СТЛА.

Для оцінки виразності задишки застосовували еволюшвну шкалу Borg, яка має 10-бальну градацію зі словесними описаннями тяжкості задишки, що розміщені на різних відстанях одне від одного та відповідають певній кількості балів - від «дуже слабкої» (0,5 бала) до максимальної (10 балів) [6].

Для визначення толерантності до фізичного навантаження використовували тест з 6-хвилинною ходьбою [11].

Доплер-ехоКГ проводили на апараті ALOKA ProSound / SSD 5000 (Японія) за допомогою датчика частотою 2,5--4,0 МГц в положенні хворого лежачи на лівому боці та на спині за загальноприйнятими методиками.

Визначали СТЛА (мм рт. ст.) за величиною транстрикуспідального градієнта (р) за наявності трикуспідальної регургітації [10].

Для розрахунку СТЛА використовували формулу:

СТЛА = р + тиск у ПП

Вважали, що тиск у правому передсерді (ПП) дорівнює 5 мм рт. ст. за умови спадання нижньої порожнистої вени після глибокого вдиху більш ніж на 50%. Якщо спадання було меншим за 50%, вважали, що тиск у ПП дорівнює 15 мм рт. ст. [10]. Потік через трикуспідальний клапан досліджували з парастернального доступу по короткій вісі на рівні аорти.

Статистичну обробку результатів здійснювали за допомогою персонального комп'ютера з програмним забезпеченням SPSS 15.0.1 (SPSS Inc. 2007, США) та Excel 2003 (Microsoft, США) з використанням методів варіаційної статистики - обробку за Колмогоровим-Смірновим (для не- пов'язаних сукупностей) та Вілкоксоном (для пов'язаних).

Результати та їх обговорення

Клінічну ефективність терапії силденафілом оцінювали через 24 міс за динамікою основних показників виразності легеневої та серцевої недостатності, ФК (ВООЗ) та дистанції 6-хвилинної ходи. Реєстрували також можливі ускладнення та побічні дії силденафілу.

За період 24-місячного спостереження потреба у відміні препарату не виникала. В перші 3--4 доби на початку лікування п'ятеро (16,1%) хворих відмічали появу незначно вираженого головного болю та почервоніння обличчя. Вищезазначені скарги минули самостійно та не потребували відміни препарату. Описані в літературі можливі побічні ефекти (диспепсія, тахікардія, зниження AT, раптова втрата слуху, носові кровотечі, зниження зору, порушення сприйняття кольорів) не відмічались у наших хворих.

Як видно із даних таблиці 1, на початку дослідження основною скаргою у хворих з ІЛАГ була задишка (у 100,0% хворих). Наявність задишки як провідного симптому у хворих з ІЛАГ можна пояснити зменшенням серцевого викиду спочатку при навантаженні, а потім - і у спокої [2]. Частим симптомом було запаморочення, яке відмічали 25 (80,6%) хворих з ІЛАГ на початку спостереження. Синкопальні стани, очевидно внаслідок малого серцевого викиду, мали місце у 3 (9,7%) хворих. Частою скаргою на початку дослідження був загрудинний біль - у 20 (64,5%) хворих. Біль виникав та посилювався при фізичному навантаженні, тобто мав ангінозний характер. Причинами такого болю у хворих з ІЛАГ можуть бути декілька чинників - зниження серцевого викиду та тиску в коронарних артеріях (особливо при фізичних навантаженнях), значна гіпертрофія стінки

ПШ з відносною недостатністю коронарного кровотоку, перерозтягнення ЛА [12]. У 5 (16,1%) хворих було кровохаркання, виникнення якого при цьому захворюванні пояснюють розривами легенево-бронхіальних або артеріовенозних анастомозів, які компенсаторно розвиваються у таких хворих.

Таблиця 1

У хворих з ІЛАГ II--III ФК за класифікацією ВООЗ тривале, впродовж 24 міс, лікування силденафілом у дозі 50 мг/добу, добре переноситься і сприяє зменшенню інтенсивності задишки за шкалою Borg, збільшенню дистанції 6-хвилинної ходи, та, як наслідок, оптимізації ФК, систолічного тиску у легеневій артерії.

Література

1. Демчук А.В. Первичная легочная гипертензия - синдром Аэрза / А.В. Дем- чук // Мистецтво лікування. 2006. № 3. С. 14--18.

2. Коноплева Л.Ф. Вопросы легочной гипертензии / Л.Ф. Коноплева // Здоров'я України. 2003. № 62. С. 41--43.

3. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association / V.V. McLaughlin, S.L. Archer, D.B. Ba- desch [et al.] // Circulation. 2009. Vol. 119. P. 2250-2294.

4. Antidiuretic effects of the endothelin receptor antagonist avosentan / O.C. Baltatu, R. Iliescu, С. E. Zaugg [et al.] // Frontiers in Physiology. 2012. Vol. 3. P. 103-108.

5. Assessment of pulmonary endothelial function during invasive testing in children and adolescents with idiopathic pulmonary arterial hypertension / C. Apitz, R. Zimmermann, J. Kreuder [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60. P. 157-164.

6. Borg G. Psychophysical bases of perceived exertion / G. Borg // Med. Sci. Sports Exercise. 1982. Vol. 14. P. 377-381.

7. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galie, M.M. Hoeper, M. Humbert [et al.] // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 2493-2537.

8. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: SUPER-2 / L.J. Rubin, D.B. Badesch, T.R. Fleming [et al.] // Chest. 2011. Vol. 140.P. 1274-1283.

9. Low-dose oral sildenafil for patients with pulmonary hypertension: a cost- effective solution in countries with limited resources / V.L. Vida, G. Gaitan, E. Quezada[etal.] // CardiologyintheYoung. 2007. Vol. 17. P. 72-77.

10. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique / A. Kitabatake, M. Inoue, M. Asao [et al.] // Circulation. 1983. Vol. 68. P. 302-303.

11. Physiological response to the six-minute walk test in pulmonary arterial hypertension / G. Deboeck, G. Niset, J.-L. Vachiery [et al.] // Eur. Respir. J. 2005. 26. P. 667-672.

12. Schulze-Neick I. Pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease: general overview of disease mechanisms / I. Schulze-Neick, J. Deanfield // Advances in Pulmonary Hypertension. 2007. Vol. 6. P. 121-125.

Анотація

Мета роботи - оцінити клініко-гемодинамічну ефективність низькодозової терапії інгібітором фосфодиестерази-5 силденафілом та її вплив на толерантність до фізичного навантаження у хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією (ШАГ) при довготривалому спостереженні.