Взаимосвязь лептина и метаболических показателей при пубертатно–юношеском диспитуитаризме у юношей

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Взаимосвязь лептина и метаболических показателей при пубертатно-юношеском диспитуитаризме у юношей

14.00.03 - эндокринология

Фомина Ирина Анатольевна

Самара - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО

«Cамарский государственный медицинский университет » Росздрава

Научный руководитель: - доктор медицинских наук, профессор

Вербовой Андрей Феликсович

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор Лебедева Елена Алексеевна

- кандидат медицинских наук

Малькова Татьяна Александровна

Ведущее учереждение: ГОУ ВПО «Саратовский государственный

медицинский университет» Росздрава

Защита состоится: октября 2009 г. в 1100 час. на заседании диссертационного совета (Д 208.085.05) при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

(443079 г. Самара, Карла Маркса, 165 Б).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

(443001 г. Самара, ул.Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан: 10 августа 2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор Н.О. Захарова

Общая характеристика работы

Актуальность темы: Ожирение является одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, этиология и патогенез которого недостаточно изучен. В настоящее время в мире насчитывается около 250 млн. больных, страдающих ожирением, что составляет 7% всего взрослого населения.

Известно, что у трети взрослых ожирение начинается в детском или подростковом возрасте и сопровождается более выраженной прибавкой массы тела и увеличением частоты развития сопутствующих заболеваний. В экономически развитых странах до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдают ожирением (Rosner B., Prineas R., Loggie J. 1998). Подростковый возраст является переходным между детством и половой зрелостью. Именно в этот период происходит ряд изменений, приводящих к физической, психологической и репродуктивной зрелости организма. Биологические изменения в период пубертата регулируются нейросекреторными факторами и гормонами, которые ускоряют соматический рост, развитие половых желёз, их эндокринную и экзокринную функции (Дедов И. И., Мельниченко Г.А., Бутрова С.А., Cавельева Л. 2007).

Одной из наиболее распространённых форм ожирения этого возрастного периода является пубертатно - юношеский диспитуитаризм (ПЮД). По данным Р.Ф. Рудаковой - Суворовой с соавторами (1980), ПЮД составил 3,3% от всех лечившихся эндокринных больных и 19% от всех больных с патологией гипоталамуса. А по данным Г.В. Лундиной с соавт. (2003) эта патология составляет 61,4% среди всех эндокринных заболеваний подросткового периода.

На сегодняшний день не ясны первичные причины накопления и топографии жира в организме при ПЮД. При ожирении у подростков, особенно в период полового созревания, в нарушении липидного и углеводного обменов помимо центральных механизмов, приводящих к первичной гиперфагии и ожирению, не меньшее значение имеет состояние периферических тканей и органов. Жировая ткань является источником целого ряда факторов, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действием (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004). В жировой ткани синтезируется лептин, фактор некроза опухолей - б, интерлейкин - 6 и другие биологически активные вещества, метаболизируются половые гормоны. Открытие в 1994 году лептина - гормона пептидной природы, подавляющего аппетит, участвующего в системе энергетического баланса организма, определило интерес к нему исследователей, занимающихся проблемами ожирения. Увеличение продукции лептина предшествует увеличению в период пубертата содержания всех гормонов, ответственных за становление репродуктивной функции. Вероятно, при достижении оптимального количества жировой ткани лептин посылает сигналы в гипоталамус, и система гипоталамус - гипофиз - гонады, контролирующая процесс пубертации, запускается (Fruman M. E., 1993). По мере полового развития, увеличивается уровень тестостерона в крови, а секреция лептина снижается (Mantzoros C.S., Flier Y. S., Rogol L. D. 1997).В связи с этим особую актуальность приобретает изучение роли лептина при ПЮД, его взаимоотношения с уровнем инсулина, половых гормонов, инсулинорезистентностью, показателями жирового и углеводного обменов.

Цель исследования: установить взаимосвязь лептина с метаболическими и гормональными показателями при ПЮД у юношей для определения роли лептина в патогенезе заболевания.

Задачи исследования:

1.Определить содержание лептина в сыворотке крови натощак у юношей с ПЮД, проанализировать его изменения в зависимости от степени, типа ожирения, антропометрических данных. Выявить взаимоотношения лептина, глюкозы и инсулина у больных ПЮД в условиях проведения орального глюкозо - толерантного теста.

2.Изучить содержание общего и свободного тестостерона, СССГ, ФСГ, ЛГ у юношей с ПЮД, исследовать взаимоотношения этих показателей с лептином, степенью и типом ожирения, антропометрическими данными.

3.Изучить инкреторную функцию поджелудочной железы путём определения инсулина, глюкозы натощак и вычисления индекса инсулинорезистентности у больных ПЮД. Установить взаимосвязь этих показателей с типом и степенью ожирения, антропометрическими данными, лептином, тестостероном.

4.Изучить содержание общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, коэффициента атерогенности у больных ПЮД, проанализировать их изменения в зависимости от степени и типа ожирения, антропометрических данных, от уровня лептина, тестостерона, инсулина.

Научная новизна:

Впервые изучено содержание лептина у юношей с ПЮД.

Показано, что его содержание при І и ІІ степени ожирения не отличается от контроля, но достоверно увеличивается при ІІІ степени ожирения, не проявляя при этом своей физиологической роли, что свидетельствует о лептинорезистентности.

Доказано, что у больных ПЮД имеет место инсулинорезистентность, обусловленная гиперинсулинемией, при нормальном содержании глюкозы в крови.

Впервые получены данные о взаимосвязи лептина с тестостероном, инсулином, антропометрическими данными и уровнем АД у больных с ПЮД. Показано, что тестостерон теряет свою роль регулятора синтеза лептина при ПЮД.

Показано, что при висцеральном типе ожирения при ПЮД изменения метаболических показателей носят атерогенную направленность и увеличивают риск сердечно - сосудистых заболеваний в будущем.

Практическая значимость: На основе проведённых исследований разработана и обоснована система диетических мероприятий: cнижение калорийности рациона, увеличение физической активности, изменение образа жизни. Сочетанное использование гипокалорийной диеты, увеличения физической активности, поведенческой терапии эффективнее, чем использование одного или двух из этих методов. Дополнена схема обследования больных с ПЮД.

На защиту вынесены следующие положения:

1. Увеличение степени ожирения (ІІІ степень) приводит к гиперлептинемии, лептинорезистентности у юношей с ПЮД. Физиологическая роль лептина у них нарушена.

2. Больные с пубертатно - юношеским диспитуитаризмом входят в группу повышенного риска раннего развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, сахарного диабета. Это подтверждается имеющейся у них инсулинорезистентностью, гипотестостеронемией, снижением холестерина высокой плотности.

Апробация работы: Фрагменты диссертации доложены на Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт - Петербург, 2008); 6 - м Международном научно - практическом Конгрессе Общероссийской общественной организации « Ассоциации авиационно - космической, морской, экстремальной и экологической медицины России» (Москва, 2008);

Российской научно - практической конференции « Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт - Петербург, 2008).

Апробация диссертации состоялась 22 мая 2009 на заседании кафедры эндокринологии СамГМУ.

Внедрение в практику: На основании полученных данных дополнена схема обследования больных с пубертатно - юношеским диспитуитаризмом, которая используется в работе профильных лечебно - профилактических учреждений. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры эндокринологии СамГМУ при чтении лекций студентам и врачам ИПО, на практических занятиях, в составлении методических рекомендаций.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, 1 из которых, в журнале рецензируемом ВАК РФ.

Обьём и структура диссертации: Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста. Cостоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций.

Работа иллюстрирована 21 таблицами и 6 рисунками.

Список литературы: содержит 225 наименований, из которых 70 - отечественных, 155 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

пубертатный юношеский диспитуитаризм лептин

Материалы и методы исследования

Обследовано 86 больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом (ПЮД), средний возраст которых составил 19,4± 0,14 лет. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых юношей идентичного возраста - 20,1± 0,12 лет (р > 0,05). Все больные находились на стационарном обследовании в эндокринологическом отделении ГБ № 6 г. Самары.

Диагноз пубертатно - юношеского диспитуитаризма (ПЮД) ставился на основании жалоб: на головные боли, повышенный аппетит, значительную прибавку в весе в период пубертата, потливость, сонливость, повышенную утомляемость, боли в сердце различной интенсивности и характерной клинической картины: наличие ожирения с висцеральным или глютеофеморальным типами распределения подкожно-жировой клетчатки, высокорослости, мелких розовых или белых перламутровых полос растяжения на коже плеч, груди, живота, бёдер, ягодиц, истинной, ложной или смешанной гинекомастии.

Учитывались также данные анамнеза: родовые травмы, вес при рождении, наличие инфекционных заболеваний и травм в детском и подростковом возрасте, возникновение или прогрессирование заболевания в период пубертата, наследственная отягощённость. У 2% больных в анамнезе было сотрясение головного мозга, у 31% выявлен хронический тонзиллит, у 46% прослеживалась связь начала заболевания с проведённой тонзиллоэктомией, 21% перенесли нейроинфекцию. Большинство больных пубертатно-юношеским диспитуитаризмом больными себя не считали и жалоб не предьявляли (72,4%). Жалобы выявлялись лишь при активном опросе и отличались большим полиморфизмом.Чаще всего больные отмечали головную боль (50,8%), одышку и боли в области сердца различной интенсивности, усиливающиеся при физической нагрузке (43,1%), быструю утомляемость (21,3%), потливость (13,4 %), головокружение (7,8 %), повышенный аппетит (6,3%). Артериальная гипертензия выявлена у 79,2 % больных ПЮД.

У 53% пациентов с ПЮД были обнаружены изменения со стороны сердечно- сосудистой системы: увеличение размеров сердца влево, наличие синусовой тахикардии, приглушённость тонов сердца.

Исследования глазного дна выявили сужение артерий и полнокровие вен у 63% больных ПЮД с артериальной гипертензией. Подобные проявления считаются наиболее характерными для пубертатно-юношеского диспитуитаризма (Cтаркова Н.Т., 1983; Каюшева И.В., 1968; Затулина М.В.,1989). Наследственная отягощённость по сахарному диабету выявлена у 23,1% больных, по ожирению у 40,6%, по артериальной гипертензии у 36,3%.

У 18,3% больных избыточный вес наблюдался с раннего детского возраста и нарастал постепенно; 34,1% больных отмечали новую прибавку в весе в течение первых лет пубертатного периода на фоне уже имеющегося избыточного веса с раннего возраста. 47,6% юношей с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом отмечали постепенное увеличение массы тела в течение последних 1 - 3 лет.

В группе больных ПЮД средний ИМТ составил 33,9 ± 0,54 кг/мІ. Оценка степени ожирения проводилась по индексу массы тела (индекс Qetelet P. M., 1980). За норму принимался индекс массы тела 18,5-24,9 кг/мІ.

С І степенью ожирения (ИМТ = 30,0 - 34,9 кг/мІ) было 44 человека, со ІІ степенью ожирения (ИМТ = 35,0 - 39,9 кг/мІ) - 30 человек, с ІІІ степенью ожирения (ИМТ = > 40,0 кг/мІ) было 12 человек.

Обследование всех пациентов проводилось по общепринятой для данного заболевания схеме. Кроме этого у всех больных исследовалось содержание лептина, тестостерона, СССГ, ФСГ, ЛГ, ИРИ в сыворотке крови. Исследование проводилось иммуноферментным методом на приборе Axym (Abbott, Германия) и Asys Export Plus (Австрия). Для определения свободного тестостерона использовалась расчётная формула, вычислялся индекс андрогенной активности (ИАА) = (общий тестостерон/СССГ) х 100%

Концентрация глюкозы крови измерялась глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе “Sсreen Master plus” компании “Hospitex diagnostic” (Швейцария). Определяли индекс инсулинорезистентности по методике Carо: глюкоза (ммоль/л) / инсулин (мкЕд/мл). Диагностика нарушений углеводного обмена проводилась в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ 1999 г.

Уровень ОХ, ЛПНП, ЛНВП, ТГ определяли методом спектрофотометрии на приборе Screen Master Plus (Hospitex Diagnostics, Швейцария).

Результаты исследования анализировались с применением различных методов параметрической и непараметрической статистики. Проводилась проверка, подчиняется ли выборка гауссовскому (нормальному) закону распределения. Закон распределения определялся при помощи критериев нормальности Колмогорова - Смирнова, одновыборочного теста нормальности Шапиро - Уилко. Переменные подчиняющиеся нормальному закону распределения подвергались анализу с использованием дескриптивного, корреляционного (Пирсона), дисперсионного, факторного и дискриминантного анализов (Айвазян С.А., Мхитарян В.С., 1998, Afifi A.A., Asen S.P., 1984). Нелинейные связи признаков оценивались при помощи логической регрессии. Статистические гипотезы проверялись при помощи дисперсионного анализа, t-теста, U-критерия Манна-Уитни, F-критерия (Гланц С., 1999). Перед проведением дисперсионного анализа проводился тест Левена для проверки гипотезы о равенстве (однородности) дисперсий в двух группах. Переменные, неподчиняющиеся нормальному закону распределения, или закон распределения которых не определялся, анализировались при помощи непараметрических методов статистики: рангового корреляционного анализа Спирмена, Кендалла. Cтатистическая обработка результатов при проведении пробы с нагрузкой глюкозой проводилась по оценке различий средних в случае связанных друг с другом данных (Каминский А.С. 1959). Математическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ STATISTICA фирмы StatSoft (Огайо,США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Уровень лептина в группе юношей с ПЮД в нашем исследовании составил 21,58 ± 2,5 нг/мл и практически не отличался (р > 0,05) от лептина у здоровых юношей. При изучении содержания лептина в зависимости от степени ожирения, нами было обнаружено, что с нарастанием массы тела, уже при при ІІІ степени ожирения наблюдается достоверное (р < 0,05) увеличение уровня гормона (таблица 2).

Обнаруженная нами положительная корреляция лептина и ИМТ (r=0,38; p=0,001) подтверждает взаимосвязь степени ожирения и уровня лептина у юношей с ПЮД.

Таблица 1

Уровень лептина у больных ПЮД в зависимости от степени ожирения

группы показатели	Контрольная группа n = 20	ПЮД n = 86	І cтепень ожирения n=44	ІІ cтепень ожирения n=30	ІІІ cтепень ожирения n=12
Лептин, нг/мл	21,81 ± 2,8	21,58 ±2,5 p>0,05	17,56 ± 2,6 p>0,05	23,32 ± 4,3 p>0,05 p>0,05	37,5 ± 11,9 p>0,05 p<0,05 p>0,05

р - достоверность различий с контрольной группой;p - достоверность различий между подгруппами с I и II степенью ожирения;p - достоверность различий между подгруппами с I и III степенью ожирения; p - достоверность различий между подгруппами со II и III степенью ожирения.

Закономерно, что, чем больше масса жировой ткани, тем она больше секретирует в кровь лептина, как это имело место в наших исследованиях. При Ш cтепени ожирения лептин был значительно выше, чем при I. Однако эффективность действия лептина при этом была снижена. Haschimi R., Lehneri H. (2003) показали, что при ожирении наблюдается уменьшение соотношения лептина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови, поэтому снижение способности гормона проникать в структуры гипоталамуса может быть одной из причин развития резистентности к действию лептина. Вместе с тем нельзя исключить и нарушение функционирования рецептора лептина или торможения пострецепторных механизмов проведения гормонального сигнала (М.А.Соколова, Г.Ю Бабаджанова, 2008).

Таким образом, при III степени ожирения у больных ПЮД гиперлептинемия сочетается с лептинорезистентностью. У юношей гиперлептинемия может рассматриваться в качестве компонента метаболического синдрома (De Courten M. еt al. 1997; Терещенко И.В. 2001).

Для выяснения роли лептина в формировании типа ожирения все пациенты с ПЮД были поделены на 2 группы. В 1 группу вошли больные ПЮД с висцеральным типом ожирения - 12 пациентов, во 2 группу с глютеофеморальным - 74 пациента.

Уровень лептина у больных ПЮД с висцеральным типом ожирения составил 32,56 ± 8,9 нг/мл, при глютеофеморальном типе ожирения 19,37 ± 2,38 нг/мл. По результатам корреляционного анализа уровень лептина крови в большей степени зависит от общего содержания жира в организме и в меньшей мере от характера его распределения. Лептин примерно в равной степени коррелировал с ОТ и ОБ и практически не зависел от индекса ОТ/ОБ в группе больных ПЮД. Положительная корреляция уровня лептина с ОТ и ОБ (r = 0,49; p = 0,000 и r = 0,47; p = 0,000 соответственно) сохранялась в обеих подгруппах. Однако его уровень достоверно не отличался (р > 0,05) при различных типах ожирения. Следовательно, лептин участвует в формировании как висцерального, так и глютеофеморального типов ожирения.

Нами выявлена достоверная корреляция лептина в общей группе больных ПЮД с САД и ДАД (r = 0,4; p = 0,000 и r = 0,48; p = 0,000 cоответственно), что предполагает участие лептина в формировании АГ при ПЮД. Выявлена достоверная положительная корреляция лептина и с САД, и с ДАД при глютеофеморальном типе ожирения. При висцеральном типе ожирения лептин коррелировал только с ДАД.

При АГ и избыточной массе тела значимо снижена чувствительность тканей к инсулину по сравнению с больными ожирением, имеющими нормальное АД. При этом наблюдается прямая корреляция между величиной инсулинорезистентности и артериальным давлением (Johnson D., Prudhomme D. 1992).

При глютеофеморальном типе ожирения у юношей с ПЮД лептин достоверно коррелировал с инсулином, индексом Cаrо, триглицеридами (p < 0,05), что говорит об участии лептина в формировании инсулинорезистентности. Корреляции лептина при висцеральном типе ожирения с инсулином и индексом Cаrо отсутствуют (не исключено, что это связано с небольшим числом наблюдений). У больных ПЮД с висцеральным типом ожирения установлена достоверная корреляция лептина с ЛПВП и триглицеридами (r = - 0,96; p = 0,000 и r = 0,79; p = 0,036 соответственно), что говорит об участии лептина в патогенезе дислипидемий при этом типе ожирения. Лица с висцеральным типом распределения жировой клетчатки подвержены большему риску развития сердечно-сосудистых заболеваний (в связи с ранним развитием атеросклероза), остеопороза, сахарного диабета типа 2, преждевременному старению (Талантов В.В., 1996; Carey D.G., 1998).

У подростков слой подкожно-жировой ткани и её топография являются определяющими факторами обменных нарушений в организме (Heptulla R., Smitten A., Teague B. et al. 2001). В настоящее время тестостерон рассматривают как регулятор синтеза лептина, при этом он оказывает, очевидно, прямое ингибирующее действие на этот процесс (Sjogren Y., Li M., Bjorntop P., 1995, Н.П.Гончаров, М.В.Корякина, Г.В.Кация и др., 2000).

В нашем исследовании у больных ПЮД было выявлено нарушение секреции общего и свободного тестостерона. Оно проявлялось снижением базального уровня гормона (таблица 2), и мало менялось при увеличении массы тела (таблица 3).

Содержание ФСГ, ЛГ у больных ПЮД в сыворотке крови значимо (р > 0,05) не отличались от аналогичных показателей контрольной группы.

Таблица 2

Базальная секреция общего и свободного тестостерона , СССГ, ФСГ, ЛГ у больных ПЮД

Группы Показатели	Контрольная n=20	ПЮД n=86
Тестостерон общий, нмоль/л	20,0 ± 1,48	16,23 ± 1,5 р < 0,001
Тестостерон свободный, нмоль/л	8,44 ± 0,86	6,42 ± 0,54 р < 0,05
СССГ, нмоль/л	47,4 ± 6,2	32,7 ± 3,8 р < 0,005
ФСГ, МЕ/л	3,6 ± 0,45	2,7 ± 0,21 р > 0,05
ЛГ, МЕ/л	4,4 ± 0,36	4,7 ± 0,32 р > 0,05

р - достоверность различия в сравнении с контрольной группой

Мы обнаружили достоверную отрицательную взаимосвязь между общим тестостероном и ИРИ ( r = - 0,39; р = 0,001), отрицательную между общим тестостероном и коэффициентом инсулинорезистентности (r = - 0,32;р = 0,006). Аналогичные зависимости между андрогеном, концентрацией инсулина и инсулинорезистентностью у мужчин с ожирением были выявлены Pasquali R. et al. (1997). По данным линейного корреляционного анализа Пирсона уровень общего тестостерона достоверно коррелировал с показателями ОБ (r = - 0,26; p = 0,02). Выявлена отрицательная взаимосвязь между тестостероном и отношением ОТ/ОБ (r = - 0,32; p = 0,007).

Таблица 3

Уровень общего и свободного тестостерона, СССГ у больных ПЮД в зависимости от степени ожирения

Группы Показатели	Контрол. группа n=20	ПЮД n=86	І cтепень ожирения	ІІ cтепень ожирения	ІІІ cтепень ожирения
Тестостерон общий, нмоль/л	20,0 ± 1,48	16,23 ± 1,5 p<0,001	14,4 ± 6,3 p<0,001	14,0 ± 2,26 p<0,007 p?-??>0,05	13,8 ± 1,26 p<0,05 p?-???>0,05 p??-???>0,05
Тестостерон свободный, нмоль/л	8,44 ± 1,3	6,42 ± 0,54 p<0,05	6,12 ± 0,38 p<0,05	6,35 ± 0,9 p<0,05 p?-??>0,05	6,09 ± 0,82 p<0,05 p?-???>0,05 p??-???>0,05
CCCГ, нмоль/л	47,4 ± 6,2	32,7 ± 3,8 p< 0,005	30,39 ± 4,6 p<0,003	29,92± 10,15 p<0,05 p>0,05	27,95 ± 6,7 p<0,05 p>0,05 p>0,05

р - достоверность различий с контрольной группой;рэ-ээ - между подгруппами с I и II степенью ожирения;рэ-эээ - между подгруппами с I и III степенью ожирения;рээ-эээ - между подгруппами с II и III степенью ожирения:

Концентрация в плазме СССГ у пациентов с ПЮД по сравнению со здоровыми юношами была сниженной (р < 0,05), минимальные значения были при Ш степени ожирения (таблица 3), что по видимому является компенсаторным механизмом, сохраняющим на должном уровне свободный тестостерон. Вместе с тем, факторам способствующим снижению секреции СССГ является ожирение (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006) и гиперинсулинемия (Nobels F., 1992), которые имели место у наших больных.

Многие исследования свидетельствуют о том, что инсулин повышает уровень свободных (биологически активных) фракций половых гормонов путём снижения уровня сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ). Если содержание СССГ снижается, фракция свободного тестостерона должна увеличиваться. Однако, содержание свободного тестостерона у наших больных также оказалось сниженным по сравнению со здоровыми, но ни степень, ни тип ожирения сколько - нибудь существенно не меняли его уровнь. Вместе с тем, снижение общего тестостерона не доходило до критического уровня ниже 12,0 ммоль/л, при котором могут появляться клинические признаки гипогонадизма. Ни у одного обследованного таких признаков обнаружено не было. Однако остаётся дискуссионным - является ли нарушение секреции тестостерона первичным или вторичным по отношению к ожирению. По этому поводу имеются противоречивые мнения.

Одни авторы считают гормональные нарушения вторичными, так как снижение веса приводит к нормализации показателей тестостерона (Pasquali R., Casimirri F. 1995). По мнению других, первичность гормональных изменений подтверждает коррекция андрогенного дефицита с помощью препаратов тестостерона, что приводит к достоверному снижению висцерального ожирения (снижение ИМТ, уменьшение окружности талии, соотношения ОТ/ОБ), уменьшению клинических симптомов гипогонадизма (Калинченко С.Ю. и соавт., 2002). Позитивный эффект андрогенотерапии обусловлен как прямым уменьшением инсулинорезистентности в мышечной ткани под действием тестостерона (Marin P., 1992), так и опосредованным влиянием тестостерона - через уменьшение количества висцеральной жировой ткани посредством снижения активности висцеральной липопротеин - липазы (Marin P., Oden B.,Bjorntorp P., 1995).

Доказано, что гипотестостеронемия является мощным стимулирующим фактором роста висцеральных адипоцитов (Carey D.G. 1998). По мнению Peiris A.N. и соавторов (1987), большое влияние на увеличение висцеральных адипоцитов оказывает сниженная андрогенная активность плазмы у мужчин. Этими исследователями найдена отрицательная корреляция между ИРИ и тестостероном ( Peiris A.N., Struve M.F.,Kissebah A.H. 1987). Выявленная нами обратная взаимосвязь тестостерона с инсулином (r = - 0,39; p = 0,001), обьёмом бёдер (r = - 0,26; p = 0,02) совпадает с результатами исследований Peiris A.N. et al. (1987), Simon D. et al. (1997). Авторы, как и мы, выявили чёткую отрицательную взаимосвязь между уровнем тестостерона и инсулина.

Гипотестостеронемия у мужчин с ожирением является важным фактором поддержания и прогрессирования ожирения. Низкий уровень тестостерона и СССГ являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, сахарного диабета типа 2 (Stellato R., 2000).

Корреляционный анализ Спирмена показал усиление отрицательной взаимосвязи между свободным тестостероном и СССГ при возрастании степени ожирения: при І степени r = - 0,36; p = 0,03; при ІІІ степени r = - 0,76; p = 0,006. Выявлена отрицательная взаимосвязь между свободным тестостероном - возрастом и ЛПНП (r = - 0,55; p =0,04 и r = - 0,46; p = 0,03 соответственно).

Причины, ведущие к изменению содержания тестостерона, до конца не изучены и являются в настоящее время спорными. Возможно, причиной является гиперинсулинемия, которая приводит к снижению уровня тестостерона (Haffner S. M. et al. 1996).

При ранговом корреляционном анализе Спирмена нами найдена достоверная отрицательная взаимосвязь общего тестостерона и инсулина (r = - 0,39; р = 0,001), общего тестостерона и коэффициента инсулинорезистентности (r = - 0,32; р = 0,006).

При увеличении массы тела корреляционный анализ Спирмена и Кендалла показал отрицательную взаимосвязь свободного тестостерона с возрастом и ЛПНП (таблица 13). Аналогичные результаты получены в работе Л.О. Ворслова (2007).

ИРИ при ПЮД был достоверно (р < 0,05) увеличен при нормальном содержании глюкозы крови. Уровень иммунореактивного инсулина имел тенденцию к возрастанию при увеличении степени ожирения (таблица 4).

Вероятно, что низкие значения тестостерона обуславливают высокий уровень инсулина, выявленного у юношей с ПЮД, что в свою очередь приводит к усилению инсулинорезистентности.

Глюкоза крови натощак и при I, и при II, и при III степени ожирения у больных ПЮД не превышает значений здоровых юношей (таблица 4) и значимо не различается в зависимости от степени ожирения ( p > 0,05).

Индекс Cаrо снижался при возрастании степени ожирения у больных ПЮД, достигая самых низких значений (р < 0,001) при III степени ожирения.

Это свидетельствует об усилении инсулинорезистентности по мере прогрессирования ожирения.

Увеличение секреторной активности инсулярного аппарата может носить приспособительный характер в ответ на увеличение массы тела и, следовательно, для обеспечения тех тканей, присутствие инсулина в которых является обязательным для нормального метаболизма. Данной секреции инсулина у больных ПЮД достаточно для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального уровня глюкозы.

В настоящее время всё большее число исследователей (Pasquali R. et al. 1997) приходят к мнению, что секреция ИРИ более тесно взаимосвязана не с количеством жировой ткани (ИМТ), а с её распределением. Было изучено содержание в сыворотке крови ИРИ, глюкозы, коэффициента инсулинорезистентности у больных ПЮД в зависимости от типа ожирения.

Таблица 4

Уровень ИРИ, глюкозы и коэффициент инсулинорезистентности у больных ПЮД в зависимости от степени ожирения

Группы Показатели	Контрольная n=20	Степень ожирения
		I n=44	II n=30	III n=12
ИРИ, мкЕд/мл	7,8 ± 3,9	23,1 ± 2,4 р < 0,001	30,5 ± 3,2 р < 0,001 р- > 0,05	34,5 ± 4,8 р < 0,001 р > 0,05 р > 0,05
Глюкоза, ммоль/л	4,3 ± 0,1	4,12 ± 0,06 р > 0,05	4,65 ± 0,07 р > 0,05 р- > 0,05	4,6 ± 0,24 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05
Индекс Cаrо	0,68 ± 0,08	0,26 ± 0,01 р < 0,001	0,2 ± 0,12 р < 0,001 р- > 0,05	0,12 ± 0,1 р < 0,001 р > 0,05 р > 0,05

р - достоверность различия в сравнении с контрольной группой;рэ-ээ - между подгруппами с I и II степенью ожиренияр э-эээ - между подгруппами с I и III степенью ожирения;рээ-эээ - между подгруппами с II и III степенью ожирения:

Мы не установили сколько - нибудь значимого повышения уровня ИРИ у пациентов с висцеральным типом ожирения, по сравнению с больными с глютеофеморальным типом ожирения. Хотя ряд авторов (Bjorntorp P. 1988; Pasquali R. 1993; Булгакова С.М. 2000) нашли достоверное превышение ИРИ при висцеральном типе ожирения.

Высокое содержание ИРИ при практически нормальном показателе глюкозы у больных с висцеральным типом распределения подкожно-жировой клетчатки говорит о более высокой степени инсулинорезистентности у больных ПЮД с висцеральным типом ожирения нежели с глютеофеморальным. О более высокой инсулинорезистентности при висцеральном типе ожирения также свидетельствуют корреляции коэффициента инсулинорезистентности с ОТ (r = 0,35; p = 0,003), с ОБ (r = 0,24; p = 0,003).

Показатели липидного спектра у больных ПЮД по группе в целом изменялись незначительно. Исключение составляют липопротеиды высокой плотности, достоверно (p < 0,05) сниженные по сравнению с контролем. Когда же мы проанализировали (таблица 5) эти показатели в зависимости от степени ожирения, оказалось, что прослеживается чёткая тенденция к увеличению общего холестерина к III степени ожирения, снижение липопротеидов высокой плотности (р < 0,05), повышение липопротеидов низкой плотности при неизменных триглицеридах.

Проведённый нами корреляционный анализ выявил связь ЛПВП со степенью ожирения (r = - 0,24; p = 0,05) и ЛПНП с ИМТ (r = 0,24; p = 0,05).

Уровни ОХ, ЛПНП, К/А имеют достоверное повышение, и мы видим максимальное значение этих показателей при висцеральном типе ожирения (таблица 6). Кроме того, при корреляционном анализе выявлена отрицательная взаимосвязь между свободным тестостероном и ЛПНП ( r = - 0,46; p = 0,03).

Следовательно, в формировании дислипидемии при ПЮД определенное значение имеет и гипотестостеронемия.

Мы провели стандартный глюкозотолерантный тест с 75 г глюкозы у юношей с ПЮД, определив у них содержание глюкозы, инсулина и лептина натощак, через 1 и 2 часа в ходе теста, чтобы выявить возможные нарушения взаимодействия нейрогуморальных регуляторных механизмов. Приём глюкозы, как и приём пищи должен был привести к повышению содержания лептина (Ройтберг Г.Е., 2007).

Таблица 5

Показатели липидного спектра у юношей с ПЮД в зависимости от степени ожирения

Группы Показатели	Контрольная группа n=20	ПЮД n =86	І cтепень ожирения n=44	ІІ cтепень ожирения n=30	ІІІ степень ожирения n=12
ОХ, ммоль/л	5,44 ± 0,25	5,51± 0,16 p>0,05	5,39 ± 0,17 p>0,05	5,66 ± 0,39 p>0,05 p>0,05	6,2 ± 0,85 p>0,05 p>0,05 P>0,05
ЛПВП, ммоль/л	1,38 ± 0,08	1,17± 0,03 p<0,05	1,18 ± 0,04 p>0,05	1,13 ± 0,06 p<0,05 P>0,05	1,04 ± 0,12 p<0,05 p?-???>0,05 p??-???>0,05
ЛПНП, ммоль/л	3,24 ± 0,3	3,6 ± 0,17 p>0,05	3,4 ± 0,17 p>0,05	3,97 ± 0,39 p>0,05 p>0,05	4,22 ± 0,84 p<0,05 p<0,05 p>0,05

р - достоверность различия в сравнении с контрольной группой;рэ-ээ - между подгруппами с I и II степенью ожирения;рэ-эээ - между подгруппами с I и III степенью ожирения;рээ-эээ - между подгруппами с II и III степенью ожирения

Уровень глюкозы крови натощак составил 5,11 ± 0,19 ммоль/л. Через 1 час после нагрузки концентрация глюкозы достоверно (р < 0,05) повысилась по сравнению с исходной, но оставалась в пределах нормальных значений.

Через 2 часа показатели глюкозы практически пришли к исходному уровню.

Следовательно, изменение содержания глюкозы при ОГТТ носило физиологический характер через 1 и 2 часа пробы.

Таблица 6

Анализ показателей липидного спектра в зависимости от типа ожирения

Группы Показатели	Контрольная группа n=20	ПЮД n=86	ПЮД
			Глютеофемор. тип n=74	Висцеральный тип n=12
ОХ, ммоль/л	5,44 ± 0,25	5,51 ± 0,16 p>0,05	5,38 ± 0,16 р > 0,05	6,59 ± 0,5 р < 0,001 рэ < 0,001
ЛПВП, ммоль/л	1,38 ± 0,08	1,17 ± 0,03 p<0,05	1,23 ± 0,05 р > 0,05	1,0 ± 0,08 р < 0,05 рэ > 0,05
ЛПНП, ммоль/л	3,24 ± 0,3	3,6 ±0,17 p>0,05	3,43 ± 0,16 р > 0,05	4,7 ± 0,52 р = 0,05 рэ > 0,05
Коэффициент атерогенности	3,2 ± 0,37	4,0 ± 0,31 p>0,05	3,7 ± 0,21 р > 0,05	5,2 ± 0,36 р < 0,05 рэ < 0,05

p - достоверность различий с контрольной группой;рэ - достоверность различий между подгруппами.

Содержание инсулина через 1 час после нагрузки достоверно (р < 0,05) и значительно повысилось по отношению к исходному уровню. Через 2 часа сохранялась гиперинсулинемия, но она уже достоверно не отличалась от исходной.

Уровень лептина натощак был 27,41 ± 5,03 нг/мл. Через 1час он увеличился на + 2,21 ± 3,6 нг/мл, через 2 часа + 1,27± 3,6 нг/мл. Различия были не достоверны (p > 0.05). Таким образом, достоверное повышение глюкозы и ИРИ не вызвало ожидаемого снижения лептина при ПЮД. ОГТТ показало нарушение физиологической роли лептина в ответ на введение глюкозы и развившейся гиперинсулинемии у юношей с ПЮД.

Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что лептин прямо и опосредованно участвует в сложных гипоталамо - гипофизарных изменениях у больных ПЮД. Это приводит к изменению метаболизма гормонов и развитию ожирения.

Выводы

1. Базальный уровень лептина у больных ПЮД не отличается от значений контрольной группы. При увеличении степени ожирения отмечается тенденция к повышению лептина, причём уровень гормона достоверно выше при ІІІ степени ожирения по сравнению с І степенью. Гиперлептинемия при ІІІ степени ожирения сочетается с лептинорезистентностью. Обнаружена достоверная положительная взаимосвязь уровня лептина крови с ИМТ, ОТ, ОБ, систолическим и диастолическим артериальным давлением.

2. Снижение общего и свободного тестостерона является одним из механизмов развития ожирения у больных ПЮД. Установлена достоверная отрицательная взаимосвязь общего тестостерона с инсулином и коэффициентом инсулинорезистентности. Снижение СССГ в постпубертатный период имеет, вероятно, компенсаторный характер.

3.У больных ПЮД имеется гиперинсулинемия и инсулинорезистентность, увеличивающаяся с нарастанием степени ожирения. Проведённый оральный глюкозо - толерантный тест выявил нарушение физиологической роли лептина.

4. Содержание холестерина высокой плотности снижено у всех больных ПЮД. С увеличением степени ожирения это снижение становится более значимым. Наиболее выраженные изменения атерогенной направленности жирового обмена выявлены при висцеральном типе ожирения у больных ПЮД, проявляющееся гиперхолестеринемией, снижением холестерина высокой плотности, повышением коэффициента атерогенности.

Практические рекомендации

1. Больные пубертатно - юношеским диспитуитаризмом должны состоять на диспансерном учёте у педиатров, затем у врачей общей практики с углублённым первичным обследованием, возможно, в условиях эндокринологического стационара.

2.При выявлении атерогенной направленности липидного спектра рекомендовать исследовать у юношей с ПЮД общий и свободный тестостерон для выбора терапии, одним из вариантов которой могут быть препараты мужских половых гормонов.

Список публикаций

1.Содержание лептина и липидов у юношей с пубертатно - юношеским диспитуитаризмом / А.Ф. Вербовой // Балтийский форум современной эндокринологии. - Cанкт - Петербург, 1 - 2 июня 2008. - C. 94.

2.Cодержание грелина и лептина у юношей с пубертатно - юношеским диспитуитаризмом / А.Ф.Вербовой, О.Н.Решетова // Материалы докладов 6 - ого Международного научно - практического Конгресса Общероссийской общественной организации «Ассоциации авиационно - космической, морской, экстремальной и экологической медицины России». - Москва, 13 - 17 октября 2008. - С. 1.

3.Роль грелина и лептина в современном аспекте патогенеза ожирения / О.Н. Решетова // Вестник Санкт - Петергургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - Материалы Российской научно - практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека». - 22 - 24 октября 2008 // - N 3/1 (28). - Санкт - Петербург. - С. 121 - 124.

Размещено на Allbest.ru

...