Влияние фенотипа ацетилирования на клинику, прогноз, течение и лечение острого коронарного синдрома

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ВЛИЯНИЕ ФЕНОТИПА АЦЕТИЛИРОВАНИЯ НА КЛИНИКУ, ПРОГНОЗ, ТЕЧЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

14.01.05 - кардиология

Габидуллова Диана Акремовна

Самара - 2010

Список сокращений и обозначений

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСК - ацетилсалициловая кислота

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМ БПST - ИМ без подъема сегмента ST

ИМ СПST - ИМ с подъемом сегмента ST

МВ-КФК - МВ-фракция креатинфосфокиназы

МЭПС - метилэтилпиридинола сукцинат (Мексикор®)

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

NAT2 - N-ацетилтранфераза

1. Общая характеристика работы

Актуальность исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в развитых странах (Котельников Г.П., 2000; Оганов Р.Г., 2001). В России ССЗ имеют «свои» особенности (Аверков О.В., 2003). За 2009 год в Российской Федерации (РФ) всего умерло 2 254 856 человек, из них от болезней системы кровообращения - 1 253 103 человека (55,6%) (Явелов И.С., 2009). Абсолютные показатели смертности в России (как общей, так и от сердечно-сосудистых заболеваний) в 6-8 раз превышают таковые в развитых странах Запада (Оганов Р.Г., 2009), что обуславливает актуальность вопроса адекватного лечения ССЗ в нашей стране (Шальнова С.А., 2008). По данным Всероссийского научного общества кардиологов в 2008 году смертность от ССЗ в РФ составила почти 700 человек в год на 100 тыс. населения, что значительно выше, чем в Западной Европе, США и Японии (Чазов Е.И., 2008; Сыркин А.Л., 2008).

Развитие доказательной медицины и внедрение её принципов в клиническую практику в РФ привело к значительным успехам в фармакотерапии ССЗ (Солошенко Э.Н., 2005). Применение современных лекарств позволило снизить предполагаемую смертность в кардиологии в среднем на 25% (Плавинский С.Л., 2005). Однако увеличение числа фармакологических препаратов (более 4000 наименований) не привело к уменьшению кардиологической заболеваемости, а напротив, сопровождается полипрагмазией и повышением числа госпитализаций из-за токсических эффектов фармакотерапии - до 25% от числа всех госпитализаций (Ольбинская Л.И., 2007). Вышеуказанные факты подтверждают государственную значимость качественного лечения ИБС в Российской Федерации (Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (Третий пересмотр), 2009).

Наиболее опасное проявление ИБС - острый коронарный синдром (ОКС) (Грацианский Н.А., 2007). Он преобладает в структуре смертности и частоты госпитализаций от ИБС (Голиков А.П., 2008). По прогнозам экспертов смертность от ИБС/ОКС в РФ в ближайшей перспективе будет возрастать, в то время как во многих экономически развитых странах наблюдается ее устойчивое снижение (Аверков О.В., 2007). Высокая частота госпитализаций и инвалидизации, связанных с ИБС/ОКС, значительное число консультаций другими специалистами определяют уровень экономических затрат на лечение ОКС (Амосова Е.Н., 2006). ОКС, несмотря на значительные успехи в изучении его патогенеза, патоморфологии и разработке современных схем лечения, как причина смерти, занимает одно из первых мест во всех странах мира (Беленков Ю.Н., 2007). Это доказывает низкую эффективность стандартной терапии ОКС (Беленков Ю.Н, Мареев В.Ю., 2008).

Лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы является сложной проблемой (Бокерия Л.А., 2007). Разрыв между теорией и практикой лечения ОКС не может быть устранен традиционными программами, направленными только на повышение информированности врачей и пациентов, требуется поиск новых подходов к методике лечения ОКС (Гафаров В.В., 2005). В современных условиях требуется индивидуальный подход к лечению каждого больного, что становится возможным, только если учитывается механизм индивидуального метаболизма фармпрепаратов (Солошенко Э.Н., 2005). Метаболизм ксенобиотиков в организме человека генетически детерминирован, и эту особенность необходимо учитывать при лечении больных, а не использовать стандартные схемы (Сыркин А.Л., 2005). Очевидно, назрела необходимость поиска нового подхода/метода к лечению ССЗ, в первую очередь - ОКС (Верещагин Н.В., 2006). Такой метод лечения больных существует - это индивидуальное лечение каждого больного: надо лечить не болезнь, а больного с учетом современных достижений медицины, основанной на доказательствах (Власов В.В., 2001).

Патология сердечно-сосудистой системы сегодня занимает лидирующие позиции в структуре общей заболеваемости и смертности населения РФ, что обусловило актуальность данной проблемы и послужило пусковым фактором разработки и внедрения в клиническую практику метода стратификации больных ОКС и индивидуализации лечения кардиоцитопротекторами с учетом степени активности N-ацетилтрансферазы, которая генетически детерминирована.

Учитывая вышеизложенное, в своем исследовании мы сделали акцент на разработку метода индивидуального лечения больных ОКС кардиоцитопротектора-ми, основанного на определении степени активности фермента N-ацетил-трансферазы, участвующей в метаболизме лекарственных средств. Такой подход к вопросу о рациональном и современном лечении кардиологических больных определил цель и задачи работы.

Целью работы было изучение взаимосвязи степени активности N-аце-тилтрансферазы с особенностями клинического течения острого коронарного синдрома для разработки прогностических критериев развития осложнений и рекомендаций к применению кардиоцитопротекторов в зависимости от ацетиляторного фенотипа.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности статистического распределения больных с ОКС по степени активности N-ацетилтрансферазы.

2. Установить зависимость между особенностями клинического течения, тяжестью заболевания и скоростью N-ацетилирования.

3. Доказать роль ацетиляторного фенотипа как маркера предрасположенности к развитию осложнений у больных ОКС.

4. Разработать и применить в кардиологической практике рекомендации по использованию кардиоцитопротектора метилэтилпиридинола сукцината у больных с острым коронарным синдромом с учетом активности N-ацетилтрансферазы.

Научная новизна исследования

В работе с использованием методов доказательной медицины установлено, что больные с ОКС являются неоднородной группой по степени активности N-ацетилтрансферазы с преобладанием быстрых ацетиляторов. Комплексное исследование больных с ОКС выявило взаимосвязь между особенностями клинического течения, степенью тяжести, развитием осложнений и фенотипом ацетилирования. С учетом степени активности N-ацетилтрансферазы, участвующей в метаболизме лекарственных средств, осуществлен подбор индивидуальных доз лекарственных средств, тем самым разработаны индивидуальные схемы фармакотерапии кардиоцитопротектором метилэтилпиридинола сукцинатом (МЭПС) у больных с ОКС. Показано, что фенотип N-ацетил-трансферазной активности может служить стратификационным фактором для прогноза, течения и лечения больных с ОКС и для индивидуализации лечебных схем в кардиологической практике.

Практическая значимость работы

Результаты диссертационного исследования доказали, что больные с ОКС представляют собой разнородную группу людей по степени активности N-ацетилтрансферазы, которая (степень активности) обуславливает особенности клинического течения заболевания.

В клиническую практику внедрены рекомендации по индивидуальному подходу к комплексному лечению больных с ОКС кардиоцитопротектором метилэтилпиридинола сукцинатом. Теоретически обоснованы и на практике реализованы индивидуальные схемы применения метилэтилпиридинола сукцината для коррекции метаболических нарушений в миокарде у больных с ОКС, различающихся по степени активности N-ацетилтрансферазы.

Для повышения клинической эффективности комплексного лечения больных с ОКС целесообразно использовать препарат цитопротекторной терапии метилэтилпиридинола сукцинат в составе проводимой стандартной медикаментозной терапии. Применение метилэтилпиридинола сукцината в комплексном лечении больных ОКС значительно уменьшает риск развития осложнений при течении острого коронарного синдрома, положительно влияет на динамику клинических, лабораторных и инструментальных показателей у кардиологических больных.

Полученные результаты в теоретическом плане дали более глубокое представление о генетической детерминации, механизмах прогрессирования заболевания и развитии осложнений у больных с ОКС.

Основные положения исследования, выносимые на защиту

1. Больные с ОКС являются неоднородной группой по степени активности N-ацетилтрансферазы с преобладанием быстрых ацетиляторов.

2. Выявлена взаимосвязь у больных с ОКС между особенностями клинического течения, степенью тяжести, развитием осложнений со степенью активности N-ацетилтрансферазы.

3. Фенотип N-ацетилтрансферазной активности может служить стратификационным фактором у больных с ОКС для индивидуализации лечебных схем в кардиологической практике.

4. При проведении кардиоцитопротекторной терапии метилэтилпиридинола сукцинатом у больных с ОКС необходимо осуществлять подбор индивидуальных доз лекарственного препарата с учетом N-ацетилтрансферазной активности.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на межкафедральном заседании кафедр военно-полевой терапии, терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института; кафедры факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета 05 мая 2010 года; а также на: итоговых научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (2000, 2008, 2009, 2010 гг.); Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология XXI век» (Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия, 2001); научно-практической конференции, посвященной 50-летию ММУ МСЧ №2 г. Самара (2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клинической медицине» (Москва, 2008); III-м Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008); IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, Российская военно-медицинская академия, 2009); Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); IV-м Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); XVII-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Реализация результатов исследования

Результаты проведенного исследования используются в практической работе кафедр терапии, военно-полевой терапии и терапии усовершенствования врачей клиник Самарского военно-медицинского института, кардиологических отделений ММУ МСЧ №2 и городской больницы №3 г. Самары, на кафедре факультетской терапии Самарского государственного медицинского университета Росздрава.

Полученные данные применяются также в учебном процессе кафедр терапии, терапии усовершенствования врачей, военно-полевой терапии и амбулаторно-поликлинической помощи Самарского военно-медицинского института. А также при подготовке слушателей, интернов, ординаторов и адъюнктов на кафедре военно-полевой терапии и терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института.

Публикации по теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК РФ; получен патент РФ №84219 от 23.10.2008г., оформлено два рационализаторских предложения №№ 987, 999 от 2009г. (Самарский военно-медицинский институт).

Связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ института: диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы ФГОУ ВПО «Самарский военно-медицинский институт» МО РФ. Номер государственной регистрации темы диссертационного исследования - 012008 09375.

2. Содержание работы

Материал и методы исследования

Дизайн исследования состоял из трех этапов. Для решения поставленных в работе задач на первом этапе одновременно изучался вопрос о значении фенотипа N-ацетилтрансферазной активности для больных с ОКС по литературным данным и создание собственной базы данных больных с ОКС по материалам ММУ МСЧ №2 г. Самары.

На втором этапе была проанализирована частота встречаемости различного N-ацетилтрансферазного фенотипа у обследованных больных и у лиц контрольной группы, выявлены взаимосвязи между скоростью ацетилирования и особенностью течения ОКС. Конечными точками наблюдения считали: смерть от сердечных причин (фатальный ИМ, нарастание острой недостаточности кровообращения, летальные/злокачественные нарушения ритма сердца), нефатальный ИМ (диагноз основывался на клинической картине, изменениях ЭКГ, повышении кардиоспецифических ферментов), стабилизация ОКС в определенный функциональный класс стенокардии напряжения, выписка из стационара по окончании лечения.

Третий этап исследования состоял в изучении взаимосвязи между степенью активности N-ацетилтрансферазы и лечебными эффектами, возникающими при использовании МЭПС. Были разработаны рекомендации по практическому применению метилэтилпиридинола сукцината при ОКС.

За время проведения исследования с 2005 по 2009гг. всего было обследовано 542 больных кардиологического профиля, госпитализированных в кардиологический стационар по экстренным показаниям. Всем больным проводилось обследование и лечение согласно руководящим документам. При статистической обработке базы данных и сопоставлении полученных результатов с клиническими данными было выявлено следующее.

С предварительным диагнозом «нестабильная стенокардия» было обследовано 280 пациентов. Окончательный диагноз НС был подтвержден у 256 больных; у 15 пациентов был верифицирован ИМ СПSТ, у 9 - ИМ БПSТ. Среди 256 больных НС преобладали быстрые ацетиляторы (активность N-ацетилтрансферазы более 50%). Среди 15 пациентов с верифицированным диагнозом ИМ СПSТ активность N-ацетилтрансферазы (NAT2) составила 48+5,9%, у 9 больных с ИМ БПSТ активность NAT2 - 68+3,39%. Таким образом группа больных НС первоначально представляла собой разнородную группу по степени активности NAT2.

С предварительным диагнозом «инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST» было обследовано 105 пациентов. Окончательный диагноз ИМ CПSТ был подтвержден у 81 больного. Среди больных ИМ CПSТ преобладали медленные ацетиляторы (активность N-ацетилтрансферазы менее 50%). В анамнезе (по данным амбулаторных карт) у 24 пациентов был выявлен крупноочаговый инфаркт миокарда. Согласно дизайна работы, одним из критериев исключения пациента из исследования было наличие крупноочагового инфаркта миокарда в анамнезе, поэтому 24 пациента были исключены из базы данных. Это были больные, перенесшие ранее крупноочаговый инфаркт миокарда с активностью NAT2 - 49+7,7%. Таким образом группа больных ИМ CПSТ первоначально представляла собой разнородную группу по степени активности NAT2 с преобладанием медленных ацетиляторов.

С предварительным диагнозом «инфаркт миокарда без подъема сегмента ST» было обследовано 157 пациентов. Окончательный диагноз ИМ БПSТ был подтвержден у 85 больных (преобладал быстрый фенотип). В эту же группу вошли больные, у которых был подтвержден ИМ, диагностированный по изменениям ферментов (по биомаркерам, по ЭКГ-признакам). Вышеуказанные больные были объединены в одну группу, так как статистический анализ не выявил значимых различий в изучаемых показателях у данных пациентов. У 41 пациента, которым был установлен клинический диагноз ИМ CПSТ, активность NAT2 - 48+8,7%. Нестабильная стенокардия была верифицирована у 31 больного, активность NAT2 - 49+9,6%. Следовательно, группа больных ИМ БПSТ первоначально представляла собой разнородную группу по степени активности NAT2 с преобладанием быстрых ацетиляторов.

Таким образом, на данном этапе исследования электронная база данных состояла из 518 больных с диагнозами:

- НС - 287 (256 +31) человек;

- ИМ CПSТ - 137 (81+41+15) человек;

- ИМ БПSТ - 94 (85 + 9)человек.

При статистическом анализе базы данных было выявлено бимодальное распределение больных по степени активности NAT2: моды - 37% и 69%. В нашем исследовании с помощью 95% доверительного интервала мы сформировали группы с различной степенью активности NAT2. Все больные с ОКС по степени активности NAT2 составили две группы с нормальным распределением. При анализе клинических данных пациентов этих групп было установлено, что в группу медленных ацетиляторов вошли больные с верифицированным диагнозом - ИМ CПSТ (медленный фенотип, первая группа), в группу быстрых ацетиляторов вошли пациенты с диагнозами НС и ИМ БПSТ (в том числе и ИМ, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по ЭКГ-признакам) - быстрый фенотип, вторая группа.

Таким образом, в исследование было включено 495 больных с ОКС, которые полностью отвечали требованиям дизайна работы. Более 97% больных были госпитализированы службой скорой помощи (СП), 2,9% поступили самостоятельно. В 29% случаев госпитализация службой СП осуществлялась по направлению врачей поликлиник (рис. 1).

Рис.1. Структура направлений на госпитализацию в кардиологический стационар.

В течение первых 24 часов с момента развития ОКС, приведшего к госпитализации, поступило 457 (92,3%) больных. В группе больных ОКС в возрасте от 40 до 80 лет мужчин было 258, женщин - 237 (рис. 2), но соотношение полов было различным по возрастным градациям.

Рис.2. Соотношение мужчины/женщины среди больных ОКС (в %).

Половая и возрастная характеристика обследованных больных - в таблице 1.

Таблица 1 Половая и возрастная характеристика обследованных больных ОКС

Лет	40-45	46-50	51-55	56-60	61-65	66-70	71-75	76-80	Итого
Пол	Муж.	12	36	69	55	38	23	17	8	258
	Жен.	9	30	53	55	35	29	18	8	237
Всего	21	66	122	110	73	52	35	16	495

На всех больных заполнялась формализованная история болезни, состоящая из 298 показателей, где описывались клинические, лабораторные и инструментальные данные, проводимое лечение. Для статистической обработки клинические признаки кодировались в баллах. Показатели, имеющие численные значения, заносились в базу данных в реальных цифрах. Показатели, имеющие качественные характеристики, кодировались в цифровых значениях. Например, болевой синдром кодировался по 4-х балльной шкале, где интенсивность болей оценивалась по клиническим проявлениям, купирующему эффекту обезболивающих средств и нитроглицерина. Применялись методики обследования больных, общедоступные для кардиологических стационаров.

Всем больным при поступлении проводилось обследование в объеме, регламентированным руководящими документами: ЭКГ, ЭХОКГ, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, рентгенография органов грудной клетки. При необходимости (по показаниям) проводилось повторное обследование в объеме, обусловленном состоянием больного.

Электрокардиографическое исследование выполнялось в 12 общепринятых отведениях всем больным в приемном отделении стационара, и в динамике в отделении реанимации и интенсивной терапии. ЭКГ записывалась при развитии сердечной астмы, в первые 3-5 минуты при наличии/развитии болевого приступа и как можно более быстро в тех случаях, когда боль ко времени осмотра врачом уже прошла. При анализе ЭКГ учитывались следующие показатели: характер сердечного ритма, наличие нарушения проводимости, ишемии миокарда, гипертрофии различных отделов сердца, оценивали уровень подъема сегмента ST, продолжительность сохранения элевации данного сегмента. ЭКГ кодировалась по Миннесотскому коду. Оценивая желудочковую экстрасистолию, мы придерживались общепринятой классификации по Лауну-Вольфу. Степень повреждения миокарда оценивали по степени подъема сегмента SТ в мм от точки J, распространенности элевации в грудных отведениях, длительности и сохранения элевации в течение суток, динамике конечной части желудочкового комплекса при рецидивах болевого синдрома. Полученные результаты заносились в электронную базу данных и анализировались.

Эхокардиография выполнялась по стандартному протоколу в момент поступления больного в стационар. Исследование выполнялось на аппарате «Toshiba SSA-40» с секторными датчиками 2,5 и 3,75МГц по стандартной методике в положении обследуемого лежа на левом боку, спине. Выполнялось двухмерное исследование в режиме секторального сканирования по общепринятой методике Комитета по стандартизации и номенклатуре двухмерной эхокардиографии Американского общества. Вычислялись величины ударного объема и фракции выброса, конечный систолический объем, конечный диастолический объем, скорость циркулярного укорочения миокарда, систолодиастолическое укорочение малой оси левого желудочка сердца, масса миокарда левого желудочка. Также анализировалась кинетика стенок левого желудочка сердца при секторальном сканировании, наличие жидкости в полости перикарда. Формулы с использованием алгоритма Teichols для определения объемных показателей были заложены в программу компьютера. Критерием ультразвуковой диагностики аневризмы левого желудочка было выбухание эндокардиального контура за пределы нормальных границ во время диастолы.

Всем больным проводились общеклинические исследования крови (содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, лейкограмма, СОЭ), мочи. Оценивались следующие биохимические показатели крови: уровень глюкозы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ1), КФК и КФК-МВ, трансаминаз (АСАТ, АЛАТ), холестерина, билирубина, фибриногена, тропонинов Т и I, протромбинового индекса, общего белка, миоглобина, калия и натрия сыворотки крови. Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе «ABBOT SPECTRUM SERIES II» - селективном анализаторе фирмы «ABBOT laboratories» (США). Объем лабораторного обследования представлен в таблице 2.

Таблица 2 Объем лабораторного обследования больных ОКС

Показатель	Кол-во исследований
Гемоглобин крови	2970
Эритроциты	2970
Лейкоциты	3100
Лейкоцитарная формула	2970
Глюкоза крови	1380
ЛДГ1	1280
КФК (общая)	1280
КФК-МВ	1280
АСАТ	1280
АЛАТ	1280
Холестерин	990
Билирубин	1200
Фибриноген	1280
Тропонины Т и I	990
Протромбиновый индекс	990
Общий белок и белковые фракции	990
Миоглобин	990
Калий и натрий сыворотки крови	1280

Диагноз ИМ устанавливали на основании клинических, электрокардиографических и биохимических критериев, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ и Европейского общества кардиологов. В нашем исследовании принималось во внимание повышение показателей кардиоспецифичных ферментов сыворотки крови (КФК и ее МВ-фракции, ACT, AЛT, ЛДГ1, тропонинов Т и I) и уровень миоглобина.

Признаки резорбционно-некротического синдрома были у 88% больных с ОКС. Повышение температуры до субфебрильных цифр в первые дни стационарного лечения наблюдалось у 125 (25,3%) обследованных. Лейкоцитоз выявлен у 211 (42,6%), сдвиг лейкоцитарной формулы влево - 136 (27,5%), ускоренная СОЭ у 226 (45,7%) больных. Перекрест кривых показателей снижающегося лейкоцитоза и увеличивающегося СОЭ отмечался у 167 (33,7%) больных. (Рис.3).

Согласно классификации Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I-стадии была диагностирована у 186 (37,6%) II А - у 240 (48,5%), IIБ - у 69 (13,9%) больных. При определении стадии ХСН мы также учитывали Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) от 2009 года. При определении стадии ХСН учитывалось, что наиболее характерными симптомами при декомпенсации ХСН являются: одышка, отеки, слабость (снижение физической активности), чувство тревоги, развитие гипотонии, тахикардии, тахипноэ. Все вышеперечисленные показатели были включены в формализованную историю болезни.

Развитию ИМ у большинства больных (71,6%) предшествовали стабильные и нестабильные стенокардии. Появление ангинозных приступов менее чем за полгода до возникновения ОКС отмечали 58,9%, за 2-3 года - 21,4%, за 4-9 лет - 17%. Критериями, подтверждающими ИМ, считались: характерная динамика сегмента ST и зубца Т, появление патологического зубца Q, или комплекса QS. Диагноз трансмурального ИМ верифицировался на основании клинической картины (ангинозный приступ более 20 мин), ЭКГ-данных (элевация сегмента ST на 1 мм и выше в стандартных, на 2 мм и выше не менее чем в двух смежных грудных отведениях) и с последующим формированием зубца Q и комплекса QRS типа QS или QR.

По данным рентгенографии органов грудной клетки оценивались размеры сердца и наличие/отсутствие застойных изменений в легких.

Выше указанные методы являются унифицированными и широко применяются в клинической практике.

При выполнении исследования у больных с ОКС оценивалась степень риска смерти и развития ИМ. Больные с высоким риском неблагоприятного исхода экстренно госпитализировались в отделение интенсивной терапии, сразу же при установлении диагноза ОКС. При поступлении больных в стационар предварительным диагнозом считался: ИМ с подъемом ST более 0,5мм (ИМ СПST) у 105 больных, ИМ без подъема ST (ИМ БПST) у 157, НС у 280 больных.

После статистической обработки базы данных было выявлено только 495 лиц, полностью отвечающих требованиям дизайна исследования: 283 пациента с НС, 91 - ИМ БПST, 121 ИМ СПST (рис. 4).

Обращает на себя внимание, что среди больных, госпитализированных в течение суток с ОКС, частота впоследствии установленного ИМ была в 2,6 раза выше таковой у поздно поступивших (19,6% и 8,1%, соответственно; р=0,005). Причем среди госпитализированных в первые 24 часа с момента развития клинического события частота случаев ИМ СП ST была выше (27,2% в сравнении с 12,7% при позднем поступлении, р=0,003).



Рис. 4. Структура нозологий, вошедших в исследование.

Напротив, НС в этой группе больных регистрировалась значительно реже (46,8% и 59,8%, соответственно; р=0,003). Частота подтвержденного ИМ БП ST в указанных группах не различалась (26,0% и 27,5%, соответственно, табл. 3).

Таблица 3 Изменение диагноза ОКС при стационарном наблюдения

Диагноз при поступлении (N=518)	Диагноз клинический, (чел.)
	НС	ИМ СПST	ИМ БПST
НС (n=287)	283	-	-
ИМ СПST (n=137)	-	121	-
ИМ БПST (n=94)	-	-	91
Всего - 495 больных ОКС	283	121	91

При поступлении в стационар 98% больных с диагнозом ОКС получали АСК и клопидогрел; гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) был использован в 81% случаев, нитраты - у 99,5% больных, бета-блокаторы - в 68,2% случаях, ИАПФ - в 76,2%, диуретики - у 31,6% больных. Тромболитическая терапия была применена в отношении 53% больных с ИМ СПST, госпитализированных в течение 12 часов с момента развития сердечного приступа.

Продолжительность госпитализации больных с ОКС составила: у больных с окончательным диагнозом ИМ СПST, ИМ БПST и НС - 21+1,5 (от 19 до 23 суток) дня, 20+1,3 (от 19 до 21 суток) и 19+2,5 (от 16 до 22 суток) дней соответственно. Больные с другим сердечным/несердечным диагнозом при выписке находились в стационаре в течение 15+3,7 (от 10 до 19 суток) дней. Госпитальные исходы ОКС характеризовались развитием смерти в 4,2% случаев (в 95% от сердечно-сосудистых причин). Рецидив ИМ был отмечен у 6,1%, инсульт у 2,2% больных. Хотя бы одно из указанных состояний (смерть, кардиогенный шок, рецидив ИМ, инсульт) развилось в 13,7% случаев (табл. 4).

Таблица 4 Госпитальные исходы ОКС (%)

Осложнения	При окончательном диагнозе:
	ИМ СПST (n=121)	ИМ БПST (n=91)	НС (n=283)
Летальный исход	7,5 (9)	9,9 (9)	1,0 (3)
Кардиогенный шок	7,5 (9)	22,0 (14)	-
Рецидив ИМ	6,6 (8)	5,5 (5)	-
Инсульт	4,1 (5)	3,2 (3)	1,0 (3)
Рефрактерная стенокардия покоя	12,8	19	4,6
Killip 2 кл. и более	13,2 (16)	22,0 (14)	1,0 (3)
Аритмии	31	12	6,4
Кровотечение	2,5	1,1	0,1

Анализ динамики наступления летальных событий показал, что около половины всех случаев смерти происходит в первые сутки госпитализации, более 80% - в первые 10 дней нахождения в стационаре.

Частота предшествующих и сопутствующих заболеваний у обследуемых больных с ОКС представлена в таблице 5. При изучении взаимосвязи сопутствующей патологии и фенотипа ацетилирования у больных с ОКС было выявлено, что среди быстрых ацетиляторов наиболее часто встречались заболевания органов пищеварения 39% и мочеполовой системы у 24%. Среди медленных ацетиляторов заболевания органов пищеварения были выявлены - у 32% и мочеполовой системы - у 25%. Таким образом, среди больных с ОКС, отличающихся по фенотипу ацетилирования, наиболее часто встречалась сопутствующая патология органов пищеварения и мочеполовой системы. Также анализ полученных данных позволил установить значительно большую, чем в популяции, встречаемость среди обследованных пациентов с ОКС больных артериальной гипертонией (81,8%) и ожирением (62,6%), что подтверждает их роль как ведущих факторов риска развития ОКС.

Таблица 5 Частота предшествующих и сопутствующих заболеваний при ОКС

Заболевание / Количество больных	ИМ СПST (n=121)	ИМ БПST (n=91)	НС (n=283)	Процент больных
Гипертоническая болезнь (405 случаев)	112	88	205	81,8
Ожирение (310 случаев)	98	89	123	62,6
Хронические неспецифические заболевания легких (192 случая)	49	50	93	38,8
Хронический гастрит (141 случай)	37	48	56	28,5
Хронический пиелонефрит (58 случаев)	19	20	19	11,7
Хронический колит (42 случая)	9	21	12	8,5
Сахарный диабет (15 случаев)	9	4	2	3,0

У 221 (44,6%) больных отмечалось нарушение ритма и проводимости при поступлении в стационар. (Таблица 6).

Таблица 6 Частота встречаемости нарушений ритма и проводимости у больных ОКС при поступлении в стационар (n = 495)

Виды нарушений ритма и проводимости	(%)
Синусовая тахикардия	56
Наджелудочковая экстрасистолия	21
Желудочковая экстрасистолия	20
Синусовая брадикардия	18
Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия	15
Пароксизмальная желудочковая тахикардия	12
Фибрилляция желудочков	7
Узловой ритм	6
Мерцательная аритмия	25
постоянная форма	6
пароксизмальная форма	19
Предсердно-желудочковая блокада:	17
I - степени	14
II - степени (Мобитц I и II)	2
III - степени	1
Блокада левой ножки пучка Гиса	27
Комбинированные нарушения частоты, ритма сердца и проводимости	20
Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса	15
Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса	14
Блокада правой ножки пучка Гиса	14

При анализе клинических проявлений ОКС было выявлено, что в группе больных возрастного промежутка 40-55 лет преобладал ангинозный вариант ИМ, для купирования которого требовалось применение наркотиков, нейролептаналгезии. Причем в эту группу вошли не только больные с ИМ, но с верифицированной НС. При обработке базы данных было обращено внимание, что у лиц моложе 55 лет ангинозный приступ протекал значительно тяжелее, чем у более старших пациентов. У 202 (95,2%) больных диагноз ИМ был подтвержден повышением активности МВ-КФК, миоглобина сыворотки крови и тропониновым тестом.

Локализация ИМ в обследованных группах представлена в таблице 7: чаще всего наблюдалась переднеперегородочная локализация ИМ. Среди больных с верифицированным диагнозом ИМ СПST почти в четыре раза чаще встречался передний распространенный ИМ по сравнению с группой ИМ БПST: в 25% и в 6,7% соответственно.

Таблица 7 Локализация инфаркта миокарда у обследованных больных

Локализация	Число больных
Передняя стенка левого желудочка	91
Передняя стенка в сочетании с
- верхушкой и межжелудочковой перегородкой	33
- верхушкой и боковой стенкой	22
- верхушкой, боковой стенкой и межжелудочковой перегородкой	36
Задняя стенка	88
Задняя стенка в сочетании с
- боковой	34
- верхушкой и боковой	25
- верхушкой, боковой стенкой и межжелудочковой перегородкой	29
Передняя, задняя и межжелудочковая перегородка	33
Всего	212

Особенностью данной работы было определение фенотипа ацетилирования (выявление быстрых и медленных ацетиляторов), который определяли по методу D.Evans в модификации Л.Н. Буловской по проценту ацетилированного сульфадемизина в крови больных через 5 часов после приема препарата per os.

Группа с медленным фенотипом ацетилирования была представлена 121 пациентом (мужчин - 51%, женщин - 49%). Группа с быстрым фенотипом ацетилирования состояла из 374 больных (мужчин - 48%, женщин - 52%) (табл.8).

Таблица 8 Распределение больных ОКС по фенотипу ацетилирования

Фенотип ацетилирования	Мужчины	Женщины	Всего
Медленный	62	59	121
Быстрый	180	194	374
Всего	242	253	495

Структура больных ОКС по фенотипу ацетилирования представлена на рис.5. Отмечается преобладание быстрых ацетиляторов и, как следствие, более чем двухкратное уменьшение группы с медленным фенотипом ацетилирования по сравнению с контрольной группой: различия с контрольной группой статистически достоверны (р=0,03).

Математическая обработка базы данных исследования проводилась на персональном компьютере Intel Pentium-IV с использованием пакета статистических программ «Statistica - 6.0».



Рис. 5. Соотношение быстрых и медленных ацетиляторов в группе больных ОКС

3. Результаты исследования и их обсуждение

На сегодняшний день ишемическая болезнь сердца является главной причиной инвалидизации и смертности населения всех развитых стран, что заставляет искать новые возможности прогнозирования, оценки риска, диагностики, профилактики и лечения (Беленков Ю.Н.,2007). Каждые 26 секунд в мире происходит сердечный приступ и каждую минуту один человек умирает от него (Cannon C.P., 2006). Наиболее значимое и опасное проявление ИБС - острый коронарный синдром. Он преобладает и в структуре смертности от всех ССЗ, и в структуре частоты госпитализаций, связанных с ИБС (Явелов И.С., 2008).

Понятие об ОКС вошло в клиническую практику с 90-х годов прошлого века. Возникновение этого термина связано с появлением новых данных о механизмах «обострения» ишемической болезни сердца, синтезом и внедрением в клинику новых групп фармакологических препаратов, изменением взглядов на тактику ведения больных с острой коронарной недостаточностью. Ведущими кардиологическими обществами рекомендовано выделять пациентов с предполагаемым инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в группу больных с «острым коронарным синдромом». Необходимость подобного обобщения продиктована важностью как можно более раннего применения средств специфической (тромболитической, антитромботической и антиишемической) терапии [Шальнова С.А.,2005]. Интенсивность терапии, длительность нахождения в стационаре в значительной степени зависит от прогноза текущего состояния больного. Прогнозирование исходов острого коронарного синдрома, учитывая неопределенность причин, лежащих в его основе, а также многочисленность факторов риска, сопровождающих его развитие, задача сложная [Чазова И.Е., 2007].

В последнее время были высказаны предположения, что для повышения качества диагностики, лечения и прогнозирования течения ОКС необходимо выявлять генетически детерминированные факторы. При индивидуальном подходе к лечению больного, врачи обязаны учитывать метаболизм фармпрепаратов. Степень активности N-ацетилтрансферазы является генетически детерминированной для каждого человека, а сам фермент участвует в метаболизме ксенобиотиков. Согласно литературным данным цитопротекторной терапии при развитии острого коронарного синдрома уделяется мало внимания. Имеется значительное число публикаций, в которых описывается положительный эффект применения в клинической практике кардиоцитопротекторов. Нами был выбран МЭПС из-за его широкого спектра воздействия как на кардимиоциты, так и на эндотелий сосудов. Стоимость курса лечения больных с ОКС с использованием МЭПС минимальна. Кроме того, форма выпуска препарата важна для применения в кардиологии. МЭПС имеет две формы: для парентерального и перорального применения , что необходимо для длительного курса лечения.

Учитывая вышесказанное и были сформированы цель и задачи исследования. А именно, в нашей работе мы доказали, что для больных с ОКС степень активности N-ацетилтрансферазы может служить стратификационным фактором для формирования однородных групп больных по прогнозу, течению и лечению острого коронарного синдрома, а особенности применения МЭПС зависят от ацетиляторного фенотипа.

Для достижения цели исследования была создана база данных, в которую за время выполнения работы с 2005 по 2009гг. было включено 542 больных кардиологического профиля, госпитализированных по экстренным показаниям в кардиологический стационар. С предварительным диагнозом «нестабильная стенокардия» было обследовано 280 пациентов, с диагнозом «инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST» - 105 пациентов, с диагнозом «инфаркт миокарда без подъема сегмента ST» - 157 пациентов. Всем больным проводилось обследование и лечение согласно руководящих документов, а также определялась активность N-ацетилрансферазы (NAT2). Все вышеуказанные группы первоначально были разнородными по степени активности NAT2. Согласно дизайна исследования у пациентов изучались амбулаторные карты. По данным амбулаторных карт у 24 пациентов был выявлен крупноочаговый инфаркт миокарда. Так как одним из критериев исключения пациента из исследования было наличие крупноочагового инфаркта миокарда в анамнезе, поэтому данные 24 пациента, с активностью NAT2 49+7,7%, были исключены из базы данных. Следовательно, в базе осталось 518 больных с диагнозами: НС - 287 человек; ИМ CПSТ - 137 человек; ИМ БПSТ - 94 человек.

Статистический анализ выявил, что при нормальном распределении больных по степени активности NAT2 имеется две моды - 37% и 69%. Согласно требований доказательной медицины для сравнения двух групп по количественному признаку мы применили доверительные интервалы. С помощью 95% доверительного интервала были сформировали группы с различной степенью активности NAT2. В первую группу с модой активности NAT2 37% вошли пациенты, имеющие активность NAT2 от 22% до 47% (медленные ацетиляторы), во вторую группу с модой 69% вошли пациенты с активностью ацетилтрансферазы от 58% до 83% (быстрые ацетиляторы). Общее количество больных в базе данных уменьшилось на 23 человека за счет лиц, не вошедших в 95%-ти доверительные интервалы для каждой моды и составило 495 больных ОКС, которые полностью отвечали требованиям дизайна работы. Группа медленных ацетиляторов (интервал 22%-47%, мода 37%) была представлена больными с верифицированным диагнозом - ИМ CПSТ. Группа быстрых ацетиляторов (интервал 58%-83%, мода 69%) состояла из больных с диагнозами НС и ИМ БПSТ (в том числе и ИМ, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по ЭКГ-признакам).

При решении поставленных задач было установлено следующее.

Соотношение медленных и быстрых ацетиляторов в группе больных с острым коронарным синдромом резко отличается не только от данных контрольной группы, но и от данных по Российской Федерации. Принято, что к быстрым ацетиляторам относят лиц, у который процент активности NAT2 по ацетилированию сульфадимезина составляет более 50%. В контрольной группе, состоящей из 31 человека без патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, проходивших диспансеризацию в ММУ МСЧ №2, быстрых ацетиляторов было - 48%, медленных - 52%. Такое соотношение между быстрыми и медленными ацетиляторами характерно для Российской Федерации. Среди обследованных больных с диагнозом ОКС данное соотношение было следующим: 76% быстрых и 24% медленных ацетиляторов (рис. 6).

Группа быстрых ацетиляторов была сформирована пациентами с верифицированным диагнозом: «Нестабильная стенокардия» - 283 человека и с диагнозом «ИМ БПSТ» - 91 больной. Группа медленных ацетиляторов - пациенты с диагнозом «ИМ СПSТ» - 121 человек.

При статистическом анализе сформированных двух групп были выявлены следующие особенности. Среди быстрых ацетиляторов преобладали мужчины, они были моложе и поступали в стационар после развития сердечного приступа позже, чем лица с медленным фенотипом. Но пароксизмы мерцательной аритмии при поступлении у них наблюдались чаще почти в 2,5 раза, чем у медленных ацетиляторов. Также в группе быстрых ацетиляторов преобладали лица, имеющие в анамнезе стенокардию, гипертоническую болезнь, ожирение, хронический бронхит и колит.

Рис. 6. Степень активности N-ацетилтрансферазы в контрольной группе и у больных ОКС

Первые госпитализации по поводу ОКС в группе больных с быстрым фенотипом NАТ2 наблюдались в возрасте 46,3±2,4 года, среди больных ОКС с медленным фенотипом NАТ2 - 55,5±5,4года. В группе быстрых ацетиляторов основные жалобы при поступлении были на: кардиалгию, одышку и чувство нехватки воздуха, ощущение усиленного сердцебиения, аритмию. У медленных ацетиляторов при поступлении в стационар преобладали жалобы на головокружение, общую слабость, вялость, боли в эпигастрии и/или боли в правой половине грудной клетки с иррадиацией в правую руку, повышение артериального давления, чувство тошноты. Было обращено внимание, что для купирования сердечного приступа у медленных ацетиляторов необходимо в 1,5-2 раза больше времени, даже с применением наркотических анальгетиков. В группе больных с медленным фенотипом неприятные болевые ощущения в области сердца и за грудиной сохранялись в течение 2+0,5 дней от момента развития ОКС. В группе пациентов с быстрым фенотипом в 97% болевой синдром купировался полностью в первые сутки стационарного лечения и не рецидивировал. У быстрых ацетиляторов реже возникали осложнения ОКС, чем у больных с медленным фенотипом ацетилирования.

Статистический анализ показал, что ОКС осложнялся чаще в группе медленных ацетиляторов. У больных с быстрым типом ацетилирования истинный кардиогенный шок встречался почти в два раза реже, чем при медленном типе ацетилирования (р=0,04). Отек легких II класс по Киллипу у быстрых ацетиляторов встречался в 3,5 раза реже, чем у медленных. Но частота встречаемости ранней постинфарктной стенокардии (р=0,045), нарушений ритма и проводимости (р=0,04) преобладала у пациентов с быстрым фенотипом ацетилирования. Постинфарктная аневризма (р=0,03), пристеночный тромбоз (р=0,03) и разрыв миокарда (р=0,025) чаще наблюдались у пациентов с медленным фенотипом ацетилирования.

По данным эхокардиографии определяли сердечную гемодинамику в первые и на 5, 20 сутки стационарного лечения. Анализировались следующие показатели: конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, фракция выброса. Статистически значимых различий по данным ЭХОКГ среди изучаемых групп больных выявлено не было.

Отмечено более медленное прогрессирование сердечной недостаточности у больных с быстрым фенотипом ацетилирования.

Был проведен анализ динамики кардиоспецифических ферментов - креатинфосфокиназы (КФК), КФК-МВ фракции, лактатдегидрогеназы (ЛДГ₁). Количественное определение тропонинов T и I подтверждало или опровергало наличие ИМ. У медленных ацетиляторов показатели КФК и КФК-МВ характеризовались превалированием над быстрыми ацетиляторами. К 20 суткам лечения произошла нормализация показателей изучаемых ферментов в обеих группах. Динамика ферментов ЛДГ и ЛДГ₁ не отличалась от динамики ферментов КФК и КФК-МВ у пациентов с различным ацетиляторным фенотипом

Были изучены показатели, относящиеся к коагуляционному гемостазу, у больных ОКС в 1, 5, 10, 20 сутки заболевания. В обеих группах происходило достоверное снижение протромбинового индекса по сравнению с исходными данными, однако между группами достоверных различий не было выявлено.

Таким образом, нами были выявлены определенные особенности клинического течения и лабораторных показателей у больных с ОКС с различным фенотипом ацетилирования.

При решении следующей задачи исследования были изучены особенности применения МЭПС в зависимости от фенотипа ацетилирования. При разработке рекомендаций по применению в кардиологической клинике МЭПС, были использованы конкретные цифры активности N-ацетилтрансферазы. Лекарственное средство использовалось как в отделении реанимации и интенсивной терапии, так и в кардиологических отделениях стационара. В нашем исследовании МЭПС был применен у 19 пациентов с быстрым фенотипом ацетилирования (степень активности NАТ2-75,8+2,5%) и у 28 - с медленным (степень активности N-ацетилтрансферазы - 37,9+1,5%).

Обе группы больных были сопоставимы по поло-возрастным показателям. При введении препарата осуществлялся мониторинг ЭКГ, ЧСС, АД, диуреза, тяжести СН, уровня калия и гемоглобина в крови. Если возникали осложнения (тахикардия, артериальная гипотония или резкое повышение АД), то введение МЭПС прекращали.

Статический анализ показал, что такие жалобы как на головокружение, головную боль, возникновение страха смерти и тревожности достоверно чаще встречались в группе сравнения, а не при применении МЭПС.

На основании полученных данных мы разработали рекомендации по применению МЭПС у больных с ОКС в зависимости от степени активности N-ацетилтрансферазы: частота побочных эффектов при использовании МЭПС зависит от степени активности N-ацетилтрансферазы. Было выявлено, что быстрым ацетиляторам для достижения стойкого цитопротекторного эффекта необходимо увеличить количество внутривенных инфузий до 16±2,5, вместо 10±1,5 (10 инфузий МЭПС достаточно для стабилизации состояния больных с ОКС с медленным ацетиляторным типом).

Таким образом, было установлено:

- среди больных ОКС преобладают быстрые ацетиляторы,

- фенотип ацетилирования определяет особенности клинического течения ОКС, тем самым способствует прогнозированию развития осложнений в ходе течения ОКС;

- степень активности NAT2 можно использовать для стратификации больных ОКС и подбора индивидуальной схемы лечения.

В исследовании на основании собственных результатов продемонстрирована необходимость продолжения изучения значения активности NAT2 в организме больных с ОКС для разработки индивидуальных схем лечения и определения рекомендуемых доз кардиоцитопротекторов.

Наблюдается крайне высокая летальность от ССЗ, в том числе и при развитии ОКС. Стандартное лечение осложнений ОКС оставляет возможность значительно уменьшить количество неблагоприятных исходов. В своей работе мы показали, что применение лекарственных средств с учетом активности N-ацетилтрансферазы приводит к повышению качества лечения кардиологических больных. Полученные результаты взаимосвязи клинических проявлений ОКС и эффективности его фармакотерапии с учетом фенотипа ацетилирования позволяют разработать новые подходы к индивидуализированной терапии.

Выводы

1. Группа больных с ОКС является статистически неоднородной по активности процессов ацетилирования. В отличие от общероссийской популяции, где быстрые ацетиляторы составляют 45,3%, медленные - 54,7%, среди пациентов с ОКС доля быстрых ацетиляторов составляет 76%, медленных - 24%, что свидетельствует о большей распространенности заболевания среди пациентов с быстрым типом ацетилирования.

2. Имеется тесная корреляционная связь между ацетиляторным фенотипом и особенностями клинического течения ОКС. Для лиц с быстрым типом ацетилирования характерно длительное, относительно благоприятное течение болезни с меньшим числом развития таких осложнений, как отек легких, кардиогенный шок, постинфарктная аневризма миокарда, пристеночный тромбоз, разрывы миокарда. У пациентов с медленным типом ацетилирования в абсолютном большинстве случаев развивается ОКС тяжелого течения с быстрым прогрессированием сердечной недостаточности и развитием летальных осложнений.

3. Ацетиляторный фенотип может использоваться в качестве маркера прогноза течения и исхода ОКС: медленный тип ацетилирования является предиктором неблагоприятного течения заболевания, быстрый тип ацетилирования - маркер неосложненного течения болезни.

4. Разработанные рекомендации по применению метилэтилпиридинола сукцината в зависимости от степени активности N-ацетилтрансферазы показали свою высокую клиническую эффективность у больных с ОКС: применение кардиоцитопротектора способствовало быстрому улучшению состояния больных с острым коронарным синдромом.

Практические рекомендации

1. У больных с ОКС необходимо определять степень активности N-аце-тилтрансферазы в сыворотке крови для формирования группы лиц с высоким риском неблагоприятного течения заболевания.

2. При выявлении уровня активности N-ацетилтрансферазы ниже 47% следует относить пациентов с ОКС к группе лиц с высоким риском развития осложнений.

3. В схему комплексного лечения больных с ОКС с целью повышения эффективности лечения целесообразно включение кардиоцитопротектора метилэтилпиридинола сукцината.

4. Для каждого больного необходимо подбирать индивидуальную дозу кардиоцитопротектора метилэтилпиридинола сукцината, которая зависит от фенотипа ацетилирования пациента.

цетилтрансфераза коронарный кардиоцитопротектор

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Этапы создания электронной истории болезни / П.Ф. Панин, Д.А. Габидуллова, Т.И. Ревизова // Сборник тезисов и статей ХХХIII итоговой научно-практической конференции научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы современной медицины». - Самара, 2000. - С.172.

2. Доказательная медицина в кардиологической практике ММУ МСЧ №2 г. Самара./ Д.А. Габидуллова, П.Ф. Панин, А.А. Симаков // Материалы Всерос. научно-практ. конф. Российской Военно-мед. академии «Кардиология XXI век». - Санкт-Петербург, 2001. - С.121-123.

3. Особенности клинического течения инфаркта миокарда у лиц с различным ацетиляторным фенотипом / С.В. Галушков, Д.А. Габидуллова, А.А. Симаков, Д.Г. Глубоков // Сборник научных трудов научно-практической конференции, посвященной 50-и летию ММУ МСЧ №2 г. Самара. - Самара, 2007. - С.73-77.

4. Об ацетиляторных фенотипах у больных инфарктом миокарда / Д.А. Габидуллова, А.А. Симаков, С.В. Галушков, Д.Г. Глубоков // Сборник научных трудов научно-практической конференции, посвященной 50-и летию ММУ МСЧ №2 г. Самара. - Самара, 2007. - С.137-139.

5. Особенности клинического течения нестабильной стенокардии у лиц с различным ацетиляторным фенотипом / Д.А. Габидуллова, А.А. Симаков // Сборник материалов III -го национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 5-7 ноября 2008. - С.46.

6. О диагностике инфаркта миокарда с зубцом Q и без зубца Q на основе математического моделирования / А.А. Симаков, Д.А. Габидуллова // Сборник материалов III -го национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 5-7 ноября 2008. - С.46-47.

7. Влияние тяжести течения стенокардии на дисперсию интервала Q-T./ Д.А. Габидуллова, Т.И. Ревизова, Л.В. Дейслинг, Н.Н. Пастухов // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные алгоритмы диагностики и стандарты лечения в клини...