Маркеры эндокринной системы и воспаления как прогностические факторы риска сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МАРКЕРЫ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ И ВОСПАЛЕНИЯ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

Морковских Наталья Викторовна

Самара - 2010

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы: Распространенность сахарного диабета 2 типа в настоящее время приобрела характер неинфекционной эпидемии мирового масштаба. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, количество больных сахарным диабетом (СД) 2 типа к 2025 году может увеличиться до 380 млн. человек (King H., Aubert R.E., Herman W.H., 1998). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД 2 типа в 3 раза превышает аналогичный показатель для популяции в целом (Hsueh W.A., Low R.E., 1998). У пациентов с СД риск развития острого инфаркта миокарда в 6-10 раз, а мозговых инсультов - в 4-7 раз выше по сравнению с лицами, не страдающими сахарным диабетом (Haffner S., Lehto S., Ronnemaa T. et al., 1998). Высокий риск сосудистых осложнений при СД 2 типа дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям (Grundy S.M., Benjamin I.J., Burke G.L. et al., 1999). Многочисленными исследованиями была доказана роль гипергликемии, гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа. Бесспорными предикторами развития кардиоваскулярных осложнений, в том числе у больных сахарным диабетом 2 типа, являются дислипидемия и артериальная гипертензия.

У пациентов с СД 2 типа процессы атеросклеротического поражения сосудов медленно прогрессируют в течение многих лет задолго до клинических проявлений сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что основой патогенеза атеросклеротического процесса являются иммуновоспалительные реакции (Ross R., 1999). При изучении механизмов воспаления большое внимание уделяется исследованию роли жировой ткани, в которой вырабатывается целый ряд гормонов - адипоцитокинов (лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-б, интерлейкин-6 и другие). Некоторые из них (IL-6 и ФНО-б) инициируют синтез мощного фактора системного воспаления и независимого предиктора развития ИБС - С-реактивного белка, а другие наоборот, оказывают противовоспалительное действие. Установленные в исследованиях противовоспалительные свойства адипонектина предполагают его протективное влияние в отношении развития атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E. et al., 2000; Schulze M.B., Rimm E.B., Shai I. et al., 2004; Shioji K., Moriguchi A., Moriwaki S. et al., 2005). При этом имеющиеся сведения о роли показателя адипонектина как прогностического фактора риска развития сосудистых осложнений носят противоречивый характер. Все это послужило основанием для проведения нашего исследования.

Цель исследования: Оценить прогностическое значение показателей адипонектина и С-реактивного белка для развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа и установить их взаимосвязь с другими факторами сердечно-сосудистого риска.

Задачи исследования:

1. Исследовать показатели и оценить состояние углеводного обмена: глюкозу и иммунореактивный инсулин (ИРИ) сыворотки натощак, уровень гликированного гемоглобина - HbA1C, рассчитать индекс инсулинорезистентности HOMA-IR у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и без осложнений.

2. Определить уровень адипонектина и С-реактивного белка крови, исследовать показатели и оценить состояние липидного обмена: ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, измерить толщину КИМ каротидных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и без осложнений.

3. Установить взаимосвязь показателей адипонектина и С-реактивного белка и исследовать их взаимоотношения с показателями липидного спектра, уровнем гликированного гемоглобина, индексом инсулинорезистентности, толщиной КИМ каротидных артерий, уровнем артериального давления и антропометрическими параметрами больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми осложнениями и без осложнений.

4. Используя систему многофакторного математического моделирования, разработать модели для прогнозирования и провести сравнительную оценку потенциальных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.

5. Определить наиболее информативные прогностические маркеры риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна работы:

1. Проведенное комплексное исследование, включающее определение уровня адипонектина, С-реактивного белка, показателей углеводного и липидного обмена, толщины комплекса интима-медиа и антропометрических параметров, внесло существенный вклад в понимание эндокринных аспектов развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Система многофакторного математического моделирования подтвердила высокую информативность показателей СРБ, адипонектина и толщины КИМ каротидных артерий для оценки прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость работы:

1. Установлены наиболее информативные прогностические факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Основными факторами риска развития инфаркта миокарда и инсульта у всех больных с СД 2 типа являются показатели СРБ плазмы и толщины КИМ каротидных артерий. Дополнительными факторами, определяющими развитие ОНМК у женщин, являются показатели липидного обмена (ОХС и ХС ЛПВП), а у мужчин - показатели возраста и соотношения ОТ/ОБ. Факторами, влияющими на развитие ИМ у женщин, являются показатели возраста и уровня ТГ, а у мужчин - показатели возраста и уровня адипонектина плазмы.

2. Разработаны математические модели для прогнозирования развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа и на их основе создана шкала риска для оценки прогноза развития кардиоваскулярных осложнений у конкретного пациента, включающая в себя установленные в исследовании наиболее значимые факторы риска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Показатели С-реактивного белка и толщины КИМ каротидных артерий являются основными факторами риска развития инфаркта миокарда и инсульта у больных сахарным диабетом 2 типа.

2. Факторами, влияющими на развитие инфаркта миокарда у мужчин с сахарным диабетом 2 типа, являются показатели возраста и адипонектина плазмы, а на развитие инсульта - показатель соотношения ОТ/ОБ.

Апробация диссертации состоялась 19 мая 2010 года на заседании кафедры эндокринологии СамГМУ.

Внедрение в практику: На основании полученных данных дополнена схема обследования больных сахарным диабетом 2 типа, которая используется в работе профильных лечебно-профилактических учреждений. Разработанная шкала риска применяется врачами различных специальностей для прогнозирования развития сердечно-сосудистых осложнений у больных диабетом. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры эндокринологии СамГМУ.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 работ, две из них - в журналах, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Работа иллюстрирована: 36 таблицами и 15 рисунками.

Библиография: включает 252 наименования (из них 39 - отечественных авторов, 213 - зарубежных).

2. Содержание работы

Материалы и методы исследования

Обследовано 93 пациента с сахарным диабетом 2 типа (42 мужчины и 51 женщина), средний возраст 60,29±1,04 лет. В зависимости от факта перенесенных сердечно-сосудистых осложнений и их типа больные были разделены на следующие группы: без осложнений - 46 пациентов (средний возраст 57,43±1,43 лет), больные с перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) - 28 человек (средний возраст - 64,61±1,64 лет), пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе - 19 человек (средний возраст - 60,84±2,50 лет). Группу контроля составили здоровые лица двух возрастных категорий: средний возраст обследованных первой группы - 21,19±0,29 года, второй группы - 60,80±1,64 лет (таблица 1). Сравнительный анализ лабораторных показателей и данных инструментального обследования здоровых мужчин и женщин разных возрастных групп показал, что, несмотря на выявленные различия, уровень всех показателей обследованных лиц соответствует норме. Это позволило использовать значения показателей здоровых людей старшей возрастной группы в качестве контрольных для сравнения с аналогичными параметрами больных СД 2 типа.

Таблица 1. Характеристика обследованных групп по числу наблюдений.

Критериями исключения из исследования являлись: инсулинотерапия, тяжелые нарушения функции печени и почек, тяжелые хронические заболевания легких, наличие сердечной недостаточности выше II ФК (по классификации NYHA).

Группу больных мужчин с СД 2 типа составили пациенты со средней длительностью заболевания 8,48±1,25 лет. Различными формами ишемической болезни сердца (ИБС) страдали 32 человека (76,2%). Из них 17 пациентов (40,5%) перенесли инфаркт миокарда (11 - без зубца Q, 6 - с зубцом Q), при этом один пациент дважды перенес ИМ, и один - трижды. Стенокардия напряжения II функционального класса была диагностирована у 27 человек (64,3%), III функционального класса - у 5 человек (11,9%). Различные формы нарушения сердечного ритма (в виде мерцательной аритмии и желудочковой экстрасистолии) были зарегистрированы у 4 пациентов (9,5%). Хроническая сердечная недостаточность I ФК (по классификации NYHA) была выявлена у 23 пациентов (54,8%), II ФК - у 10 пациентов (23,8%) с сахарным диабетом. ОНМК имели в анамнезе 10 пациентов (23,8%), один из них перенес 2 инсульта. Артериальная гипертензия различной степени тяжести была выявлена у всех пациентов с сахарным диабетом.

Группу больных женщин с СД 2 типа составили пациентки со средней длительностью заболевания 7,00±0,8 лет. Различные формы ИБС были выявлены у 38 человек (74,5%). Инфаркт миокарда в анамнезе имели 13 пациенток (25,5%): 10 женщин перенесли ИМ без зубца Q, 3 - с зубцом Q, при этом одна из них дважды перенесла ИМ. Стенокардия напряжения II функционального класса была выявлена у 36 человек (70,6%), III функционального класса - у 2 человек (3,9%). Различные формы нарушения сердечного ритма (в виде мерцательной аритмии и желудочковой экстрасистолии) были отмечены у 3 пациенток (5,9%). Хроническая сердечная недостаточность I ФК (по классификации NYHA) была выявлена у 25 женщин (49,0%) с сахарным диабетом, II ФК - у 13 (25,5%). ОНМК перенесли 12 женщин (23,5%), одна из них - дважды. Артериальной гипертензией страдали все женщины с сахарным диабетом.

Среди обследованных пациентов с сахарным диабетом 5 человек имели в анамнезе 2 вида сосудистых осложнений (инфаркт миокарда и инсульт). В зависимости от преобладания степени тяжести или числа событий того или иного вида осложнения, пациенты были включены в соответствующую группу больных.

Обследование проводилось по следующей схеме: измерялись антропометрические показатели (рост, масса тела, ОТ, ОБ) с последующим расчетом показателей ИМТ и соотношения ОТ/ОБ. За норму принимался ИМТ, соответствующий 18,5-24,9 кг/м² (Kopelman P.G., 1994). Критерием абдоминального ожирения считали значения ОТ>94 см у мужчин и >80 см у женщин (IDF, 2005), соотношение ОТ/ОБ определяли как нормальное при значениях <0,9 для мужчин и <0,85 для женщин (ВОЗ, 2000). Измерялось артериальное давление с расчетом среднего АД по формуле: АД_{среднее} = АД_диаст + (АД_сист - АД_диаст)/3.

Концентрация глюкозы крови измерялась глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе «Screen master plus» компании «Hospitex diagnostic» (Швейцария). Состояние углеводного обмена оценивали по уровню гликированнного гемоглобина сыворотки крови, который определяли методом жидкостной катионобменной хроматографии на автоматическом анализаторе «Diastar» фирмы «Bio-Rad» (США), и уровню иммунореактивного инсулина (ИРИ), который исследовали методом иммуноферментного анализа на аппарате «Axsym» компании Abbot (США). Для расчета инсулинорезистентности (ИР) использовали малую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assesment - HOMA) с определением показателя HOMA-IR (D.Metthews et al., 1985): HOMA-IR = ИРИ(мкЕд/л) х глюкоза(ммоль/л) / 22,5. Значения выше 2,77 рассматривались как наличие инсулинорезистентности. Показатели липидного спектра сыворотки крови (общий холестерин, триглицериды и холестерин липопротеинов высокой плотности) исследовались на биохимическом анализаторе «Screen master plus» (Швейцария). Уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле (W.Friedewald et al., 1972): ХС ЛПНП= ОХС - ХС ЛПВП - ТГ/2,2. Индекс атерогенности рассчитывали по формуле (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999): ИА=(ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Концентрацию адипонектина сыворотки крови и уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли с помощью иммуноферментных тест-систем фирмы «Bio Vendor» на анализаторе «Expert plus» компании «Asys» (Австрия).

Толщину комплекса интима-медиа сонных артерий измеряли методом ультразвукового исследования на аппарате «Logiq 7» (США). Измерение проводили в трех сегментах правой и левой сонных артерий: на протяжении 1,5 см дистального отдела общей сонной артерии, в зоне бифуркации общей сонной артерии и на протяжении 1 см проксимального сегмента внутренней сонной артерии. Для последующего анализа учитывали средние значения толщины КИМ. Нормальным показателем толщины комплекса интима-медиа считали значения менее 1,0 мм.

Статистическая обработка результатов проводилась с применением различных методов параметрической и непараметрической статистики. Перед проведением статистического анализа оценивали форму распределения изучаемых показателей в выборке и соответствие её нормальному закону распределения. Для этого применяли критерий Шапиро-Уилки, показатели асимметрии и эксцесса, а также проводили визуальную оценку гистограмм распределения. Закон распределения большинства исследованных показателей соответствовал нормальному закону. При выявлении отклонений от нормального закона распределения применялись ранговые методы анализа. Сравнения количественных показателей в нескольких группах больных проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа и анализа Краскела-Уоллиса. Апостериорные тесты (попарное сравнение групп) проводили по критерию Бонферрони. Сравнения двух групп проводили по U-критерию Манна-Уитни-Вилкоксона. Исследование взаимосвязей выполняли с помощью корреляционного анализа Пирсона и Спирмена. Для анализа качественных признаков строили таблицы сопряженности с расчётом критерия ч². Прогнозирование осложнений проводили с помощью метода логистической регрессии. Модели строили как для отдельно взятых показателей -- одномерные модели, так и для групп переменных -- многомерные модели. Для каждого моделируемого события строили несколько вариантов регрессий с различным набором потенциальных факторов риска (предикторов) на входе методом пошагового включения или исключения. Для оценки качества моделей применяли следующие показатели: хи-квадрат, характеризующий модель в целом (ч²) и коэффициент детерминации (R²). Рассчитывали точность прогноза с определением чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результата, определяли уровень значимости отдельных предикторов, вошедших в итоговую модель. В работе приведены уровни значимости модели в целом, коэффициенты детерминации логистической регрессии, коэффициенты регрессии в обычной и экспоненциальной форме (трактуемые как отношения шансов), их доверительные интервалы и уровни значимости. Рассчитывалось среднее арифметическое и его ошибка (M±m). Критическое значение уровня значимости составляло 0,05. Анализ данных выполняли с помощью статистического пакета SPSS 11.5.

3. Результаты исследований

Сравнительный анализ антропометрических показателей здоровых лиц старшей возрастной группы и больных СД 2 типа мужчин и женщин показал, что значения ОТ, ОБ, соотношения ОТ/ОБ, массы тела и ИМТ у всех пациентов с диабетом превышали значения аналогичных показателей мужчин и женщин группы контроля (p<0,001). Достоверных различий по этим показателям между группами пациентов с диабетом и сосудистыми осложнениями в анамнезе и с диабетом без осложнений выявлено не было. Важно, что у всех больных диабетом мужчин значение показателя ОТ было больше 102 см (у больных без осложнений - 103,12±1,77 см, а с осложнениями - 107,28±2,18 см), соотношение ОТ/ОБ превышало 0,90 и составляло у больных без осложнений - 0,96±0,01, а с осложнениями - 1,00±0,01. Все мужчины с СД 2 типа имели избыточную массу тела, которая соответствовала I степени ожирения (у больных без осложнений ИМТ составлял 30,11±0,94 кг/м², а с осложнениями - 30,02±0,96 кг/м²) и артериальную гипертензию различной степени выраженности. Уровень среднего артериального давления (АД) в группе мужчин с диабетом без осложнений статистически не отличался от аналогичного показателя пациентов с осложнениями и составлял соответственно 102,55±2,67 мм рт.ст. и 100,20±2,12 мм рт.ст.

Анализ клинических параметров женщин с СД 2 типа показал, что все пациентки имели значение показателя ОТ больше 88 см (без сосудистых осложнений - 103,07±2,16 см, а с осложнениями - 97,95±1,90 см), соотношение ОТ/ОБ превышало 0,85 и составляло в группе женщин без осложнений 0,89±0,01, а с осложнениями - 0,87±0,01. Все пациентки с СД 2 типа имели ожирение I степени (ИМТ у женщин без осложнений составлял 33,56±1,02 кг/м², у пациенток с осложнениями - 31,76±0,80 кг/м²) и повышенное артериальное давление. Уровень среднего АД между группами женщин без осложнений и с сосудистыми осложнениями статистически не различался и составлял соответственно 104,86±1,52 мм рт.ст. и 103,33±2,21 мм рт.ст.

Таким образом, все больные диабетом в нашем исследовании, независимо от половой принадлежности, имели висцеральный тип ожирения и артериальную гипертензию, что соответствует критериям диагностики метаболического синдрома IDF и ATPIII NCEP (Alberti K.G.M. et al, 2005; ATPIII NCEP, 2001). Лабораторным подтверждением этого стало выявление разной степени выраженности гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и дислипидемии у всех больных с СД 2 типа.

У мужчин с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми осложнениями по сравнению с пациентами без осложнений и группой контроля определялись самые высокие значения ИРИ (17,81±1,59 мМЕ/мл, p<0,05), HOMA-IR (7,44±0,96, p<0,05), толщины КИМ (2,38±0,20 мм, p<0,001) и уровня СРБ (10,81±0,87 мг/л, p<0,001). Пациенты с СД 2 типа без осложнений и здоровые мужчины группы контроля по указанным показателям между собой достоверно не различались. У всех обследованных мужчин были выявлены неблагоприятные изменения отдельных параметров липидного обмена, однако статистически значимых различий между аналогичными показателями липидного спектра у мужчин разных групп установлено не было. Эти факты свидетельствуют о том, что наличие метаболического синдрома у больных СД 2 типа является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что согласуется с результатами исследования NHANES III (Alexander C.M. et al., 2003). Была подтверждена зависимость выраженности инсулинорезистентности и уровня СРБ от степени висцерального ожирения: установлена положительная корреляция показателей ИРИ (r= 0,48; p=0,001), HOMA-IR (r= 0,50; p=0,001) и концентрации СРБ (r= 0,48; p=0,001) с показателем ОТ/ОБ. Выявлены положительные корреляции толщины КИМ с показателями ОТ (r= 0,36; p=0,018), ОТ/ОБ (r= 0,54; p<0,001) и уровнем СРБ (r= 0,48; p=0,001). Полученные результаты согласуются с известными литературными данными о значении абдоминального ожирения, повышенного уровня инсулинорезистентности и СРБ плазмы в патогенезе атеросклероза и развитии сердечно-сосудистых осложнений (Despres J.P., 2007). У мужчин с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми осложнениями выявлен самый низкий уровень адипонектина плазмы (8,30±0,48 мкг/мл) по сравнению с пациентами без осложнений и здоровыми мужчинами группы контроля (10,60±0,87 мкг/мл, p=0,001 и 10,73±0,20 мкг/мл, p=0,004 соответственно). Установлена обратная корреляция концентрации адипонектина с уровнем СРБ плазмы (r= -0,75; p<0,001) и толщиной КИМ каротидных артерий (r= -0,41; p=0,008). Эти факты предполагают наличие противовоспалительных и противоатеросклеротических эффектов в биологическом действии адипонектина, что подтверждают работы ряда авторов (Ouchi N., Kihara S. et al., 2001; Suganami T., Nishida J. et al., 2005; Inoue T., Kotooka N. et al., 2007). Однако некоторые исследователи говорят о преждевременности подобных заключений (Sattar N., Wannamethee G. et al., 2006). Установленные отрицательные корреляции адипонектина с показателями ОТ/ОБ (r= -0,411; p=0,007), ИРИ (r= -0,50; p=0,001) и HOMA-IR (r= -0,44; p=0,004) свидетельствуют о том, что висцеральное ожирение и повышение инсулинорезистентности сопровождаются снижением уровня адипонектина. Таким образом, у мужчин с СД 2 типа следствием висцерального ожирения являются метаболические нарушения, которые приводят к развитию инсулинорезистентности, дислипидемии, сопровождаются активацией процессов системного воспаления и снижением синтеза факторов защиты (в частности, гормона адипонектина), что в итоге способствует прогрессии атеросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Мы проанализировали данные лабораторных и инструментальных методов обследования больных диабетом мужчин с перенесенным инфарктом или инсультом и сравнили их с аналогичными показателями пациентов без осложнений (таблица 2).

Установлено, что пациенты с диабетом и ОНМК в анамнезе по сравнению с больными СД 2 типа мужчинами без сосудистых осложнений имели более высокие значения ИРИ и HOMA-IR (p=0,014). У всех пациентов с осложнениями по сравнению с группой больных без осложнений определялись более высокие значения толщины КИМ, при этом у больных с ОНМК показатели последнего были выше, чем у больных с перенесенным ИМ (2,89±0,17мм и 2,10±0,27мм соответственно, p=0,045). Уровень СРБ у всех больных с осложнениями также превышал значения аналогичного показателя пациентов без осложнений (p<0,001), однако достоверных различий в концентрации СРБ между пациентами с ИМ и ОНМК выявлено не было. По показателям липидного спектра группы обследованных больных между собой также статистически не различались.

Таблица 2. Лабораторные и инструментальные показатели больных сахарным диабетом мужчин при различных макрососудистых осложнениях (M±m)

Примечание. Приведены значения F-статистики по результатам однофакторного дисперсионного анализа и достигнутый уровень значимости по трём группам в целом.

P_1-2 - достоверность различий между группами 1 и 2.

P_2-3 - достоверность различий между группами 2 и 3.

P_1-3 - достоверность различий между группами 1 и 3.

Полученные результаты подтверждают значение повышенного уровня СРБ в развитии сердечно-сосудистых осложнений у мужчин с СД 2 типа, что согласуется с данными других исследователей (Bhatt D., Chew D.P. et al., 2001; Engstrom G., Stavenow L. et al., 2003). Увеличение толщины КИМ у всех больных с осложнениями подтверждает его значение как маркера степени выраженности системного атеросклероза, особо значимого в отношении развития ОНМК. Определение важной роли показателя толщины КИМ каротидных артерий как фактора риска развития инфаркта миокарда и инсульта соответствует результатам исследований ряда авторов (Yamasaki Y. et al., 2000; Bernard S. et al., 2005; O'Leary D.H. et al., 1999; Chambless L.E. et al., 2000). Выявленные максимальные значения показателей ИРИ и HOMA-IR у мужчин с перенесенным ОНМК, и установленная в исследовании прямая зависимость показателей СРБ, ИРИ, HOMA-IR и КИМ от выраженности абдоминального ожирения свидетельствуют о том, что показатель ОТ/ОБ может служить прогностическим фактором развития инсульта у больных с СД 2 типа. Значимое снижение концентрации адипонектина по сравнению с больными без осложнений было выявлено только у пациентов с перенесенным ИМ (10,60±0,40 мкг/мл и 7,95±0,63 мкг/мл соответственно, p=0,003), у больных с ОНМК уровень адипонектина составлял 8,91±0,70 мкг/мл и статистически не отличался от аналогичного показателя больных СД 2 типа без осложнений. Этот факт и установленная отрицательная корреляция уровня адипонектина плазмы с показателями СРБ и КИМ у больных с сердечно-сосудистыми осложнениями позволяют предположить, что показатель адипонектина плазмы можно использовать в качестве прогностического фактора риска развития ИМ у мужчин с диабетом 2 типа. Этот вывод совпадает с результатами исследований Schulze M.B. et al., (2005); Dullaart R.P. et al., (2007), однако некоторые ученые отмечают весьма умеренную связь между степенью коронарного атеросклероза и концентрацией адипонектина плазмы у больных СД 2 типа (Sattar N., Wannamethee G. et al., 2006).

Все женщины с диабетом по сравнению с группой контроля имели более высокие значения показателей ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ (p<0,001) и связанного с этими параметрами индекса инсулинорезистентности (p=0,013). Положительная корреляция показателей инсулинорезистентности (ИРИ и HOMA-IR) с показателями ОТ, ОБ, массы тела (p<0,05) и ИМТ (p<0,001) подтверждает значение висцерального и общего ожирения в формировании инсулинорезистентности у женщин с СД 2 типа (Lemieux S. et al., 1996). Отсутствие различий между группами пациенток с диабетом с сосудистыми осложнениями и без них по антропометрическим показателям и показателям инсулинорезистентности (ИРИ и HOMA-IR) и, в то же время, наличие выраженной дислипидемии только у женщин с сердечно-сосудистыми осложнениями, исключает роль ожирения как единственного фактора в формировании дислипидемии и предполагает поиск других механизмов ее развития у женщин с СД 2 типа. Выявленная дислипидемия у женщин с сердечно-сосудистыми осложнениями позволяет сделать вывод о том, что нарушение липидного обмена является одним из ведущих факторов в развитии сосудистых осложнений у женщин с СД 2 типа (Blackburn P. et al., 2008).

В группе женщин с осложнениями определялись самые высокие значения показателей СРБ (9,38±0,83 ммоль/л) и толщины КИМ (2,11±0,16 мм) по сравнению с группой женщин без сердечно-сосудистых осложнений (p<0,001) и здоровыми женщинами группы контроля (p<0,001). Различия между последними группами по данным показателям также были статистически значимыми (p<0,001). Аналогичные результаты были получены в работе Ford E.S., (1999), что подтверждает значение показателей толщины КИМ каротидных артерий и СРБ как возможных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин с СД 2 типа.

Корреляционный анализ выявил положительную взаимосвязь показателей ОХС, ТГ, ХС ЛПНП и индекса атерогенности с показателем СРБ (p<0,05), что свидетельствует об ассоциации процессов воспаления и патогенетических аспектов развития дислипидемии у женщин с диабетом 2 типа. Отсутствие взаимосвязи показателей липидного обмена (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП) и СРБ с толщиной КИМ у женщин с СД 2 типа, и выявление максимальных значений этих показателей у женщин с осложнениями, приводит нас к заключению о самостоятельном значении каждого из указанных факторов в развитии сердечно-сосудистых осложнений.

По уровню адипонектина различий между обследованными группами женщин установлено не было. Таким образом, по нашему мнению, этот показатель не может рассматриваться в качестве предиктора развития кардиоваскулярных осложнений у женщин с СД 2 типа. Эти выводы согласуются с данными ряда авторов (Aso Y., Yamamoto R., Wakabayashi S., Uchida T. et al., 2006; Lawlor D.A. et al., 2005). Однако существует точка зрения, что уровень адипонектина может являться фактором, влияющим на прогноз развития сосудистых осложнений у женщин с СД 2 типа (Behre C.J., Brohall G., Hulthe J. et al., 2006).

Корреляционный анализ показателей у женщин с СД 2 типа выявил прямую зависимость концентрации адипонектина плазмы от антропометрических параметров: ОТ (r= 0,47; p=0,001), ОБ (r= 0,37; p=0,007), массы тела (r= 0,37; p=0,008) и ИМТ (r= 0,33; p=0,018). Полученные результаты противоположным образом отличаются от установленных в нашем исследовании взаимосвязей адипонектина с антропометрическими показателями у мужчин с СД 2 типа, когда увеличение показателя ОТ/ОБ сопровождалось снижением его концентрации, а с другими показателями (ОТ, ИМТ) корреляций не было обнаружено вообще. Выявленные половые различия изменения концентрации адипонектина плазмы в зависимости от антропометрических показателей могут быть связаны с различным типом распределения жировой ткани у мужчин и женщин. Адипоциты висцеральной жировой ткани синтезируют ФНО-б, который оказывает ингибирующее влияние на синтез адипонектина (Kern P.A. et al., 2003; Sonnenberg G.E., Krakower G.R., Kissebah A.H., 2004). Положительное влияние гиноидного типа ожирения на липидный обмен подтверждают работы некоторых авторов, которые установили, что адипоциты ягодично-бедренной области при ожирении являются депо патологических липидов (Desprйs J.P., Lemieux I., 2006).

Установленные у женщин отрицательные корреляции адипонектина с показателями ХС ЛПНП (r= -0,36; p=0,009), индекса атерогенности (r= -0,30; p=0,035) и СРБ (r= -0,34; p=0,014) свидетельствуют о благоприятном влиянии адипонектина на липидный обмен и процессы воспаления у пациенток с СД 2 типа, что согласуется с данными некоторых исследований (Goodarzi M.T., Babaahmadi-Rezaei H., Kadkhodaei-Eliaderani M. et al., 2007). Отсутствие достоверных взаимосвязей адипонектина с толщиной КИМ предполагает наличие других механизмов, влияющих на прогрессирование атеросклероза у женщин с СД 2 типа.

Мы проанализировали и сравнили между собой показатели женщин с диабетом без осложнений, с перенесенным инфарктом миокарда и инсультом в анамнезе (таблица 3).

Таблица 3. Лабораторные и инструментальные показатели больных сахарным диабетом женщин при различных макрососудистых осложнениях (M±m)

Примечание. Приведены значения F-статистики по результатам однофакторного дисперсионного анализа и достигнутый уровень значимости по трём группам в целом.

P_1-2 - достоверность различий между группами 1 и 2.

P_2-3 - достоверность различий между группами 2 и 3.

P_1-3 - достоверность различий между группами 1 и 3.

По уровню НbA1C, ИРИ и HOMA-IR обследованные группы женщин достоверно не различались. У пациенток с ОНМК по сравнению с женщинами с СД 2 типа без осложнений были установлены более высокие значения показателей ОХС (p=0,006), ТГ (p=0,013), ХС ЛПНП (p=0,012) и более низкие значения ХС ЛПВП (p=0,009). Между группами женщин с ИМ и ОНМК в анамнезе различия по указанным параметрам не достигали статистической значимости. Толщина КИМ и концентрация СРБ в обеих группах пациенток с осложнениями была достоверно выше по сравнению с группой пациенток с СД 2 типа без осложнений (p<0,05). Различий по этим показателям между группами пациенток с осложнениями установлено не было. Отсутствие различий по уровню адипонектина между обследованными группами женщин не позволяет рассматривать этот показатель в качестве фактора, влияющего на развитие сосудистых осложнений у женщин с СД 2 типа.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что дислипидемия может являться фактором риска развития инсульта у женщин с СД 2 типа, а выявленные в обеих группах женщин с осложнениями более высокие значения показателей СРБ и толщины КИМ доказывают важную роль процессов воспаления и атеросклероза в увеличении кардиоваскулярного риска. Эти выводы подтверждают работы других исследователей (Danesh J., Whincup P., Walker M. et al., 2000).

В нашей работе мы попытались оценить прогностическую значимость предполагаемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа мужчин и женщин.

Результаты одномерного логистического регрессионного анализа показали, что у мужчин с СД 2 типа отношение шансов (ОШ) развития ИМ зависит от возраста (ОШ=1,087; p=0,041), толщины КИМ (ОШ=1,204; p=0,020), концентрации СРБ (ОШ=2,327; p=0,012) и адипонектина крови (ОШ=0,465; p=0,015). У женщин с СД 2 типа на развитие ИМ влияют показатели возраста (ОШ=1,118; p=0,017), толщины КИМ (ОШ=1,243; p=0,005) и концентрации СРБ плазмы (ОШ=1,776; p=0,003). Установлено, что уровень адипонектина крови не оказывает влияния на прогноз развития ИМ у женщин с СД 2 типа. Выявленные половые различия при определении прогностической значимости концентрации адипонектина в отношении развития ИМ у больных с СД 2 типа согласуются с данными ряда исследований (Aso Y., Yamamoto R., Wakabayashi S., Uchida T. et al., 2006; Schulze M.B. et al., 2005).

В отношении развития инсульта показано, что у мужчин с СД 2 типа прогностическими факторами риска развития ОНМК являются показатели ОТ/ОБ (ОШ=1,580; p=0,013), HOMA-IR (ОШ=1,467; p=0,028), ИРИ (ОШ=1,146; p=0,045) и СРБ (ОШ=1,345; p<0,001). Абсолютным предиктором развития инсульта у мужчин с СД 2 типа в нашем исследовании стал показатель толщины КИМ каротидных артерий: все больные с ОНМК в анамнезе имели толщину КИМ более 2 мм, а без инсульта - менее 2 мм. У женщин на прогноз развития ОНМК влияет состояние липидного обмена. Его основные параметры определяют значимое отношение шансов развития инсульта у лиц женского пола с СД 2 типа: ОХС (ОШ=2,800; p=0,013), ТГ (ОШ=1,220; p=0,024), ХС ЛПВП (ОШ=0,290; p=0,022), ХС ЛПНП (ОШ=2,945; p=0,017) и индекс атерогенности (ОШ=1,866; p=0,017). Было установлено прогностическое значение как факторов риска развития ОНМК показателей СРБ (ОШ=1,071; p=0,011) и толщины КИМ каротидных артерий (ОШ=1,025; p=0,006). Результаты исследования показали, что уровень адипонектина крови у женщин с СД 2 типа не может рассматриваться в качестве фактора риска развития инсульта.

После определения потенциальных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений для прогнозирования развития инфаркта миокарда или инсульта у больных сахарным диабетом 2 типа были построены математические модели логистической регрессии с различным набором предикторов осложнений. Выявление наиболее значимых прогностических факторов риска сосудистых осложнений производилось методом сравнения качественных характеристик построенных моделей.

Моделирование развития ОНМК у женщин с СД 2 типа показало, что лучшими являются модели, включающие показатели КИМ и СРБ. Модели, включающие оба эти показателя, обладали наибольшей точностью предсказания (значения ч² - 35,6 и 29,8 соответственно, p<0,001; значения коэффициента детерминации R² - 0,83 и 0,75 соответственно), отличались высокими показателями чувствительности (91,7% и 75,0% соответственно) и специфичности (100% и 92,9% соответственно), а при графическом сравнении имели самые большие площади под характеристическими кривыми (0,92 и 0,93 соответственно). Дополнительными факторами риска развития инсульта у женщин с СД 2 типа стали вошедшие в модели показатели ОХС и ХС ЛПВП.

Моделирование развития ИМ у женщин с СД 2 типа также подтвердило высокую прогностическую значимость показателей КИМ и СРБ. Модели, включающие эти показатели, обладали наибольшей точностью предсказания (значения ч² составляли 29,3 и 24,6, p<0,001; значения коэффициента детерминации R² - 0,71 и 0,63), отличались достаточно высокими показателями чувствительности (76,9% и 84,6%) и специфичности (93,1% и 93,1%). При графическом сравнении большая площадь под характеристической кривой была у модели, включающей в себя оба показателя КИМ и СРБ (0,97±0,02), по сравнению с моделью, включающей в себя, помимо возраста, только показатель СРБ (0,92±0,04). Этот факт свидетельствует об увеличении точности прогноза развития ИМ у женщин с СД 2 типа при одновременном применении двух показателей (КИМ и СРБ). Математическое моделирование выявило прогностическую ценность показателей ТГ плазмы и возраста.

Таким образом, было установлено, что у женщин с СД 2 типа наиболее информативными прогностическими факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений являются показатели толщины КИМ каротидных артерий и СРБ плазмы. При этом их совокупное определение повышает точность прогноза развития кардиоваскулярных осложнений у женщин с СД 2 типа.

Моделирование развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа показало, что абсолютным предиктором развития инсульта у мужчин является показатель толщины КИМ каротидных артерий, который позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие ОНМК у мужчин с СД 2 типа (значение ч² - 24,6, p<0,001; значение коэффициента детерминации R² - 1,0). Модель, включающая в себя показатели СРБ и ОТ/ОБ, также обладала хорошей прогностической значимостью для оценки риска развития инсульта у мужчин с СД 2 типа (значение ч² -28,5, p<0,001; значение коэффициента детерминации R² -0,89), и имела высокие показатели чувствительности (90,0%) и специфичности (94,1%). Исключение из модели показателя СРБ приводило к ухудшению ее качества. Модель, включающая в себя только показатели ОТ/ОБ и возраста, обладала наименьшей прогностической значимостью (значение ч² - 18,3, p<0,001; значение коэффициента детерминации R² - 0,67, имела чувствительность - 80,0% и специфичность - 88,2%). Все это свидетельствует о том, что лучшими прогностическими факторами риска развития ОНМК у мужчин с СД 2 типа являются показатели КИМ и СРБ, а дополнительными - показатели ОТ/ОБ и возраста.

Моделирование риска развития ИМ у мужчин с СД 2 типа показало, что основными факторами риска являются показатели СРБ, толщины КИМ и уровня адипонектина плазмы. Модель, включающая показатели СРБ и КИМ, обладала лучшими характеристиками по сравнению с моделью, включающей только показатели возраста и адипонектина плазмы (значение ч² - 29,0 и 18,9 соответственно, p<0,001; значение коэффициента детерминации R² - 0,77 и 0,57 соответственно, чувствительность - 76,5% и относительно высокие показатели специфичности - 88,2% и 82,4% соответственно). Анализ каждого из указанных факторов показал, что основным предиктором развития ИМ у мужчин является показатель СРБ плазмы (площадь под кривой СРБ в модели - 0,91±0,05). Следующим по значимости является показатель адипонектина крови: при его снижении риск развития ИМ увеличивается (площадь под кривой для адипонектина - 0,80±0,08). Показатель толщины КИМ менее всего влияет на прогноз развития ИМ у мужчин с СД 2 типа (площадь под кривой для КИМ - 0,76±0,09).

Итак, результаты нашего исследования позволили установить, что основными факторами риска развития инфаркта миокарда и инсульта у всех больных с СД 2 типа являются показатели СРБ плазмы и толщины КИМ каротидных артерий. Совокупное определение этих показателей приводит к увеличению их прогностической значимости. Дополнительными факторами, определяющими развитие ОНМК у женщин, являются показатели липидного обмена (ОХС и ХС ЛПВП), а у мужчин - показатели соотношения ОТ/ОБ и возраста. Дополнительными факторами, влияющими на развитие ИМ у женщин, являются показатели возраста и уровня ТГ, а у мужчин - показатели возраста и уровня адипонектина плазмы.

Разработанные математические модели послужили основой для создания шкалы по прогнозированию развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД 2 типа. Применение данной шкалы позволяет оценить вероятность развития ИМ или ОНМК у конкретного пациента с учетом наиболее значимых факторов риска, установленных в нашем исследовании.

Таблица 4. ШКАЛА ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Шкала для оценки риска развития ИМ у больных с СД 2 типа включает комбинации следующих факторов риска: у мужчин СРБ - КИМ, адипонектин - возраст; у женщин СРБ - КИМ - ТГ - возраст. Шкала для оценки риска развития ОНМК у пациентов с СД 2 включает сочетания показателей: у мужчин ОТ/ОБ - возраст; у женщин СРБ - КИМ - ХС ЛПВП.

Таблица 5. ШКАЛА ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНФАРКТА МИОКАРДА У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

По результатам моделирования значимыми факторами для оценки риска развития ИМ у мужчины с СД 2 типа являются сочетания показателей СРБ - КИМ или адипонектин - возраст. В соответствующей таблице находим точку пересечения значений указанных параметров и определяем риск развития ИМ. Так, при уровне СРБ 7,0 мг/л и толщине КИМ каротидных артерий 1,8 мм, риск развития ИМ у мужчины с СД 2 типа составит 75% (таблица 4). Или, при уровне адипонектина 5,0 мкг/мл у 54-летнего пациента с диабетом 2 типа вероятность развития ИМ составит около 96% (таблица 5).

Таким образом, своевременное выявление повышенного кардиоваскулярного риска и раннее воздействие на модифицируемые факторы позволит предотвратить развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и улучшить качество жизни у больных СД 2 типа.

адипонектин белок диабет сердечный

Выводы

1. У мужчин с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми осложнениями по сравнению с пациентами без осложнений выявлен более высокий уровень инсулинорезистентности: в этой группе больных определялись самые высокие значения показателей ИРИ (17,81±1,59 мМЕ/мл, p<0,05) и HOMA-IR (7,44±0,96, p<0,05).

2. У мужчин и женщин с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми осложнениями выявлены максимальные значения показателей СРБ (10,81±0,87 мг/л и 9,38±0,83 ммоль/л соответственно, p<0,001) и толщины КИМ каротидных артерий (2,38±0,20 мм и 2,11±0,16 мм соответственно, p<0,001). Снижение уровня адипонектина установлено только у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и осложнениями (8,30±0,48 мкг/мл, p=0,001). Значимых изменений уровня адипонектина у женщин не выявлено. Наиболее выраженные изменения показателей липидного спектра определялись в группе пациенток с СД 2 типа и кардиоваскулярными осложнениями, где выявлены самые высокие концентрации ОХС (6,53±0,22 ммоль/л, p=0,008), триглицеридов (1,84±0,10 ммоль/л, p=0,025), ХС ЛПНП (4,71±0,20 ммоль/л, p=0,021) и значения коэффициента атерогенности (5,85±0,40, p=0,019).

3. Установленные у всех больных сахарным диабетом 2 типа отрицательные корреляции показателей адипонектина и С-реактивного белка подтверждают протективное противовоспалительное действие адипонектина (r= -0,75; p<0,001 у мужчин; r= -0,34; p=0,014 у женщин). Характер взаимосвязей показателей адипонектина, С-реактивного белка, индекса инсулинорезистентности, толщины КИМ каротидных артерий и антропометрических параметров у мужчин с сахарным диабетом 2 типа свидетельствует о неблагоприятном влиянии висцерального типа ожирения, инсулинорезистентности и активности воспалительного процесса на выраженность атеросклеротического поражения сосудов и развитие сердечно-сосудистых осложнений. Проведенный корреляционный анализ показал положительное влияние адипонектина на липидный обмен у женщин с сахарным диабетом 2 типа: концентрация адипонектина находилась в обратной зависимости от показателей ХС ЛПНП (r= -0,36; p=0,009) и индекса атерогенности (r= -0,30; p=0,035).

4. Разработанные математические модели позволили установить наиболее значимые факторы риска развития кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Основными факторами риска развития инфаркта миокарда и инсульта у всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа являются показатели СРБ плазмы и толщины КИМ каротидных артерий. Совокупное определение этих показателей приводит к увеличению их прогностической значимости. Дополнительными факторами, определяющими развитие ОНМК у женщин, являются показатели липидного обмена (ОХС и ХС ЛПВП), а у мужчин - показатели возраста и соотношения ОТ/ОБ. Дополнительными факторами, влияющими на развитие ИМ у женщин, являются показатели в...