Клиническое значение фактора Виллебранда у больных артериальной гипертонией

Размещено на http://allbest.ru

На правах рукописи

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРА ВИЛЛЕБРАНДА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - Кардиология

Резяпова Нурия Хусяиновна

Самара 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Крюков Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Геннадий Петрович

доктор медицинских наук Дупляков Дмитрий Викторович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 8 июня 2011 года в____часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.03 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (443079,г. Самара, пр.К.Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (443079, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан «__»__________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессорКельцев В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В Российской Федерации на протяжении последних десятилетий неуклонно растет заболеваемость артериальной гипертонией (АГ). По материалам эпидемиологических исследований, проведенных в 2003-2004 и 2005-2009 гг. в рамках федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ», распространенность АГ среди населения за последние годы продолжает увеличиваться и составляет около 40% взрослого населения. АГ поражает людей в самом активном возрасте и предопределяет высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений, в том числе с летальным исходом (Крюков Н. Н., Кельцев В. А., 2006; Кузнецов, Г.П., 2007; Дупляков Д. В., 2008; Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2009; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2010; Mancia G. et al., 2009).

Именно АГ в нашей стране является ведущим фактором высокой смертности населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы, увеличивая риск развития ишемической болезни сердца и инсульта в 3 - 4 раза (Гапонова Н.И. и соавт., 2011).

Несмотря на изобилие антигипертензивных средств и многообразие немедикаментозных подходов к лечению АГ, вопросы профилактики и лечения этой патологии не решены полностью и не произошло существенного улучшения прогноза для жизни и предупреждения развития серьезных осложнений (Карпов Ю.А., 2010; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2011). артериальный виллебранд гипертония атеросклероз

В настоящее время пристальное внимание уделяется метаболическим факторам, способным вызывать дисфункцию или повреждение эндотелия. Число таких факторов увеличивается по мере накопления знаний и возможностей лабораторной диагностики (С-реактивный белок, фактор Виллебранда, интерлейкин-6, фибриноген, фактор некроза опухолей, тканевой ингибитор активатора плазминогена и др.). Многие исследователи относят эти метаболически активные вещества к так называемым «нелипидным» факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и придают им важную роль в патогенезе АГ (Кисляк О.А., 2008; Caponnetto P., 2010). Особое значение имеет фактор Виллебранда (фВ) плазмы крови.

На сегодняшний день малоизучена роль фВ в развитии и прогрессировании АГ. Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цель и задачи.

Цель исследования. Оценить значение фактора Виллебранда как маркера эндотелиальной дисфункции в становлении, стабилизации и прогнозировании риска развития артериальной гипертонии.

Задачи исследования:

1. Выявить различия активности фактора Виллебранда у больных АГ 1-3 степени.

2. Провести корреляционный анализ уровня фактора Виллебранда и показателей суточного мониторирования артериального давления.

3. Определить зависимость уровня фактора Виллебранда и доклинического поражения сосудов при различных степенях АГ.

4. Рассчитать на основании относительного риска математическую модель, позволяющую прогнозировать развитие АГ по уровню фактора Виллебранда.

Новизна результатов исследования. С новых позиций рассматривается взаимосвязь повышенного уровня фактора Виллебранда и степени артериальной гипертонии. Впервые определены различия уровня плазменного фактора Виллебранда в зависимости от циркадного ритма у больных АГ. Расширены существующие представления о роли фактора Виллебранда как маркера эндотелиальной дисфункции в патогенезе доклинического поражения сосудов у больных АГ. Созданная на основании расчета относительного риска математическая модель, позволяет прогнозировать развитие АГ по уровню фактора Виллебранда.

Практическая значимость работы. Доказана необходимость количественного определения плазменного фактора Виллебранда в плане обследования больных артериальной гипертонией для определения состояния эндотелия сосудов. Данные, полученные в ходе исследования, позволили выявить выраженную взаимосвязь между фактором Виллебранда, АГ и толщиной комплекса интима-медии, что важно для ранней диагностики атеросклероза сосудов сонных артерий и адекватного лечения больных АГ. Полученные результаты могут быть использованы в работе врача общей практики, терапевта, кардиолога для прогнозирования развития сердечно - сосудистых осложнений у больных АГ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Активность фактора Виллебранда плазмы крови достоверно изменяется в группах больных с артериальной гипертонией по мере увеличения её степени и в зависимости от параметров суточного мониторирования артериального давления.

2. Показатели липидного обмена и толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, как маркеры доклинического поражения сосудов, имеют прямую корреляцию с уровнем фактора Виллебранда у больных АГ.

3. На основании расчета относительного риска предложена математическая модель, которая позволяет с большей вероятностью прогнозировать развитие АГ по уровню фактора Виллебранда.

Внедрение результатов исследования в практику. Определение уровня фактора Виллебранда у больных АГ внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения и ЦАГиС НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО «РЖД».

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс на кафедре внутренних болезней ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва 2007, 2009, 2010). Основные положения диссертации доложены в виде доклада на конференции «Аспирантские научные чтения» Самара, 2010.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр внутренних болезней и факультетской терапии ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России.

Публикации. По результатам работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в рекомендованных ВАК для публикации по кандидатским диссертациям журналах («Казанский медицинский журнал», 2010, «Аспирантский вестник Поволжья», 2010, 2011).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописи, иллюстрирована 6 таблицами, 22 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 215 источников, из них - 109 отечественных и 106 - иностранных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В ходе выполнения работы были обследованы 138 пациентов мужского пола, из них 108 больных гипертонической болезнью II стадии (ГБ) и 30 практически здоровых лиц. Обследование проведено на базе кардиологического отделения и Центра Артериальной Гипертонии Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Самара» открытого акционерного общества «Российские железные дороги».

В ходе исследования в зависимости от уровня артериального давления (АД) выделены следующие группы больных: первая группа - 31 пациент с АГ 1-й степени (с систолическим артериальным давлением (САД) 140-159 мм рт.ст., диастолическим артериальным давлением (ДАД) 90-99 мм рт.ст), вторая группа - 41 больной АГ 2-й степени (САД 160-179 мм рт.ст., ДАД 100-109 мм рт.ст.). В третью группу вошли 36 пациентов с АГ 3-й степени (САД 180 мм рт.ст. и выше, ДАД 110 мм рт.ст. и выше). Четвертую - контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин с нормальным АД и без наследственной отягощенности по АГ и внезапной сердечно-сосудистой смерти.

Всем обследованным проводилось: суточное мониторирование артериального давления (СМАД), определение липидного спектра крови, ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов брахиоцефального ствола.

В исследование не включались лица с симптоматической артериальной гипертонией, имеющие в анамнезе инфаркт миокарда, гемодинамически значимые нарушения сердечного ритма и проводимости, пороки сердца, транзиторные ишемические атаки, острое нарушение мозгового кровообращения, выраженные проявления сердечной и хронической почечной недостаточности, сахарный диабет, гемодинамически значимые атеросклеротические стенозы.

Суточное мониторирование артериального давления проводилось на портативном аппарате “AND TM-2421” (Япония), позволяющем использовать осциллометрический метод измерения АД.

На основании СМАД рассчитывали следующие показатели: средние значения систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД) за 24 ч (сутки), день и ночь; нагрузку давлением, оцененную по индексу времени как процент величин АД выше пороговых значений 140/90 мм рт. ст. для дня и 120/80 мм рт. ст. для ночи; вариабельность АД как стандартное отклонение от средней величины САД и ДАД. У здоровых лиц индекс времени АД < 25%. Циркадный суточный ритм АД оценивали по степени ночного снижения АД. Степень ночного снижения АД рассчитывали как разницу между средними величинами САД и ДАД за день и ночь, отнесенную к средним дневным величинам САД и ДАД (в %).

За нормальный циркадный суточный ритм АД «dipper» принимали значения степени снижения ночного АД больше 10% и меньше 20%. При степени снижения ночного АД менее 10% состояние классифицировали как нарушение циркадного суточного ритма АД «non-dipper» (без ночного снижения АД), а при степени снижения ночного АД < 0% - «night-peaker».

Уровень общего холестерина, триглицеридов, в-липопротеидов в плазме крови определяли колориметрическими ферментативными методами на анализаторе «Clima-15».

Исследование магистральных артерий головы для выявления локального утолщения слоя интима-медиа и обнаружения атеросклеротических бляшек проводили методом ультразвукового дуплексного сканирования и на аппарате Philips серии EN Visor (Нидерланды) с использованием линейного датчика 7 МГц. Измерение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (ТКИМ ОСА) проводилось трижды, после чего вычислялось среднее значение. Для анализа использовали средние арифметические значения ТКИМ с обеих сторон. При толщине слоя интима-медиа более 0,9 мм констатировали утолщение сосудистой стенки.

При выявлении локальных изменений в стенках сосудов, содержащих включения повышенной эхогенности, и/или локального или пролонгированного утолщения стенки сосуда более 1,3 мм либо стеноза более 20% от диаметра, диагностировали атеросклеротические бляшки.

Активность фВ определяли методом светорассеяния, предложенным Борном на анализаторе агрегации тромбоцитов фирмы «Solar» (модель АР 2110, Минск), основанным на том, что гликопротеидный антибиотик ристомицин (ристоцетин), являющийся аналогом ванкомицина, имея структурную комплиментарность к некоторым мембранным рецепторам тромбоцитов и активным доменам молекулы фВ, способен вызывать агрегацию тромбоцитов, причем степень выраженности агрегации прямо пропорциональна содержанию фВ в реакционной среде. Согласно инструкции используемых реактивов «нормальным» считали уровень фактора Виллебранда в плазме крови от 70% до 150%.

Статистическую обработку проводили с использованием программы Microsoft Excel и статистического пакета Statistica 6,0. В работе применены принципы доказательной медицины (Котельников Г.П., Шпигель А.С., 2009) и следующие статистические методы: расчет основных числовых статистических характеристик, а именно - средней арифметической, дисперсии, среднего квадратического отклонения; расчет парного коэффициента корреляции Пирсона и проверка его статистической значимости; регрессионный анализ в парной линейной зависимости; проверка статистических гипотез, характеризующих качество построенных моделей в целом и по параметрам; сравнение средних для количественных данных; расчет относительного риска.

Результаты исследования и их обсуждение. При исследовании активности фактора Виллебранда у больных АГ разной возрастной категории выявлены следующие особенности. Так у пациентов в возрасте от 20 до 45 лет среднее значение фВ - 119 ± 5,09%, от 46 до 54 лет - 148 ± 4,60% и от 55 лет и более 204 ± 7,69% (рисунок 1).



Рисунок 1. Уровень фактора Виллебранда в плазме крови у больных АГ в зависимости от возраста

Уровень фВ достоверно выше среди пациентов АГ третьей возрастной группы по сравнению с больными АГ первой и второй изучаемых групп. По парной регрессии зависимость слабая: с увеличением возраста на 1 год фВ возрастает на 1,39%.

Между показателем возраста и уровнем фактора Виллебранда выявлена прямая слабая корреляционная связь (r=0,25; p<0,05). Было построено уравнение (модель) этой зависимости:

y=1,397х+79,68; R²=0,063=6%

Учитывая результаты данного уравнения, можно предположить: если возраст пациента увеличивается на один год, то фВ возрастает в среднем на 1,39%. Вариация фВ на 6% зависит от вариации возраста и на 94% от вариации других факторов риска (R²=6%; p<0,05), (рисунок 2).



Рисунок 2. График корреляции фактора Виллебранда и возраста у пациентов артериальной гипертонией

Таким образом, у обследованных больных АГ с возрастом регистрировали усугубление эндотелиальной дисфункции.

Уровень фактора Виллебранда статистически значимо различается между пациентами 1, 2, 3 степени АГ и контрольной группой. Наиболее выраженные изменения наблюдались между пациентами 3 степени АГ и группой контроля (p=0,004), (рисунок 3).

Рисунок 3. Уровень фактора Виллебранда в плазме крови у больных АГ в зависимости от степени АГ и в контрольной группе

В нашем исследовании выявлено увеличение показателей фВ по мере повышения степени АД, у больных АГ I и II степени величина фВ составила - 147,28±3,5% и 163,6±5,6% соответственно, максимальные значения (фВ=191,1±7,8%) регистрировались при АГ 3 степени. Концентрация фВ более 150% в первой группе определялась у 25% больных, во второй группе у 35% и в третьей группе у 40,4% (p<0,05). Между активностью фВ и степенью АГ существует сильная прямая корреляционная связь (r=0,55; p<0,05). Было построено уравнение (модель) этой зависимости:

y=94,096 + 29,39х; R²=0,3069=0,31%

Исходя из данного уравнения, можно сделать вывод: если степень АГ увеличивается на единицу, то фВ возрастает в среднем на 29,39%. Вариация фВ на 31% зависит от вариации степени АД и на 69% - от вариации других факторов риска (R²=0,31%; p<0,05).

Данный факт свидетельствует о более выраженных поражениях сосудистой стенки у больных АГ 3 степени, чем у пациентов АГ 1-2 степени, что повышает риск развития кардиваскулярных осложнений.

При анализе суточного индекса по показателям среднединамического АД выявлено, что суточный профиль «dipper» имел место у 87% больных АГ 1 степени, у 56% больных АГ 2 степени и лишь у 22% АГ 3 степени. Уровень фВ нарастал по мере увеличения степени АГ (122 ± 5,3%; 161 ± 4,4% и 167 ± 4,1% соответственно). Статистически значимыми явились различия уровня фВ среди пациентов АГ 2 и 3 степени по сравнению с больными АГ 1 степени (p1/2=0,001; p3/1=0,001).

С увеличением степени АГ возрастала доля пациентов с недостаточной степенью ночного снижения АД («non-dipper»), что сопровождалось повышением фВ от 85 ± 3,78% до 157 4,76% у пациентов АГ 2 степени.

Наиболее высокий показатель этого гликопротеина (238 7,39%) зарегистрирован у 50% пациентов АГ 3 степени, перечисленные показатели достоверно отличались (p1/2=0,001; p2/3=0,001; p3/1=0,001). Также было определено, что среди больных АГ, у которых отмечалось устойчивое повышение ночного АД («night-peaker»), с увеличением уровня АД нарастает активность фВ.

Наибольшее значение фВ (182 2,86%) регистрировалось у 28% пациентов АГ 3 степени, по сравнению с больными АГ 1 и 2 степени, что является статистически достоверным (p=0,015; p=0,010 соответственно) и отражено на рисунках 4-6.

Рисунок 4. Уровень фактора Виллебранда у пациентов АГ 1 степени в зависимости от суточного профиля АД

Рисунок 5. Уровень фактора Виллебранда у пациентов АГ 3 степени в зависимости от суточного профиля АД



Рисунок 6. Уровень фактора Виллебранда у пациентов АГ 3 степени в зависимости от суточного профиля АД

Таким образом, неблагоприятные варианты суточного профиля (non-dipper, night-peaker) сопровождались более высокими показателями активности фВ, что свидетельствует о влиянии степени снижения АД на эндотелиальную дисфункцию сосудов.

Средние значения суточного индекса САД и суточного индекса ДАД в группах больных артериальной гипертонией уменьшались по мере нарастания уровня АД.

У больных АГ 1 и 2 степени среднее значение суточного индекса САД составило 8,96 0,2 мм рт.ст. и 7,53 0,4 мм рт.ст. соответственно. Наименьшее значение этого параметра наблюдалось у пациентов АГ 3 степени - 7,18 0,3 мм рт.ст.

Наиболее высокий показатель регистрировался у обследованных в контрольной группе 13,58 0,2 мм рт.ст. Статистически значимыми явились отличия уровня фВ у пациентов АГ 1, 2 и 3 степени по сравнению с контрольной группой (p=0,036; p=0,031; p=0,026).

Также в ходе исследования было выявлено, что у больных АГ 1, 2, 3 степени фиксировались следующие средние значения суточного индекса ДАД - 12,68 0,4 мм рт.ст.; 10,46 0,3 мм рт.ст.; 9,54 0,2 мм рт.ст. соответственно.

Наиболее высокий показатель регистрировался среди обследованных в контрольной группе - 12,95 0,2 мм рт.ст.

Статистической значимости достигли различия уровня фВ среди пациентов АГ 2 и 3 степени по сравнению с контрольной группой (p=0,045; p=0,032).

Наибольшие достоверные отличия активности фВ наблюдались между пациентами АГ 3 степени и контрольной группой. Различия показателей уровня фВ среди пациентов АГ 1 степени и контрольной группой недостоверны.

Обнаружена отрицательная слабая корреляция между активностью фВ и суточным индексом ДАД среди всех обследованных пациентов (r=-0,23; p<0,05), тогда как взаимосвязь между фВ и суточным индексом САД отсутствует.

Было построено уравнение (модель) зависимости суточного индекса ДАД и уровня фВ.

y=-2,9692х + 184,92; R²=0,0568=5% (рисунок 7).

Рисунок 7. График корреляции фактора Виллебранда и суточного индекса ДАД у пациентов АГ 1, 2, 3 степени

Исходя из этого, можно сделать вывод: если суточный индекс ДАД увеличивается на единицу, то фВ уменьшается в среднем на 2,96%. Вариация фВ на 5% зависит от вариации степени суточного индекса ДАД и на 95% от вариации других факторов риска (R²=5%; p<0,05).

Результаты исследований (Дзяк Г.В., 2005; Горюцкий В.Н. и соавт., 2009) свидетельствуют, что уменьшение суточного индекса АД и ночная гипертония у больных АГ ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка, выраженностью микроальбуминурии и большей частотой развития цереброваскулярных осложнений по сравнению с пациентами с неустойчивым суточным ритмом или нормальным снижением АД во время сна.

Показатели индекса времени САД и индекса времени ДАД у обследуемых 1, 2 и 3 группы статистически значимо нарастают от меньшей степени АГ к большей.

Так, индекс времени САД у больных АГ первой степени был равен 28,38 2,1%, а у пациентов АГ второй степени - 47,29 3,4%. Наибольший показатель регистрировался у больных АГ третьей степени - 65,88 4,1%, наименьшее значение фиксировалось в контрольной группе - 17,27 5%.

При исследовании индекса времени ДАД среди пациентов АГ 1-й, 2-й, 3-й степени и контрольной группой было выявлено наиболее высокое среднее значение данного показателя у пациентов АГ 3 степени 59,67 3,2% по сравнению с больными АГ 1 и 2 степени 53,52 2,4%; 50,02 2,1% соответственно, и контрольной группой - 20,07 2,3%. Однако статистически значимые отличия показателей индекса времени ДАД обнаружены только у пациентов АГ 1, 2 и 3 степени по сравнению с контрольной группой (p=0,032; p=0,028; p=0,017), между группами таких различий не наблюдалось.

Отмечена сильная прямая корреляция фВ с индексом времени САД и индексом времени ДАД среди всех обследованных больных АГ. Так же по парной регрессии выявлено, что с увеличением индекса времени САД и индекса времени ДАД на 1 мм. рт. ст. уровень фактора Виллебранда увеличивался на 1,4% и 1,3% соответственно (p<0,05).

Индекс времени более точно, чем средние значения АД, характеризует гипербарическую нагрузку на органы мишени и является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2007).

При анализе средних показателей вариабельности САД и ДАД наибольшие значения определялись в группе больных АГ 3-й степени. Меньшие значения показателей вариабельности САД и ДАД выявлены среди пациентов АГ 2 и 1 степени и у обследованных в контрольной группе соответственно.

Так у больных АГ 3 степени показатель вариабельности САД составил 13,72 1,4 мм рт.ст., а среди пациентов АГ 2 и 1 степени и контрольной группой - 11,95 1,02 мм рт.ст.; 11,47 2,4 мм рт.ст. и 10,35 1,4 мм рт.ст., соответственно. Достоверные различия показателей вариабельности САД выявлены среди пациентов АГ 2 и 3 степени по сравнению с группой контроля (p=0,043; p=0,032 соответственно). Показатель вариабельности ДАД у обследуемых 1, 2, 3 групп статистически значимо нарастал от меньшей степени АГ к большей.

Так, при проведении сравнительного анализа у больных АГ первой степени средние значения вариабельности ДАД равны 8,8 0,6 мм рт.ст. и 11,56 0,8 мм рт.ст. у пациентов АГ второй степени, наибольший показатель регистрировался у больных АГ третьей степени - 15,09 мм рт.ст. 1,1, наименьшее значение отмечалось в контрольной группе - 7,83 мм рт.ст. 0,5. Статистически значимы различия показателей между АГ 2, 3 степени и группой контроля (p=0,032; p=0,022). Наиболее высокая достоверность наблюдалась между АГ 3 степени и контрольной группой.

Прямая сильная корреляционная связь была выявлена между показателями фВ и вариабельностью САД, ДАД (r=0,55; p<0,05 и r=0,54; p<0,05). По уравнениям регрессии при увеличении вариабельности САД, ДАД на единицу, фВ возрастает в среднем на 11,17% и 12,79% соответственно. Вариация фВ на 30% зависит от вариации вариабельности САД и ДАД и на 70% от вариации других факторов риска (R²=30%, p<0,05), (рисунки 8-9).

Рисунок 8. График корреляции фактора Виллебранда и вариабельности САД у пациентов АГ

Рисунок 9. График корреляции фактора Виллебранда и вариабельности ДАД у пациентов АГ

По данным литературы высокая вариабельность АД коррелирует с индексом массы миокарда левого желудочка, уровнем креатинина плазмы и степенью изменений глазного дна, связана с более частым развитием поражения органов мишеней и увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ (Рогоза А.Н., 2007; Люсов В.А. и соавт., 2008).

При анализе показателей липидного спектра (холестерина, бета-липопротеидов и триглицеридов) выявлено, что средние значения возрастали в исследуемых группах по мере повышения артериального давления.

При этом средние значения холестерина крови у пациентов 1 - 3 степени АГ выше по сравнению с лицами контрольной группы, однако различия данных показателей достигли статистической значимости лишь у пациентов 2 и 3 степени АГ, что, возможно, свидетельствует о стимулирующем влиянии АГ на изменения липидного обмена (p=0,045; p=0,040).

Выявлена слабая корреляция между фВ и холестерином (r=0,29; p<0,05).

Также в ходе работы было выявлено, что наиболее высокий показатель уровня в-липопротеидов наблюдался у пациентов АГ 3 степени. Статистической значимости достигли различия этого показателя у пациентов АГ 1 и 3 степени по сравнению с контрольной группой (p=0,043; p=0,040).

Прямая корреляционная связь средней силы отмечалась между активностью фВ и в-липопротеидами среди больных АГ 1, 2 и 3 степени (r=0,48; p<0,05) (рисунок 10).

Было построено уравнение (модель) этой зависимости:

y=26,33х+30,75; R²=0,237=23%

Полученные данные позволяют предположить следующее: если в-липопротеиды увеличиваются на единицу, то фВ увеличивается в среднем на 26,33%.

Рисунок 10. График корреляции фактора Виллебранда и в-липопротеидов у пациентов АГ

Рисунок 11. График корреляции фактора Виллебранда и триглицеридов у пациентов АГ

Вариация активности фВ на 23% зависит от вариации уровня холестерина и на 57% от вариации других факторов риска (R²=23%; p<0,05).

Средние значения триглицеридов крови нарастали по мере утяжеления степени АГ.

Статистической значимости достигли различия уровня фВ у пациентов 2 - 3 степени АГ и контрольной группой (p=0,048; p=0,042) (рисунок 11).

Прямая сильная корреляция была обнаружена между показателем триглицеридов и уровнем фВ (r=0,73; p<0,05). Построено уравнение (модель) этой зависимости:

y=123,1х+24,89; R²=0,547=54%

По результатам данного уравнения можно предположить, что если триглицериды увеличивается на единицу, то фВ увеличивается в среднем на 123,1%.

Вариация фВ на 54% зависит от вариации степени триглицеридов и на 56% от вариации других факторов риска (R²=54%; p<0,05).

Также был проведен сравнительный анализ показателей дуплексного сканирования сонных артерий (толщины комплекса интима-медиа) и активности фВ у пациентов АГ 1, 2 и 3 степени.

В ходе исследования выявлена закономерность: чем выраженнее ТКИМ, тем достоверно выше среднее значение фВ. По парной регрессии выявлено, что с увеличением ТКИМ ОСА на 1,0 мм уровень фактора Виллебранда увеличивается на 179,4% (p<0,05), (рисунок 12).

Связь показателя ТКИМ общих сонных артерий с фВ у больных АГ может рассматриваться как неблагоприятный прогностический признак по развитию клинических форм атеросклеротического поражения сосудов и требует использования профилактических мероприятий для пациентов данных групп.

На основании расчета относительного риска создана математическая модель, которая позволит прогнозировать развитие АГ по уровню фактора Виллебранда.

В результате была получена четырехпольная таблица сопряженности, по которой рассчитаны: относительный риск с 95% ДИ, абсолютное увеличение риска (атрибутивный риск), а также показатель NNT для исследуемого фактора риска.

Рисунок 12. График корреляции фактора Виллебранда и толщины комплекса интима-медиа у пациентов АГ

В первой строке таблицы 1 записаны результаты, касающиеся группы, в которой имел место исследуемый фактор воздействия или объекты которой имели исследуемый фактор риска. Вторая строка - это группа, где исследуемый фактор риска отсутствовал (таблица 1).

Таблица 1

Таблица сопряженности признаков (a)

Исследуемая группа	Лица с АГ	Контрольная группа	Сумма
фВ?150	85(A)	0(B)	85(A+B)
фВ?150	23(C)	30(D)	53(C+D)
Сумма	108	30	138

Относительный риск рассчитывали по следующей формуле:

Risk Ratio (RR) = A/ (A+B)/C(C+D),

Где А - количество пациентов в основной группе с уровнем фВ более 150%, C - общее количество пациентов в основной группе, В - количество обследованных в контрольной группе с фВ более 150%, D - общее количество обследованных в контрольной группе. Рассматривали значения RR>1 как положительную ассоциацию фВ в развитии АГ, RR<1 - как отрицательную ассоциацию фВ в развитии АГ, а ОR=1 - отсутствие ассоциации (таблица 2).

Таблица 2

Таблица сопряженности признаков (b)

	Частота АГ	95% ДИ
Группа риска	100% ± 2,5	98,5% - 103,4%
Группа сравнения	43% ± 1,3	42,1% - 46,8%
Различие частот статистически значимо p=0,001
Относительный риск	2,32	1,9 - 2,8
Абсолютное увеличение риска (атрибутивный риск)	57% ± 2,4%	55,0% - 60,2%
NNT	2,0	1,8 - 2,4

Относительный риск по этим данным составил 2,32 с 95% доверительным интервалом от 1,9 до 2,8.

Поскольку относительный риск в популяции отличается от 1, то мы можем предположить с вероятностью ошибки менее 5%, что уровень фВ более 150% увеличивает частоту возникновения АГ. Насколько значимый вклад вносит этот фактор в увеличение частоты развития АГ, определяет абсолютное увеличение частоты события (атрибутивный риск).

В нашем примере, атрибутивный риск составил 57% ± 2,4% с 95% ДИ от 55,0% до 60,2%, т.е. для каждого пациента с фВ более 150% вероятность развития АГ возрастает в среднем на 57%, минимум - на 55,0%, максимум - на 60,2%. Чтобы перевести полученные результаты в практическую плоскость, рассчитали показатель NNT или число больных, которых необходимо подвергнуть фактору риска, чтобы получить один желаемый (или исследуемый) исход. NNT рассчитывался из атрибутивного риска и в нашем случае составил 2,0 с 95% ДИ от 1,8 до 2,4.

Это означает, что в среднем из двух пациентов с уровнем фВ более 150% у одного следует ожидать развитие АГ. Такая информация дает картину, более приближенную к практическому принятию решений.

Выводы

1. Среди больных артериальной гипертонией уровень фактора Виллебранда плазмы крови закономерно и достоверно возрастает по мере увеличения степени АГ. Активность фВ больше 150% выявлена у 25% - АГ 1 степени, у 35% - АГ 2 степени и 40% - АГ 3 степени.

2. Неблагоприятные варианты суточного профиля АД (non-diper, night-peaker) сопровождались наиболее высокими показателями активности фВ, что свидетельствует о влиянии степени снижения АД на эндотелиальную дисфункцию сосудов.

3. У пациентов АГ 1, 2 и 3 степени активность фактора Виллебранда плазмы крови имеет слабую отрицательную корреляцию с суточным индексом ДАД (r=-0,23), положительную сильную корреляцию с индексом времени САД, индексом времени ДАД (r=0,63; r=0,58), вариабельностью САД и вариабельностью ДАД (r=0,55; r=0,54).

4. Уровень фВ у больных АГ имеет сильную прямую корреляцию с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и уровнем триглицеридов (r=0,63; p<0,05 и r=0,73; p<0,05), среднюю с показателями в-липопротеидов (r=0,48; p<0,05) и слабую связь с холестерином крови (r=0,29; p<0,05).

5. Созданная в результате расчета относительного риска математическая модель, свидетельствует о повышении риска развития артериальной гипертонии при нарастании уровня фактора Виллебранда.

Практические рекомендации

1.Для контроля структурных поражений артерий, как одного из основных компонентов патогенеза развития и прогрессирования гипертонической болезни, необходимо определение активности фактора Виллебранда у больных артериальной гипертонией.

2.У пациентов с артериальной гипертонией и фактором Виллебранда более 150% обязательным является включение суточного мониторирования артериального давления, дуплексного сканирования сонных артерий с определением толщины комплекса интима-медиа для обнаружения доклинических и клинических поражений артериальных сосудов.

3.Рекомендуется использовать разработанную на основании относительного риска математическую модель влияния повышенного уровня фактора Виллебранда на развитие артериальной гипертонии в деятельности врача кардиолога на амбулаторном этапе ведения пациентов.

4.У лиц с повышенным уровнем фактора Виллебранда более 150% целесообразно проведение первично - профилактических мероприятий с целью предотвращения развития артериальной гипертонии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Резяпова, Н.Х. Изменение фактора Виллебранда при АГ/ Н.Х. Резяпова, Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева, И.А. Богданова// Российский национальный конгресс кардиологов. - М. -2007. - С.162.

2.Резяпова, Н.Х. Значение фактора Виллебранда в оценке выраженности повреждения эндотелия у больных с артериальной гипертонией / Н.Х. Резяпова, Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева// Кардиология: Реалии и перспективы: материалы конгресса. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва. - 2009. - Т. 8, №2. - С. 268 - 269.

3.Резяпова, Н.Х. Фактор Виллебранда и его значение в развитии дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертонией/ Н.Х. Резяпова// Аспирантский вестник Поволжья. - 2010. - №3-4. - С. 71 - 74.

4.Резяпова, Н.Х. Фактор Виллебранда и толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных артериальной гипертензией/ Н.Х. Резяпова, Н.Н. Крюков, Г.И. Киселева// Казанский медицинский журнал. - 2010.Т - 91, №4. - С. 442 - 444.

5.Резяпова, Н.Х. Возрастные особенности содержания фактора Виллебранда в плазме крови при артериальной гипертонии/ Н.Х. Резяпова// Российский национальный конгресс кардиологов - 2010. - №9(6). - С. 282.

6.Резяпова, Н.Х. Фактор Виллебранда и состояние циркадной гемодинамики у больных АГ/ Н.Х. Резяпова// Аспирантский вестник Поволжья. - 2011. - №1-2. - С.40-44.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ГБ - гипертоническая болезнь

ДС БЦС - дуплексное сканирование сосудов брахиоцефального ствола

ДАД - диастолическое артериальное давление

САД - систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТКИМ ОСА - толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий

фВ - фактор Виллебранда

Размещено на Allbest.ru

...