Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Состояние коагуляционного гемостаза и маркеры воспалительной реакции при эссенциальной артериальной гипертензии

14.01.21 - гематология и переливание крови

14.01.04 - внутренние болезни

На правах рукописи

Вострикова Наталья Владимировна

Барнаул - 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук Андрей Николаевич Мамаев

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Владимирович Фёдоров

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Андрей Павлович Момот

доктор медицинских наук, профессор Анна Александровна Ефремушкина

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «15» декабря 2010 г. в 10.00 часов на заседании совета по защите кандидатских и докторских диссертаций Д 208.002.01 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета (656031, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 126).

Автореферат разослан «01» ноября 2010 г.

Учёный секретарь совета по защите кандидатских и докторских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор Е.И. Буевич.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Широкая распространенность артериальной гипертензии, а также высокая частота её осложнений, приводящих к длительной госпитализации и ранней инвалидизации, объясняют большую социальную значимость этого заболевания [Кушаковский М.С., 2002; Кобалава Ж.Д., 2003; Гогин Е.Е., 2004; Афанасьева Н.Л. и соавт., 2006; Вельков В.В, 2008]. Кроме того, наша страна по смертности от атеротромботических осложнений артериальной гипертензии занимает одно из первых мест в Европе [Липовецкий Б.М., 2004; Горбачев В.В. и соавт., 2005; Вельков В.В, 2008], поэтому расшифровка особенностей патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии, а также разработка методов лечения, способных снизить частоту эпизодов атеротромбоза при этом заболевании, имеют важнейшее научно-практическое значение.

На протяжении многих лет основное место в изучении патогенеза осложнений артериальной гипертензии отводилось оценке нарушений гемодинамики и дислипидемии, однако в последнее время появились данные, констатирующие наличие нарушений системы свёртывания крови при этом заболевании. Так, по данным ряда авторов, в генезе атеротромбоза большое значение имеют антифосфолипидные антитела, резистентность к активированному протеину С, наличие генетических полиморфизмов и мн. др. [Dahlbck B. et al., 2000; Potzsch B. et al., 2002; Ridker P.M., 2002; Buchanan G.S. et al., 2003; Facchinetti F. et al., 2003; Gardner J., 2003]. На сегодняшний день также установлено, что повышение активности коагуляционных факторов предрасполагает к тромбозам и является тромбофилическим состоянием [Mansvelt E.P.G. et al., 1998; Kyrle P.A. et al., 2000; Schambeck C.M. et al., 2001; Kamphuisen P.W. et al., 2001], однако роль гиперпродукции коагуляционных факторов VIII и IX, а также роль дисфункции эндотелия, в патогенезе осложнений артериальной гипертензии изучена пока недостаточно.

Известно, что важнейшим маркером воспаления является С-реактивный белок. В современной научной литературе широко обсуждаются результаты исследования связи между уровнем СРБ и другими маркерами воспаления, с одной стороны, и влиянием на исходы сердечно-сосудистых заболеваний и с риском их развития у здоровых людей, с другой. Однако на сегодняшний день пока не установлена связь между основными маркёрами воспаления и различными нарушениями в системе гемостаза. В частности, не определена связь системной воспалительной реакции и гиперпродукции прокоагулянтных субстанций, таких как антигемофильный глобулин, фактор Кристмаса и др. Также не уточнена связь избыточной массы тела и маркёров воспаления, хотя давно известна предрасположенность лиц, имеющих ожирение, к тромботическим нарушениям.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий независимо от традиционных факторов риска [Костюченко Г.И. и соавт., 2004; Баранова Е.И. и соавт., 2004; Lewis S.J. et al., 2005; Wald D.S. et al., 2005]. Существующие методы терапии гипергомоцистеинемии требуют ежедневного и продолжительного применения лекарственных препаратов. Однако в ряде ситуаций, например, при непереносимости витаминных препаратов, при необходимости экстренных хирургических вмешательств, такие методы имеют существенные ограничения, поэтому разработка способов лечения этого тромбофилического состояния, способных быстро и эффективно снизить концентрацию гомоцистеина, имеет большое практическое значение.

Известно, что важнейшим фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии, связанной с атеросклерозом, являются нарушения липидного обмена [Липовецкий Б.М. и соавт., 2004; Rom J., 2007; Буеверова Е.А. и соавт., 2008]. Однако публикаций, которые бы определили наличие связи между показателями липидного обмена и состоянием коагуляции, в том числе гиперпродукцией коагуляционных факторов, на сегодняшний день мало.

Таким образом, сведения о роли гиперпродукции прокоагулянтов в формировании тромбофилического состояния при артериальной гипертензии немногочислены, а существующие методы лечения гипергомоцистеинемии имеют ограничения. Мало данных о дисфункции эндотелия в патогенезе осложнений эссенциальной артериальной гипертензии и особенностях неспецифической воспалительной реакции при этом заболевании. Выяснение этих значимых особенностей стало предметом нашего исследования.

Цель исследования: изучить особенности нарушений коагуляционного гемостаза, уровни маркёров воспаления и показатели эндотелиальной дисфункции у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Задачи исследования:

1. Определить особенности нарушений коагуляции и частоту выявления основных маркёров системной воспалительной реакции у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

2. Уточнить частоту гиперпродукции субстанций, повышающих тромбогенный потенциал крови, у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе.

3. Разработать метод лечения гипергомоцистеинемии у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

4. Изучить содержание маркеров воспалительной реакции и частоту обнаружения показателей дисфункции эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертензией, сочетающейся с избыточной массой тела.

Научная новизна:

1. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе, активность коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложнённым течением этого заболевания.

2. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией обнаружены высокие значения фактора Виллебранда, в то время как уровень другого важнейшего маркёра дисфункции эндотелия эндотелина-1 не отличается от нормативных значений.

3. При эссенциальной артериальной гипертензии, протекающей с гиперхолестеринемией, выявлено повышение уровня Ил-6.

4. У пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией, имеющих атеротромботические осложнения в анамнезе, уровень фактора Виллебранда выше, чем у больных с неосложнённым течением этого заболевания.

5. При эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается неспецифическая воспалительная реакция, что подтверждается повышением концентрации важнейших её маркёров: СРБ (72%), Ил-6 (80%).

Практическая значимость работы:

1. Внедрен в практику здравоохранения способ лечения гипергомоцистеинемии, основанный на применении дискретного плазмафереза, что позволяет эффективно снизить уровень гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией (патент №2360706 от 10.07.2009).

2. Определение повышенной коагуляционной активности антигемофильного глобулина и высокой концентрации антигена фактора Виллебранда у больных эссенциальной артериальной гипертензией позволяет сформировать группу риска развития эпизодов атеротромбоза.

3. Показано, что для обнаружения неспецифической воспалительной реакции у больных эссенциальной артериальной гипертензией пригоден метод определения интерлейкина-6.

4. У больных эссенциальной АГ, имеющих высокий индекс массы тела, уровни СРБ и Ил-6 значительно выше, чем у пациентов с нормальной массой тела, что следует учитывать при оценке выраженности воспалительного процесса у больных, страдающих ожирением.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При эссенциальной артериальной гипертензии повышен гемокоагуляционный потенциал крови за счет повышения коагуляционного фактора VIII, фактора Виллебранда и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

2. Тромбофилическое состояние вследствие гиперпродукции коагуляционного фактора IX при артериальной гипертензии наблюдается в 13% случаев.

3. У пациентов с эпизодами атеротромбоза в анамнезе уровень фактора Виллебранда и активность коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложненным течением артериальной гипертензии.

4. При эссенциальной артериальной гипертензии, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, эффективен дискретный плазмаферез.

5. У больных эссенциальной артериальной гипертензией с индексом массы тела более 25, в отличие от пациентов с нормальной массой тела, повышены уровни С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фактора Виллебранда.

Внедрение в практику. Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре сестринского дела ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский институт» Росздрава. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтического отделения МУЗ «Городская больница №12», гематологического кабинета Алтайского филиала ГНЦ РАМН.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2007); на II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); на первой Сибирской конференции гематологов «Баркагановские чтения» (Барнаул, 2007); на Всероссийской конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2007); на III Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Красноярск, 2008).

Работа выполнена по основному плану НИР на кафедре сестринского дела (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Д.В. Фёдоров) ГОУ ВПО «Алтайского государственного медицинского университета» (ректор университета - д.м.н., профессор В.М. Брюханов).

Работа прошла экспертизу этического комитета, имеется информированное согласие пациентов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ, две из них - в центральной печати.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 94 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав с изложением результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (254 источника).

Содержание работы

Общая характеристика обследованных больных и методов исследования.

В основу работы положены результаты исследования клинико-лабораторных показателей 82 больных эссенциальной артериальной гипертензией. Клинические данные были получены на базе МУЗ «Городская больница №12». Критериями включения в исследование больных были артериальная гипертензия II-III стадии (Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, ВНОК, 2009).

В исследование не включали больных с наличием гемодинамически значимых пороков сердца, злокачественной АГ, симптоматическими гипертензиями, с наличием ХСН III-IV функциональных классов по New York Heart Association, почечной и печеночной патологии, психическими заболеваниями, гематологическими заболеваниями, онкологическими заболеваниями, диффузными заболеваниями соединительной ткани, алкоголизмом, наркоманией, а также с наличием острых воспалительных процессов и хронических в стадии обострения.

В наше исследование были включены 19 мужчин и 63 женщины с эссенциальной АГ. Средний возраст пациентов составил 64,9±1,4 лет. Давность развития АГ у всех обследованных колебалась от 1 года до 40 лет, насчитывая в среднем 171,0 лет. У 43-х пациентов была отмечена избыточная масса тела (52%), у 23 пациентов (28%) была диагностирована стенокардия напряжения II и III функциональных классов, у 38 пациентов (48%) - ХСН. II стадия АГ наблюдалась у 40 пациентов, а III стадия этого заболевания была обнаружена у 42 больных. С эпизодом атеротромбоза в анамнезе обследовано 15 больных АГ (7 мужчин и 8 женщин). Среди этих пациентов острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе наблюдалось у 8 больных (4 женщины и 4 мужчин). Давность возникновения данного осложнения от 1 года до 6 лет. Больных с постинфарктным кардиосклерозом насчитывалось 8 человек (3 мужчин и 5 женщин). Давность развития данного осложнения от 5 до 28 лет. Из числа пациентов, имеющих эпизоды атеротромбоза, лишь у одной пациентки в анамнезе заболевания было сочетание ОНМК по ишемическому типу и инфаркта миокарда.

У всех больных проводилось исследование системы гемостаза с применением следующих методов: АПТВ по Caen et al., (1968); протромбиновое время по Quik (1935) с тромбопластинами, стандартизированными по международному индексу чувствительности; орто-фенантролиновый тест по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987); концентрация фибриногена хронометрическим методом по Clauss (1954); определение активности фактора VIII проводили способом, который был опубликован А.Н. Мамаевым и соавторами в статье «Способ диагностики тромбофилии вследствие гиперпродукции фактора VIII» (Клиническая лабораторная диагностика. - №5. - 2007. - С. 26-28); определение активности фактора Кристмаса проводили одностадийным методом с использованием дефицитной по фактору IX плазмы и реагента «Actin FSL» (производитель Dade-Behring, Германия).

Иммунологические исследования осуществляли с использованием тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа, и выполняли на аппарате «Униплан» (производитель «Пикон», Россия). Для количественного определения активности фактора Виллебранда использовали бедную тромбоцитами цитратную плазму. В других иммунологических методиках использовали сыворотку крови. Для проведения иммунологических исследований использованы диагностические наборы: иммуноферментный набор «Axis-Shield ELISA» (Великобритания) для определения антигена фактора Виллебранда; иммуноферментный набор «Hs-CRP ELISA», производитель «Biomerica» (США) для количественного определения С-реактивного белка в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор Human IL-6 ELISA, производитель «Bender MedSystems» (Австрия) для количественного определения растворимого человеческого интерлейкина-6 в человеческой сыворотке; иммуноферментный набор «Biomedica Gruppe» (Австрия) для количественного определения эндотелина-1 человека в сыворотке.

У всех обследуемых больных неоднократно проводили общий анализ крови.

Общеклиническое обследование и биохимическое исследование крови было выполнено всем пациентам. В сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом общий холестерин с использованием набора реагентов «Vital Diagnostics SPb» (РФ) и триглицериды с использованием набора реагентов «TRIGLYCERIDES “E-D”» («Vital Diagnostics SPb», РФ) на программируемом фотометре «Photometer 5010» с проточной кюветой (Германия). Содержание липопротеинов высокой плотности в сыворотке определяли так же, как и общий холестерин, в супернатанте, после осаждения из сыворотки липопротеинов низкой и очень низкой плотности смесью 12 ммоль/л фосфовольфрамата натрия и 0,5 ммоль/л хлорида магния; липопротеины низкой плотности - по формуле W.T. Friedewald и соавт. (1972) при уровне триглицеридов ниже 4,5 ммоль/л; коэффициент атерогенности - по А.Н. Климову и соавт. (1999). В сыворотке крови определяли энзиматическим методом мочевину с использованием набора реагентов «ДИАКОН-ДС» (РФ) на полуавтоматическом программируемом фотометре с проточной термостатируемой кюветой «Rayto 1904 C» (USA). В сыворотке крови определяли псевдокинетическим двухточечным методом креатинин с использованием набора реагентов «Vital Diagnostics SPb» (РФ) на полуавтоматическом программируемом фотометре с термостатируемой кюветой «Stat Fax 1904».

Для исключения симптоматической артериальной гипертензии вследствие заболеваний почек всем больным дополнительно выполняли ультразвуковое исследование почек на аппарате фирмы «General Electric RT 2800» (USA). Исследование проводили утром натощак после предварительной подготовки больных по общепринятой методике (С.С. Бессмельцев, 1997).

Для обнаружения гипертрофии миокарда левого желудочка всем обследуемым проводили электрокардиографическое исследование на аппарате «Kartizer» 3300 (Япония). Кроме того, 34 пациентам было проведено эхокардиографическое исследование на ультразвуковом аппарате «Карис плюс» (РФ).

У 10 больных эссенциальной артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, три раза в неделю проводили плазмаферез с удалением за один сеанс 300-500 мл плазмы и замещением удалённого объёма 0,9% раствором NaCl. С целью контроля эффективности лечения после 10 сеансов плазмафереза выполняли исследование уровня гомоцистеина.

Результаты, полученные при исследовании больных и здоровых людей вышеперечисленными методами, обрабатывали при помощи пакета для статистического анализа SPSS 9 for Windows. Для всех исследуемых групп определяли показатели вариационного анализа: среднюю арифметическую (Х), среднее квадратическое отклонение (SD), ошибку средней арифметической (m). Статистическую значимость различий исследуемых выборочных данных определяли при помощи критерия Стьюдента (t), различия считались значимыми при р<0,05, а также (при малом числе наблюдений и в тех случаях, когда распределение отличалось от нормального) непараметрическими способами (метод Вилкоксона, метод Мана-Уитни). Корреляционную зависимость определяли непараметрическим методом, разработанным Spearman. Полученные результаты хранили и проводили выборку в формате xls.

атеросклероз коагуляционный гемостаз эссенциальный

Результаты и их обсуждение

Характеристика показателей коагуляционного гемостаза у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

В течение последних лет появились многочисленные эпидемиологические и экспериментальные данные, констатирующие наличие гиперкоагуляционных изменений в системе гемостаза при эссенциальной артериальной гипертензии. Было установлено, что патогенетические механизмы опасных для жизни больного осложнений артериальной гипертензии, таких как ишемический инсульт и инфаркт миокарда, тесно связаны с активацией и/или дисфункцией системы свёртывания крови. Именно поэтому мы сконцентрировали усилия на выявлении особенностей нарушений коагуляционного гемостаза в разных группах больных артериальной гипертензией.

Результаты исследования системы гемостаза традиционными способами у здоровых людей контрольной группы и у больных эссенциальной артериальной гипертензией представлены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели системы гемостаза у больных артериальной гипертензией и в группе контроля (M±m)

Методы исследования	Контрольная группа (n=49)	Больные АГ (n=82)	р
АПТВ, с	35,9±0,4	37,0±0,7	>0,05
Протромбиновое время, с	14,8±0,2	15,2±0,2	>0,05
Фибриноген, г/л	2,9±0,1	2,9±0,14	>0,05
РФМК, мг%	3,3±0,1	7,8±0,6	<0,001
Плазминоген, %	98,5±2,1	97,3±1,6	>0,05

Определение РФМК в плазме в ряде клинических ситуаций имеет большое диагностическое значение, поскольку является маркером внутрисосудистого свертывания крови. Уровень РФМК в группе контроля был равен 3,3±0,1 мг%, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 7,8±0,6 мг% (р<0,001). Повышенную концентрацию РФМК мы обнаружили у 54 пациентов с АГ (66%).

Известно, что повышение активности коагуляционного фактора VIII предрасполагает к тромбозам и является тромбофилическим состоянием. Мы определили содержание этого коагуляционного фактора у больных артериальной гипертензией. В группе контроля уровень фактора VIII был равен 99,9±3,6%, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель составил 131,1±6,6%, что оказалось выше (р<0,001), чем в контрольной группе.

Хорошо известно, что ишемические повреждения головного мозга и инфаркты миокарда нередко сопровождают артериальную гипертензию. Учитывая данные о роли гиперпродукции коагуляционного фактора VIII в патогенезе тромботических нарушений, мы сочли необходимым уточнить содержание этого коагуляционного фактора у больных с осложненным течением АГ и у пациентов без эпизодов атеротромбоза в анамнезе (рис. 1).



Рис. 1. Концентрация фактора VIII у больных в группе без осложнений (n=67) и с осложненным течением артериальной гипертензии (n=15)

Оказалось, что в группе больных без осложнений этот показатель был равен 126,7±6,9%, а в группе пациентов с осложненным течением АГ этот параметр составил 151,7±17,5%. При сравнении этих двух групп больных артериальной гипертензией были выявлены статистически значимые различия (р<0,05).

При проведении корреляционного анализа между уровнем фактора VIII и СРБ связи выявлено не было (r=0,06; р=0,963). Не было также выявлено зависимости между уровнями коагуляционного фактора VIII и Ил-6 (r=0,025; р=0,814). Таким образом, мы не обнаружили корреляционной связи между гиперпродукцией коагуляционного фактора VIII и повышением концентрации маркеров воспаления.

На сегодняшний день представлено немало данных о патогенезе атеросклеротического поражения сосудов и роли гемодинамических и иных нарушений в генезе атеротромботических нарушений при артериальной гипертензии, однако частота гиперпродукции коагуляционного фактора IX при этой патологии не определена. При этом известно, что повышение концентрации этого фактора является тромбофилическим состоянием. Мы обнаружили повышение активности этого показателя у 11 (13%) пациентов с АГ. При изучении частоты обнаружения гиперпродукции коагуляционного фактора IX установлено большая частота повышения в группе пациентов с артериальной гипертензией (р=0,0074) в сравнении с контрольной группой.

Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6 у больных артериальной гипертензией.

В последние годы внимание исследователей обращено на роль латентного воспалительного процесса в патологии сосудов и развитии на его основе атеросклероза. Большое внимание уделяется изучению патогенетической связи между содержанием С-реактивного белка и прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний [Lowe G.D.O. et al., 2004]. В этой связи, большой интерес вызывает уточнение роли этого маркёра воспалительной реакции в патогенезе АГ, поскольку СРБ активно участвует на ранних стадиях атерогенеза, способствуя развитию эндотелиальной дисфункции и активируя процессы коагуляции. Результаты определения концентрации СРБ у наших больных с АГ представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Концентрация СРБ у больных артериальной гипертензией (n=54) и в группе контроля (n=49)

Рисунок 2 демонстрирует, что в контрольной группе уровень СРБ был равен 1,74±0,11 мг/л, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 8,66±0,88 мг/л (р<0,001). Эти результаты согласуются с данными работ других авторов, где был описан повышенный уровень СРБ у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Sesso H.D. et al., 2003; McEniery Y.C.M. et al., 2004].

Частота повышения СРБ у пациентов с АГ представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Частота повышения концентрации СРБ у больных АГ

Как видно из рисунка 3, мы обнаружили повышенное содержание этого маркера воспалительной реакции у 39 больных артериальной гипертензией (72%). Высокая частота повышения СРБ свидетельствует о значимой роли воспаления при артериальной гипертензии.

Поскольку известно, что основным цитокином, стимулирующим выработку СРБ, является интерлейкин-6 [Черешнев В.А. и соавт., 2001; Гиттель Е.П. и соавт., 2006], нами была поставлена задача оценить содержание этого медиатора воспаления у больных АГ. Для этого нами было обследовано 54 больных (12 мужчин и 42 женщины) эссенциальной артериальной гипертензией. Результаты этого исследования представлены на рисунке 4.



Рис. 4. Уровень интерлейкина-6 у больных артериальной гипертензией (n=54) и в группе контроля (n=49)

Как следует из рисунка 4, в группе контроля уровень Ил-6 составил 1,3±0,08 пг/мл, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 5,8±0,6 пг/мл (р<0,001). Так как интерлейкин-6 является провоспалительным цитокином, участвующим в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции, то повышение этого показателя является отражением воспалительного процесса, происходящего в артериальной стенке у больных артериальной гипертензией. Анализ частоты повышения Ил-6 у пациентов с АГ представлен на рисунке 5.

Рис. 5. Частота повышения концентрации интерлейкина-6 у больных АГ

Представленный рисунок демонстрирует весьма высокую частоту обнаружения высоких значений Ил-6, у 43 пациентов (80%) с эссенциальной артериальной гипертензией было выявлено повышенное содержание этого цитокина.

Ранее было показано, что Ил-6 способен активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления С-реактивного белка, фибриногена, компонентов комплемента и др. [Титов В.Н. и соавт., 2002; Останин А.А. и соавт., 2002], поэтому мы провели корреляционный анализ между уровнями Ил-6 и СРБ у больных артериальной гипертензией. В результате была выявлена статистически значимая корреляционная зависимость r=0,34; (р=0,011), что подтверждает ранее представленную информацию о том, что интерлейкин-6 связан с синтезом СРБ. [Насонов Е.Л., 2002; Pearson T. et al., 2003].

Маркёры дисфункции эндотелия у больных эссенциальной артериальной гипертензией.

Нарушение функции эндотелия является одним из универсальных звеньев патогенеза многих патологических процессов, в том числе атеросклероза. На сегодняшний день установлено, что задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы, прогрессивный рост которой ведёт к повреждению эндотелия и, в конечном итоге, развитию сердечно-сосудистых катастроф. В этой связи, интерес представляет патогенетическая связь АГ с маркёрами повреждения эндотелия. Для уточнения этой связи нами было выполнено исследование, в котором мы определили концентрации важнейших маркёров дисфункции эндотелия, а именно эндотелина-1 и фактора Виллебранда у больных артериальной гипертензией.

Повышение уровня фактора Виллебранда является индикатором дисфункции эндотелия, поскольку этот мультимерный белок в основном синтезируется эндотелиальными клетками и хранится в тельцах Weibel-Palade [Blann A.D. et al., 2000; Lopes A.A. et al., 2000]. Результаты определения активности ФВ у наших больных с АГ представлены на рис. 6.

Рис. 6. Концентрация фактора Виллебранда у больных артериальной гипертензией (n=54) и в группе контроля (n=49)

Как следует из рисунка 6, в группе контроля уровень ФВ составил 99,8±3,4 %, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был выше и составил 156±10,14 % (р<0,001).

Частота повышения ФВ у пациентов с АГ представлена на рисунке 7.

Рис. 7. Частота повышения активности ФВ у больных АГ

Как следует из представленного рисунка, мы обнаружили повышение активности этого показателя у 27 пациентов с АГ, т.е. в 50 % случаев.

При проведении корреляционного анализа между уровнем фактора Виллебранда и содержанием СРБ статистически значимой связи не было (r=0,28; р=0,067). Не было также выявлено статистически значимой корреляционной зависимости при проведении корреляционного анализа между уровнем ФВ и Ил-6 (r=0,21; р=0,095). Таким образом, мы не обнаружили корреляционной связи между гиперпродукцией фактора Виллебранда и повышением уровня маркеров воспаления.

Поскольку гиперпродукция фактора Виллебранда ассоциирована с повышением тромбогенного потенциала крови, нами было проведено исследование, в котором мы сравнили его содержание у пациентов, имеющих эпизоды атеротромбоза в анамнезе, и у пациентов с неосложненным течением АГ (рис. 8).

Рис. 8. Концентрация ФВ у больных в группе без осложнений (n=44) и с осложненным течением артериальной гипертензии (n=10)

В группе больных без осложнений уровень этого протеина был равен 147,2±11,2%. В группе с осложненным течением АГ этот показатель составил 195,9±20,4%. При сравнении двух групп больных артериальной гипертензией выявлены статистически значимые различия (р<0,05).

Уровень эндотелина-1 в группе контроля составил 0,24±0,01 фмоль/мл, а в группе больных артериальной гипертензией этот показатель был равен 0,25±0,03 фмоль/мл. Повышенный уровень эндотелина-1 был обнаружен у 5 пациентов с артериальной гипертензией (10%).

Разработка способа лечения гипергомоцистеинемии.

Результаты многочисленных исследований, выполненные в последние годы, позволили установить, что наличие гипергомоцистеинемии повышает риск развития атеросклероза и тромбоза артерий, поэтому разработка методов терапии этого патологического состояния весьма актуальна. Нами был предложен простой и эффективный способ немедикаментозного лечения гипергомоцистеинемии, основанный на применении плазмафереза. Снижение уровня этой аминокислоты достигается применением курса этапного плазмафереза с удалением 300-500 мл плазмы крови за сеанс. Разработанный метод лечения был применен у 10 больных АГ с атеротромбозом в анамнезе (инфаркты, ишемические инсульты), у которых был выявлен высокий уровень гомоцистеина.

В результате клинической апробации разработанного нами нового метода лечения у 10 пациентов, имеющих высокие значения ГЦ, была отмечена нормализация концентрации этого вещества (рис. 9).

Рис. 9. Концентрация ГЦ у больных артериальной гипертензией до и после лечения плазмаферезом (n=10)

В течение 6 месяцев дальнейшего наблюдения у всех этих 10 больных не было отмечено повышения концентрации гомоцистеина. Таким образом, разработанный метод терапии расширяет арсенал лечебных мероприятий, нацеленных на устранение гипергомоцистеинемии.

Содержание фактора Виллебранда, С-реактивного белка, интерлейкина-6 у больных артериальной гипертензией, имеющих избыточную массу тела.

В настоящее время имеются данные, что ожирение может быть связано с предрасположенностью к тромбозам. В этой связи, большой интерес, по нашему мнению, вызывает определение маркёров, предрасполагающих к тромботическим нарушениям, в группах больных, имеющих нормальную и избыточную массу тела. Нами установлено, что в группе с ИМТ до 25 концентрация фактора Виллебранда была равна 96,6±20,1%, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был значительно выше и составил 179,8±16,9% (p<0,01).

На сегодняшний день установлена взаимосвязь ожирения с эссенциальной артериальной гипертензией, нарушением углеводного обмена и дислипидемией. Высказываются также предположения, что жировая ткань способна выделять в кровоток различные биологически активные соединения, в том числе цитокины. Для обнаружения этого патогенетического механизма мы сравнили содержание маркеров воспалительной реакции (СРБ, Ил-6) у больных артериальной гипертензией с нормальной и избыточной массой тела. Оказалось, что в группе больных с ИМТ до 25 содержание СРБ было равно 4,09±1,71 мг/л, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был увеличен более чем в 2 раза и составил 8,46±1,36 мг/л (p<0,05). Содержание Ил-6 в группе больных артериальной гипертензией с ИМТ до 25 было равно 3,38±0,5 пг/мл, а в группе больных с повышенным ИМТ этот показатель был также существенно выше и составил 7,32±1,54 пг/мл (p<0,02).

Выводы

1. При эссенциальной артериальной гипертензии повышен гемокоагуляционный потенциал крови, что проявляется высоким содержанием в крови у таких больных коагуляционного фактора VIII, фактора Виллебранда и растворимых фибрин-мономерных комплексов.

2. Тромбофилическое состояние, обусловленное гиперпродукцией коагуляционного фактора IX, при эссенциальной артериальной гипертензии наблюдается в 13% случаев.

3. У пациентов с эпизодами атеротромбоза в анамнезе содержание в крови фактора Виллебранда и коагуляционного фактора VIII выше, чем у больных с неосложненным течением эссенциальной артериальной гипертензии, причем гиперпродукция этих субстанций не связана с маркёрами воспалительной реакции (СРБ, Ил-6).

4. При эссенциальной артериальной гипертензии, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, дискретный плазмаферез нормализует уровень гомоцистеина.

5. У больных эссенциальной артериальной гипертензией с индексом массы тела более 25, формируется неспецифическая воспалительная реакция и дисфункция эндотелия, что проявляется повышением СРБ, Ил-6 и фактора Виллебранда.

Практические рекомендации

1. При определении риска развития эпизодов атеротромбоза у больных артериальной гипертензией следует учитывать уровень фактора Виллебранда и активность коагуляционного фактора VIII.

2. Для снижения уровня гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией, сочетающейся с гипергомоцистеинемией, следует использовать дискретный плазмаферез с удалением 300-500 мл плазмы крови за сеанс.

3. Для оценки выраженности воспалительной реакции у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией необходимо определять уровни С-реактивного белка и интерлейкина-6.

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время

ГЦ - гомоцистеин

Ил-6 - интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

СРБ - С-реактивный белок

ФВ - фактор Виллебранда

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Случай дисплазминогенемии у больного с ранним развитием атеросклероза и тромбозов /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Клинико-лабораторный консилиум. - 2007 май - (16). - С. 79.

2. Частота гиперпродукции коагуляционных факторов VIII и IX у больных с артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Клинико-лабораторный консилиум. - 2007 май - (16). - С. 79.

3. Случай раннего развития атеросклероза и атеротромбоза при дисплазминогенемии /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Проблемы клинической медицины, - 2007. - (приложение, материалы конференции «Актуальные вопросы флебологии»). - С. 134.

4. Частота тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора Vа к активированному протеину С у больных с тромбозами в восточном Казахстане /А.Н. Мамаев, К.Б. Андагулов, М.М. Сидоренко, Н.В. Вострикова// Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза». - Барнаул, 2007. - С. 140-144.

5. Состояние коагуляционного гемостаза у больных с артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых «Современные проблемы кардиологии». - Москва, 2007, том 8, №3 - С. 157.

6. Частота выявления эндотелина-1 при ухудшении течения артериальной гипертензии /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых «Современные проблемы кардиологии». - Москва, 2007, том 8, №3 - С. 182.

7. Частота гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных с артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// XI ежегодная сессия НЦССХ им. Бакулева РАМН «Современные проблемы кардиологии» с Всероссийской конференцией молодых ученых. - Москва, 2007, том 8, №3 - С. 158.

8. Частота выявления гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных с артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Материалы сборника научных работ «Проблемы патологии системы гемостаза». - Барнаул, 2007. - С. 148-150.

9. Случай раннего развития атеротромбоза у больного с дисплазминогенемией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 80.

10. Нарушения в коагуляционном гемостазе у больных с артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 80-81.

11. Частота высокой активности коагуляционного фактора VIII при нестабильности артериального давления /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Материалы II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа. - Томск, 2007 - С. 81-82.

12. Частота повышения уровня СРБ у больных артериальной гипертензией /Н.В. Вострикова, Д.В. Фёдоров, А.Н. Мамаев и др.// Сибирский медицинский журнал - №3, 2008 (выпуск 2) - С. 148.

13. Маркеры повреждения эндотелия (фактор Виллебранда, эндотелин-1) у больных артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Федоров, Н.В. Вострикова и др.// Актуальные проблемы современной клинической медицины, выпуск IV, 2008 - С. 320-322.

14. Содержание С-реактивного белка, интерлейкина-6 и фибриногена у больных артериальной гипертензией /А.Н. Мамаев, Д.В. Фёдоров, Н.В. Вострикова и др.// Актуальные проблемы современной клинической медицины, выпуск IV, 2008 - С. 326-328.

15. Маркеры воспалительной реакции (С-реактивный белок и интерлейкин-6) при артериальной гипертензии /Н.В. Вострикова, Д.В. Фёдоров, А.Н. Мамаев и др.// Сибирский медицинский журнал - №4, 2009 (выпуск 1) - С. 33-35.

Изобретение:

Мамаев А.Н., Макацария А.Д., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Сердюк Г.В., Вострикова Н.В. Способ лечения гипергомоцистеинемии // Решение о выдаче патента на изобретение от 27.01.2009. Патент РФ №2360706 от 10.07.2009.

Размещено на Allbest.ur

...