Роль факторов воспаления в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РОЛЬ ФАКТОРОВ ВОСПАЛЕНИЯ В ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА, ПОДВЕРГШИХСЯ ЧРЕСКОЖНОМУ КОРОНАРНОМУ ВМЕШАТЕЛЬСТВУ

14.01.05 - кардиология

14.01.04 внутренние болезни

Беленькова Юлия Александровна

Барнаул ? 2011

Список сокращений

АГ - артериальная гипертензия

БАП - баллонная ангиопластика

НвА % - гликированный гемоглобин

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КАГ - коронароангиография

ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

НП - неоптерин

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

СД - сахарный диабет

СРБ - С- реактивный белок

СН - сердечная недостаточность

sCD40L - растворимый лиганд CD40

sEsel - sE селектин

sPsel - sP селектин

ТГ - триглицериды

ТЛТ - тромболитическая терапия

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

NO - оксид азота

TNF-б - фактор некроза опухоли-б

Введение

Актуальность темы. В России в структуре общей смертности на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится более 50%, большинство (80%) случаев связаны с болезнями, обусловленными атеросклерозом, при этом около 70% приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ) (Иоселиани Д. Г., 2009). Несмотря на достигнутые успехи современной кардиологии в изучении патогенеза, научно - технические достижения в диагностике, профилактике и лечении этого заболевания ИМ остается прогностически опасным заболеванием.

В среднем 19-23% больных ИМ страдают сахарным диабетом (СД) 2-го типа (Hasada D., 2002; GRACE Investigators, 2004). Сердечно-сосудистая патология у данной категории пациентов как причина смертности занимает лидирующее место практически во всех станах мира. Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2-го типа в 2-4 раза выше, а риск развития ИМ - в 6-10 раз выше, чем в общей популяции больных (Балабoлкин М.И., 2005; Заславская Р.М., 2006). СД является тяжелым прогрессирующим заболеванием, связанным с развитием микро - и макрососудистых осложнений, которые, в свою очередь, и являются основными причинами смерти больных. Поэтому СД 2-го типа в последнее время считают не только эндокринологическим, но и кардиологическим заболеванием (Fuster V., 2004).

Ежегодно увеличивается количество больных ИБС с сопутствующим СД, которым выполняются процедуры эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, в том числе и при развитии острых коронарных катастроф. Характерными особенностями ИМ у пациентов с СД 2-го типа является высокий риск развития осложнений и неблагоприятный прогноз за счет множественного диффузного поражения коронарных артерий и нарушений микроциркуляции (Keith A. A., 2007).

В последние годы большое внимание уделяется факторам неспецифического субклинического воспаления - таким, как интерлейкины, фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), неоптерин (НП) и другим - в развитии и прогрессировании как СД, так и атеросклероза (Hansson G. K., 2005). Однако до сих пор не определены наиболее значимые факторы, ответственные за неблагоприятный прогноз после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). Результаты изучения роли провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли а (TNF-б), интерлейкина-6 (ИЛ-6), СРБ в организме и их влияние на развитие сосудистых осложнений диабета позволили высказать предположение, что указанные цитокины являются предикторами сосудистых осложнений СД (Festa A., 2000, 2002). Вместе с тем не доказана роль факторов воспаления в оценке прогноза у больных ИМ с подъемом сегмента ST в сочетании с СД, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам в остром периоде.

Цель исследования Оценить роль факторов субклинического неспецифического воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений в течение года у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и с сахарным диабетом 2-го типа, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Задачи исследования

1. Оценить подходы к реперфузионной терапии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием и отсутствием сахарного диабета 2-го типа.

2. Оценить основные ограничения в использовании инвазивной тактики ведения больных инфарктом миокарда с наличием и отсутствием сахарного диабета 2-го типа.

3. Оценить различия в частоте развития отдаленных (1 год) сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа и выбранной тактики ведения (инвазивная, консервативная) острого периода заболевания.

4. Определить наиболее значимые факторы, характеризующие процессы субклинического воспаления в оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа.

5. Определить оптимальное сочетание клинических и лабораторных факторов риска для оценки прогноза развития неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Научная новизна

Впервые в реальной клинической практике определены основные причины, ограничивающие использование высокоэффективного метода реперфузии миокарда - чрескожного коронарного вмешательства - у больных ИМ с подъемом сегмента ST и сопутствующим СД. Показано, что основными факторами, ограничивающими использование инвазивного подхода у пациентов с ИМ и сахарным диабетом, является исходная клиническая «тяжесть» пациента, определяемая возрастом и высоким классом острой сердечной недостаточности по Killip. Вместе с тем использование данного подхода в лечении пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, к которым и относятся пациенты с СД, является наиболее выгодным, поскольку более эффективно оптимизирует отдаленный прогноз.

Доказано, что пациенты с СД в постинфарктном периоде имеют более высокий риск развития рестеноза, что определяется активностью субклинического воспаления. Так, у пациентов с неблагоприятным течением постинфарктного периода имеют место достоверно более высокие значения маркеров воспаления, определяемых в конце госпитального периода. Развитие неблагоприятного годового прогноза у пациентов с СД 2-го типа ассоциируется с более высокими значениями ИЛ-12, sE- и sP-селектинов, sСD40L и низкими - метаболитов оксида азота (NO), по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом. Декомпенсация СД у больных с ИМ, оцененная показателями гликемии при поступлении в стационар и уровнем гликированного гемоглобина, прямо коррелирует с активностью субклинического воспаления и дисфункцией эндотелия. У пациентов без СД наиболее важными маркерами неблагоприятного прогноза являются высокие значения СРБ, неоптерина, ИЛ-12, sE- и sP-селектинов, а также sСD40L.

Практическая значимость

Проведение чрескожных коронарных вмешательств у больных острым ИМ в сочетании с СД 2-го типа имеет даже большую эффективность в отношении течения отдаленного периода после развития индексного события, проявляющуюся в снижении вероятности развития комбинированной конечной точки в 2,5 раза в виде снижения числа случаев развития повторного ИМ, декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), острого нарушения мозгового кровообращения, прогрессирования стенокардии, по сравнению с пациентами без сопутствующего СД.

Доказано, что использование в качестве маркеров неблагоприятного прогноза таких показателей, как ИЛ-12, sE- и sP-селектины, sСD40L, позволяет выделить группу пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года наблюдения. Однако высокий риск развития рестеноза, наряду с высокой активностью воспалительного ответа определяют необходимость более агрессивной тактики ведения в постинфарктном периоде пациентов с сопутствующим СД.

Положения, выносимые на защиту

1. Несмотря на более высокий сердечно-сосудистый риск, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа при развитии инфаркта миокарда реже подвергаются инвазивной тактике ведения, по сравнению с пациентами без сахарного диабета. Вместе с тем, у больных сахарным диабетом с инвазивной и консервативной стратегией различия в течение постинфарктного периода более выражены, по сравнению с пациентами без диабета. При этом пациенты с сахарным диабетом в течение года после инфаркта миокарда чаще нуждаются в повторных коронарных вмешательствах по поводу рестеноза стента.

2. Активность субклинического воспаления, оцененная на 10-14-е сутки инфаркта миокарда, может выступать в качестве маркера неблагоприятного течения постинфарктного периода. Наличие сахарного диабета, независимо от выбранной тактики ведения острого периода заболевания, определяет более высокую активность воспалительного ответа.

Внедрение результатов исследования в практику

Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику инфарктного и кардиологических отделений, амбулаторную практику МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Апробация материалов диссертации

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2010), на III Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию ККД «Актуальные проблемы сердечно-сосудистой патологии» (Кемерово, 2010), на научно-практической конференции, посвященной 80-летию ГКБ № 1 «Клиническая медицина: инновационные технологии в науке и практике» (Новокузнецк, 2010), на IV научно-практической конференции «Естественные науки и современность: проблемы и перспективы развития» (Москва, 2010), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010), на VI съезде кардиологов Узбекистана (Ташкент, 2010).

Публикации по теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Личный вклад автора

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

2. Содержание работы

Материал и методы исследования

Исследование выполнено на базе МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» и НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом КемГМА. Перед проведением исследования все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование включено 423 больных ИМ с подъемом сегмента ST, поступивших в стационар в течение 24 часов от начала клинических проявлений в течение одного календарного года, из них - 135 (31,91%) женщин - средний возраст - 69,1 лет (67,6 - 70,7 лет), средний возраст мужчин - 60,11 лет (58,5 - 63,7 лет).

Критерии включения: наличие острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST в пределах 24 часов до поступления в клинику без возрастных ограничений. Критерии исключения: инфаркт миокарда, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование, терминальная почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин), диабетические комы в анамнезе, известная онкологическая патология, хронические заболевания внутренних органов в стадии обострения, а также наличие других заболеваний, значимо сокращающих продолжительность жизни и способных самостоятельно изменять маркеры воспаления (в том числе системные заболевания соединительной ткани).

По признаку наличия СД 2-го типа пациенты были разделены на две группы: без СД (n=346) и с СД (n=77) (рис.1). В дальнейшем, в зависимости от выбранной тактики лечения больные были распределены на группы с ЧКВ (без СД - 190 пациентов, с СД - 35 пациентов) и без ЧКВ (без СД - 156 пациентов, с СД - 42 пациента). С целью решения вопроса о клинической и прогностической ценности некоторых маркеров воспаления в подысследование вошли 214 пациентов. По возможности всем пациентам в кратчайшие сроки определяли метод реперфузии миокарда - ангиопластику или стентирование симптомзависимого поражения коронарной артерии, проведение тромболитической терапии (ТЛТ). В случае наличия различных технических причин, противопоказаний к ТЛТ или ЧКВ ограничивались консервативной тактикой. Первичное ЧКВ выполнено 225 (53,19%) пациентам, в том числе с имплантацией стента - 200 (47,28%), 14 больным (3,31%) проведен интракоронарный тромболизис. Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) проведена 78 (18,44%) больным.

Смертей в госпитальном периоде зарегистрировано 22 (5,20%) - все от осложнений ИМ (разрывов сердца, кардиогенного шока, отека легких). У 7 (31,82%) умерших выявлен СД.

Через год у 380 (89,83%) больных оценен прогноз, с 43 (10,17%) пациентами не удалось установить контакт. У 142 (37,37%) пациентов выявлены конечные точки: 28 (6,61%) больных со смертельным исходом, 49 (12,89%) пациентов госпитализировались по поводу повторного ИМ, 71 (18,68%) - по поводу нестабильной стенокардии, 6 (1,58%) - по поводу ОНМК, 80 (21,05%) - по поводу декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Для определения концентрации маркеров воспаления забор крови производили утром, натощак, в положении лежа, на 10-14-е сутки от начала развития ИМ.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

При анализе терапии, проводимой в стационаре, оказалось, что антиагрегантная терапия была назначена 405 (95,74%), в-блокаторы - 401 (94,80%), иАПФ - 383 (90,54%) пациентам. По показаниям использовали нитраты - у 183 (43,26%), диуретики - у 145 (34,28%), блокаторы кальциевых каналов - у 296 (69,98%), и инотропные препараты - у 45 (10,64%) пациентов. Таблетированную сахароснижающую терапию (группы препаратов сульфанилмочевины, бигуаниды и комбинированные) получали 59,74% пациентов, что составило большую часть всех пациентов, страдающих СД, 15,58% больных получали инсулин, 6,49% - комбинацию из сахароснижающих препаратов и инсулина, и 18,19% больных соблюдали диету.

Концентрацию цитокинов (ИЛ-1б, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, TNF-б определяли конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) с помощью реактивов фирмы BIOSOURCE (Бельгия) на аппарате ПИКОН (Москва). Высокочувствительный СРБ (hsCRP) исследовали твердофазным методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реагентов фирмы BIOMEDICA (Австрия). Для количественного определения уровня фибриногена применяли метод Клауса. Методика определения sCD40L проводилась на основе иммуноферментного анализа (ИФА). Определение неоптерина основано на принципе конкурентного ИФА с использованием тест-набора Neopterin ELISA (IBL, Hamburg). Определения sP-селектина проведено методом твердофазного ИФА, с использованием набора реактивов ЗАО «Биохиммак» (г. Москва). Количественное определение эндотелина-1 в сыворотке крови производили ИФА методом с использованием диагностического набора Biomedica ENDOTELIN. Содержание NT-proBNP (N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида) определяли в образцах сыворотки венозной крови электрохемилюминисцентным методом с применением портативного биохимического анализатора. Уровень фактора Виллебранда оценивали количественным методом твердофазного ИФА, набором-vWF: CBA, ELISA, США. Содержание NO оценивали количественным методом твердофазного ИФА, набором Total NO/Nitrite/Nitrate Assay, ELISA, США. В крови определяли уровень более стабильных NO-метаболитов, нитритов (NO2-) и нитратов (NO3-) для непрямого определения NO. Измерение содержания молекул NO проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» производства фирмы «ПИКОН» (г. Москва).

Для анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики при распределении, отличном от нормального. Для описания центральных тенденций и дисперсий рассчитывали медианы и интерквартильный размах (Ме, 25-й и 75-й процентили). При анализе различий количественных признаков был использован непараметрический критерий Манна-Уитни. Анализ различия частот в трех и более независимых группах проводился при помощи критерия чІ по Пирсону, в двух независимых группах - при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия чІ с поправкой Йетса. Использовался пошаговый дискриминантный анализ для показателей, определяющих негативное влияние на течение постинфарктного периода, начиная с наиболее значимого. Вероятность того, что статистические выборки достоверно отличались друг от друга, выявляли при р<0,05. Оценка взаимосвязи признаков проводилась с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая обработка результатов проводилась с применением пакета прикладных программ Microsoft Excel и Statistica, версия 6.0.

3. Результаты исследования и их обсуждение

При оценке различий в частоте выполнения коронароангиографии (КАГ) у пациентов с наличием и отсутствием СД установлено, что у пациентов без СД данную процедуру при поступлении в клинику выполняли достоверно чаще (n=272; 78,61%), чем у пациентов с диабетом (n=47; 61,04%; p=0,01). Однако частота проведения ЧКВ среди пациентов, подвергнутых КАГ, не определялась наличием СД (p>0,05; рис.2).

При анализе реперфузионной терапии установлено, что в группах с СД и без такового преимущественно проводили имплантацию металлического стента в инфарктсвязанную коронарную артерию: 80,0% (n=28) больным с СД и 86,32% (n=164) больным без СД. Среди больных с СД выявлена тенденция к большей частоте имплантации стентов с антипролиферативным покрытием (5,71% против 3,16%; p>0,05), что закономерно определялось доказанной эффективностью стентов с покрытием у этой категории пациентов. Также у данной категории больных чаще проводили интракоронарный тромболизис (11,43% против 5,26%; p>0,05) и системную ТЛТ (20,78% против 17,92%; p>0,05) как альтернативу эндоваскулярной реваскуляризации, что было обусловлено невозможностью проведения ЧКВ.



Рисунок 2 - Процент больных с проведенными КАГ и ЧКВ среди пациентов с инфарктом миокарда и подъемом сегмента ST в зависимости от наличия СД

Баллонной ангиопластике (БАП) без стентирования чаще подвергали больных без диабета (5,26% против 2,86%; p>0,05), что может быть оправдано меньшим объемом поражения коронарных артерий, позволяющим ограничиться только данной процедурой. Таким образом, различные виды реперфузионной терапии получили 51 (66,23%) пациентов с СД и 252 (72,83%) - без СД (р>0,05).

Таким образом, в первые сутки заболевания частота выполнения КАГ у больных ИМ с подъемом сегмента ST и наличием СД оказалась на 22 % меньше (р=0,01), чем у пациентов без СД. Однако частота выполнения чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с известным коронарным руслом не определялась наличием СД.

В целом средний возраст пациентов в группе без СД составил 60,96 лет (32,0-91,0), а в группе с СД - 65,42 лет (40,0-89,0), (p>0,05). Анализ клинико-анамнестических характеристик больных ИМ в зависимости от наличия СД и проведенного ЧКВ показал, что самой «тяжелой» группой оказались пациенты с СД без инвазивного вмешательства, а самой «благополучной» - пациенты без СД, подвергшиеся ЧКВ. Больные СД и консервативной тактикой ведения острого периода ИМ в сравнении с пациентами, не имеющими СД и подвергшимися эндоваскулярному вмешательству, были старше (69,57 лет против 56,97 лет; p=0,02), достоверно у большего количества больных в анамнезе наблюдались постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (42,86% против 15,26%; p=0,001), стенокардия (66,67% против 40,0%; p=0,001), застойная сердечная недостаточность (СН) (21,43% против 3,68%; p=0,0004), ОНМК (11,90% против 3,16%; p=0,04); эти больные имели более высокий средний балл по шкале TIMI (5,0 против 2,0; p>0,05); среди них преобладали больные с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) менее 40% (54,76% против 20,0%; p<0,001); наблюдалась большая частота летальных исходов в период стационарного лечения (11,90% против 3,16%; p=0,03). В группе больных с СД без ЧКВ в сравнении с пациентами, не имеющими СД и подвергшимися эндоваскулярному вмешательству, чаще регистрировали острую СН II класса (23,81% против 10,53%; p=0,02) и реже - острую СН I класса (57,14% против 87,37%; p<0,0001) по Killip. Сравнение основных характеристик индексного ИМ не выявило различий в его локализации.

Таким образом, основными ограничениями использования инвазивной тактики ведения больных ИМ с сопутствующим СД явились тяжесть исходного состояния и возраст пациентов.

При анализе исходов через один год после перенесенного ИМ у пациентов с СД использование ЧКВ в остром периоде заболевания сопровождалось снижением в 2,5 раза (20,08%, против 55,0%; p=0,02) частоты развития комбинированной конечной точки (смерть, нефатальные ИМ и ОНМК, прогрессирование стенокардии, а также проведение экстренных реваскуляризаций), а у пациентов без СД - в 1,5 раза (30,41% против 42,47%; p=0,01) по сравнению с группой пациентов с консервативной тактикой ведения (рис. 3).

У пациентов с наличием СД развитие эпизодов прогрессирования стенокардии в течение одного года наблюдения в группе с ЧКВ по сравнению с консервативной тактикой снизилось в 3 раза (p>0,05), в сравнении с 1,5 у пациентов без СД (p>0,05); развитие декомпенсации ХСН снизилось в 2 раза (p>0,05), в сравнении с 1,5 (p>0,05), соответственно, у пациентов без СД эти различия, в силу малого количества пациентов, оказались недостоверными. Вместе с тем развитие повторного нефатального ИМ, наоборот, у пациентов без СД снижается в 2,5 раза (p=0,009), а у пациентов с наличием СД - не зависило от выбранной тактики ведения (p>0,05).

Рисунок 3 - Развитие комбинированных конечных точек через 1 год от начала наблюдения у больных ИМ и ЧКВ в зависимости от наличия СД

Повторные вмешательства в течение одного года наблюдения по поводу рестеноза стента (8,70% против 3,50%, р=0,04) чаще выполняли у больных СД, в сравнении с больными без диабета.

Таким образом, наличие СД у больных ИМ предопределяет более тяжелое течение индексного ИМ и неблагоприятный годовой прогноз. Вместе с тем проведение ЧКВ у пациентов с наличием СД достоверно снижало развитие всех неблагоприятных событий в 2,5 раза, а у пациентов без СД - в 1,5 раза по сравнению с группой пациентов с консервативной тактикой ведения.

В первую очередь, этот факт определяется возрастом пациентов. Чтобы исключить влияние возраста на прогноз, пациенты анализируемых групп были уравнены по возрасту. При сравнении исходов в группах, уравненных по возрасту, оказалось, что наиболее «благополучной» группой явились также пациенты с отсутствием СД и проведенным эндоваскулярным вмешательством. Более «тяжелой» группой оказались также пациенты с СД без ЧКВ. Отмечено, что проведение ЧКВ у пациентов с диабетом достоверно снизило развитие всех названных неблагоприятных событий в 2 раза, а у пациентов без СД эффекты влияния ЧКВ на отдаленные исходы оказались недостоверными (p>0,05, рис.4)

У больных диабетом достоверно чаще в течение одного года наблюдения проводились экстренные вмешательства на коронарных артериях по поводу рестеноза стента: в 30,0% случаев (n=3) против 2,56% (n=2), p=0,005.

Таким образом, до уравнивания групп по возрасту отмечено, что проведение ЧКВ у пациентов с наличием СД достоверно в 2,5 раза снижает развитие всех неблагоприятных событий, а у пациентов без СД - в 1,5 раза. Однако после уравнивания по возрасту выяснилось, что у пациентов с наличием СД проведение ЧКВ также достоверно снижает развитие всех неблагоприятных событий в 2 раза, в то время как у пациентов без СД влияния ЧКВ на исход ИМ не выявляется.

Рисунок 4 - Развитие комбинированных конечных точек через 1 год от начала наблюдения у больных ИМ и ЧКВ в зависимости от наличия СД после уравнивания групп по возрасту

Пациенты с СД имели достоверно более высокие значения гликемии при поступлении [16,2 (12,7-23,4) против 8,0 (7,0-10,0) ммоль/л, p=0,003] и на 10-14-е сутки ИМ [14,38 (8,5-19,4) против 5,1 (4,5-6,3) ммоль/л, p=0,005], а также более высокий уровень гликированного гемоглобина [9,6 (6,3-12,0) против 4,6 (4,2-5,4)%, p=0,02]. У пациентов с благоприятным прогнозом гликемия при поступлении в стационар составила 15,07 (12,60-17,90) ммоль/л, а гликированный гемоглобин - 9,0 (6,5-10,8)%, в то время как у пациентов с неблагоприятным прогнозом - 16,04 (11,80-20,70) ммоль/л и 9,2 (6,8-12,6)% соответственно (p>0,05). Данные настоящего исследования свидетельствуют об отсутствии прогностического значения уровня гликированного гемоглобина в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий у больных ИМ. Вместе с тем важно подчеркнуть, что пациенты с СД, имеющие неблагоприятный прогноз, в сравнении с пациентами с благоприятным прогнозом в течение одного года после ИМ в 2 раза реже использовали сахароснижающие препараты (42,50%, n=17 против 73,91%, n=17; p=0,01), а также в 3 раза чаще использовали инсулин (35,0%, n=14 против 13,04%, n=3; p=0,04). Данный факт указывает, с одной стороны, на низкую комплаентность пациентов, с другой - на более тяжелый их статус.

С учетом важной роли процессов воспаления в развитии ближайших и отдаленных сердечно-сосудистых событий у пациентов с инфарктом миокарда, представляет интерес оценка различий в активности маркеров воспаления у больных ИМ в зависимости от прогноза и наличия нарушений углеводного обмена.

Анализ параметров провоспалительного статуса на 10-14-е сутки ИМ показал у пациентов с СД в целом более высокие их значения (табл. 1). Так, у пациентов с СД, по сравнению с пациентами без СД с консервативной тактикой ведения острого периода заболевания выявляемы достоверно более высокие значения фибриногена, СРБ, неоптерина, ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-8, фактора Виллебранда, sE-, sP-селектинов и sСD40L, а также тенденция к более высоким значениям Nt-proBNP и TNF-б.

Таблица 1 - Лабораторные показатели у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в зависимости от наличия СД и проведения ЧКВ, определяемые на 10-14-е сутки ИМ (n=214)

Показатели	Без СД (n=152; 71,03%)	С СД (n=62; 28,97%)	Р
	Без ЧКВ (n=89; 58,55%)	С ЧКВ (n=63; 41,45%)	Без ЧКВ (n=39; 30,65%)	С ЧКВ (n=23; 69,35%)
Фибриноген, г/л	3,14 (2,7-4,25)	3,20 (2,7-4,25)	3,30 (2,90-5,02)	3,85 (2,99-5,70)	P1-3=0,01* P2-4=0,02*
СРБ, мг/л	11,45 (5,65-18,35)	11,9 (6,81-19,7)	19,80 (11,22-25,8)	10,60 (4,2-13,5)	P1-3=0,04* P3-4=0,01*
Неоптерин, нмоль/л	9,11 (6,66-11,75)	9,11 (6,95-12,71)	19,25 (12,47-30,62)	7,84 (6,40-9,94)	P1-3=0,004* P2-3=0,007* P3-4<0,0001*
ИЛ12, пг/мл	68,63 (45,74-105,9)	102,40 (69,78-120,3)	189,20 (128-234,5)	138,5 (95,63-156,5)	P1-3=0,04* P2-3=0,01* P3-4=0,03* P 2-4<0,0001*
ИЛ 10, пг/мл	1,53 (1,1-2,06)	1,77 (1,06-2,83)	3,01 (1,21-3,42)	1,89 (1,18-2,59)	P1-3=0,005*
ИЛ 8, пг/мл	2,07 (1,65-3,36)	3,99 (1,67-6,17)	3,24 (3,24-3,24)	4,84 (1,93-6,23)	P1-2=0,02* P1-3=0,04* P2-4=0,02* P 3-4<0,0001*
ИЛ 6, пг/мл	1,91 (0,01-5,3)	2,27 (0,49-5,75)	1,62 (0,67-2,44)	4,29 (0,97-7,46)	P>0,05
Nt-proBNP, пг/мл	49,82 (24,59-106,1)	49,67 (24,2-87,46)	88,49 (80,73-122,1)	47,85 (18,42-74,6)	P>0,05
sEsel, нг/мл	59,70 (40-94,75)	60,12 (38,25-85,25)	72,30 (48,50-150,05)	106,52 (31,19-205,9)	P1-3=0,04* P2-4 =0,03*
sPsel нг/мл	74,10 (5,72-242,40)	104,8 (5,39-207,8)	107,07 (3,92-204,05)	130,8 (6,6-205,9)	P1-3=0,04* P2-4=0,02* P3-4=0,03*
Ф. Виллебранда, ЕД/мл	51,75 (41,1-57,4)	52,9 (34,55-59,1)	60,5 (46,9-66,8)	55,2 (45,4-57,6)	P1-3=0,04* P 2-4<0,0001*
sСD40L, нг/мл	3,69 (2,28-10,71)	4,84 (2,09-8,00)	7,0 (2,07-13,25)	6,11 (3,16-14,38)	P1-3=0,04* P2-3=0,01* P2-4=0,02*
TNF-б, пг/мл	9,05 (7,07-12,24)	9,62 (7,41-11,46)	13,22 (8,97-16)	9,12 (6,04-12,13)	P>0,05

Примечание: критерии достоверности - *Mann-Whitney

У пациентов с инвазивной тактикой ведения наличие СД также ассоциируется с более высокими значениями маркеров воспаления (табл. 1). Отмечены достоверно более высокие значения концентрации в сыворотке крови фибриногена, ИЛ-12, ИЛ-8, sE-, sP-селектинов и sСD40L, тенденция к более высоким значениям ИЛ-6. Таким образом, уровень субклинического воспаления достоверно более высок у пациентов с СД, особенно в подгруппе с консервативной тактикой ведения острого периода. Приведенные результаты соответствуют представленным выше данным о том, что больные СД «консервативной» подгруппы являются наиболее тяжелой категорией пациентов.

При сравнении пациентов без СД в зависимости от прогноза выяснилось (табл. 2), что у пациентов с неблагоприятным прогнозом регистрируются достоверно более высокие значения СРБ, нептерина, ИЛ-12, sE-, sP-селектинов, а также sСD40L, по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом. У пациентов с СД содержание ИЛ-12 sE-, sP-селектинов и sСD40L также было достоверно выше в группе с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, у пациентов с СД наличие неблагоприятного прогноза ассоциируется с двукратным снижением уровня метаболитов важного вазодилататора - оксида азота. В целом пациенты с неблагоприятным прогнозом и СД отличались от пациентов без СД тенденцией к более высоким значениям таких маркеров воспаления, как ИЛ-12, ИЛ-10, ИЛ-6, sE-, sP-селектинов, эндотелина-1 и sСD40L, а также более низким значением метаболитов оксида азота.

Таблица 2 - Лабораторные показатели, определяемые на 10-14 сутки ИМ, у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ, в зависимости от наличия СД и прогноза

Показатели	Благоприятный прогноз (n=115; 59,28%)	Неблагоприятный прогноз (n=79; 40,72%)	Р
	Без СД (n=102; 88,70%)	С СД (n=13; 11,30%)	Без СД (n=69; 87,34%)	С СД (n=10; 12,66%)
СРБ, мг/л	12,48 (10,53-14,43)	10,32 (5,28-15,35)	15,24 (12,7-17,77)	9,35 (2,97-15,73)	Р1-3= 0,04*
Неоптерин, нмоль/л	11,06 (8,66-13,46)	8,27 (5,93-10,61)	15,98 (10,68-21,27)	8,72 (4,86-12,58)	Р1-3= 0,01*
ИЛ12, пг/мл	85,02 (71,24-98,81)	100,45 (82,81-118,10)	112,43 (102,6-156,27)	134,15 (95,1-183,22)	Р1-3=0,001* P2-4= 0,03*
sEsel, нг/мл	56,13 (52,51-79,75)	44,78 (21,84-67,72)	73,39 (54,35-92,44)	79,32 (22,28-136,36)	Р1-3=0,01* P2-4= 0,02*
sPsel, нг/мл	94,91 (58,74-131,07)	83,92 (22,55-145,28)	126,38 (51,22-161,55)	202,36 (28,80-375,92)	Р1-3=0,03* P2-4= 0,002*
NO, мкмоль/л	49,84 (23,42-56,26)	62,26 (8,53-133,07)	40,35 (28,06-52,64)	32,88 (28,48-94,26)	P2-4= 0,001*
sСD40L, нг/мл	5,13 (4,50-7,75)	5,98 (2,76-9,20)	7,15 (4,52-10,78)	8,15 (1,33-17,64)	Р1-3=0,03* P2-4= 0,04*

Примечание: критерии достоверности - *Mann-Whitney

У пациентов с СД имела место корреляционная связь между маркером компенсации сахарного диабета - гликированным гемоглобином и рядом маркеров воспаления и дисфункции эндотелия. Так, показано наличие положительной корреляционной связи с концентрацией ИЛ-12 (r=0,52; p=0,001), ИЛ-8 (r=0,43; p=0,02), sPsel (r=0,36; p=0,04) и sСD40L (r=0,39; p=0,03). Такого рода связи оказались недостоверными у пациентов без СД. Данный факт указывает на важную роль гликемии в индукции внутрисосудистого воспаления.

В ходе статистической обработки лабораторных и клинико-анамнестических данных выявлены факторы, способные негативно влиять на течение постинфарктного периода в течение года. На основании полученных данных проведена оценка вклада в развитие конечных точек каждого из факторов посредством пошагового дискриминантного анализа методом включения признаков, начиная с наиболее значимого. Изначально для больных ИМ без СД для анализа были использованы такие показатели, как возраст, наличие стенокардии в анамнезе, средний балл по шкале TIMI, среднее значение ФВ ЛЖ, ФВ ЛЖ<40%, СРБ, неоптерин, ИЛ-12, sСD40L, sP- и sE-селектины. В итоге в конечную дискриминантную функцию было включено 6 параметров (табл. 3).

Таблица 3 - Результаты пошагового дискриминантного анализа для показателей, определяющих негативное влияние на течение постинфарктного периода в течение года у пациентов с ИМ без СД WilksґLambda модели 0,6773416, р<0,0018

Признаки	Шаг	Wilksґ Lambda	Р	Функции классификации
				I	II
ИЛ-12 (нмоль/л)	1	0,794220	0,004190	0,0382	0,0585
Средний балл по шкале TIMI	2	0,699829	0,194643	0,4314	0,6550
Стенокардия в анамнезе	3	0,717872	0,083614	7,9076	9,1933
ФВ ЛЖ<40%	4	0,698529	0,207849	8,4770	9,4945
СРБ (мг/л)	5	0,702574	0,169910	0,3238	0,3924
sPsel (нг/мл)	6	0,693173	0,275348	0,0531	0,0594
С константа				-16,3798	-24,2548

Наибольшее влияние на развитие неблагоприятного прогноза у изучаемой группы пациентов оказал высокий уровень ИЛ-12, определяемый на 10-14-е сутки с момента развития ИМ. Значимое влияние на прогноз оказали средний балл по шкале TIMI, стенокардия в анамнезе, ФВ ЛЖ<40%, повышенные уровни СРБ и sPsel. Вероятность правильной классификации модели составила 79,03%.

Таблица 4 - Результаты пошагового дискриминантного анализа для показателей, определяющих негативное влияние на течение постинфарктного периода в течение года у пациентов с ИМ с наличием СД, подвергшихся ЧКВ WilksґLambda модели 0,138662, р<0,0275

Признаки	Шаг	Wilksґ Lambda	Р	Функции классификации
				I	II
ИЛ-12 (нмоль/л)	1	0,132507	0,053768	1,716	2,582
Возраст	2	0,224492	0,031376	17.818	26,146
sPsel (нг/мл)	3	0,101379	0,070901	-1,717	-2,534
Передняя локализация ИМ	4	0,048050	0,156540	-53,341	-82,568
С константа				-458,079	-986,945

Для больных ИМ с наличием СД в конечную дискриминантную функцию было включено 4 параметра (табл. 4). Наибольшее влияние на развитие неблагоприятного прогноза у изучаемой группы пациентов также оказал высокий уровень ИЛ-12, влияли также возраст, высокий уровень sPsel и передняя локализация ИМ. Вероятность правильной классификации модели составила 97,68%.

инфаркт миокард диабет коронарный

Выводы

1. В первые сутки заболевания частота выполнения коронароангиографии у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с наличием сахарного диабета 2-го типа на 22 % меньше (р=0,01), чем у пациентов без сахарного диабета. Однако частота выполнения чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с известным коронарным руслом не определяется наличием сахарного диабета.

2. Основными ограничениями использования инвазивной тактики ведения в остром периоде заболевания у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом 2-го типа являются пожилой возраст и более высокий класс острой сердечной недостаточности по Кillip при поступлении в стационар.

3. Применение в остром периоде инфаркта миокарда чрескожного коронарного вмешательства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение одного года после индексного события снижает вероятность развития комбинированной конечной точки в 2,5 раза (р=0,02), а у пациентов без СД - в 1,5 раза (р=0,01) по сравнению с пациентами с консервативной тактикой лечения. Однако наличие СД ассоциируется с достоверно более частым использованием в постинфарктном периоде повторных коронарных вмешательств по поводу рестеноза стента.

4. Наличие сахарного диабета 2-го типа независимо от выбранной тактики лечения определяет более высокие показатели маркеров воспаления, оцененные на 10-14-е сутки инфаркта миокарда. Развитие неблагоприятного годового прогноза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа ассоциируется с более высокими значениями ИЛ-12, sE- и sP-селектинов и sСD40L и низкими - метаболитов NO, по сравнению с пациентами с благоприятным прогнозом. У пациентов без СД наиболее важными маркерами неблагоприятного прогноза являются высокие значения СРБ, неоптерина, ИЛ-12, sE- и sP-селектинов, а также sСD40L.

5. Для больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и сахарным диабетом 2-го типа, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, в остром периоде заболевания важными характеристиками, определяющими высокий риск развития неблагоприятных исходов постинфарктного периода, являются возраст пациента, передняя локализации инфаркта миокарда и высокие концентрации ИЛ-12 и sPsel в крови; для пациентов без СД 2-го типа - степень тяжести инфаркта миокарда, оцененная шкалой TIMI, наличие стенокардии в анамнезе, ФВ левого желудочка 40% и ниже, высокие значения ИЛ-12, СРБ и sPsel.

Практические рекомендации

1. Для выделения группы высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, независимо от наличия сахарного диабета, целесообразно использовать модель, включающую возраст; у пациентов без сахарного диабета - наличие стенокардии в анамнезе, средний балл по шкале TIMI, значение ФВ ЛЖ, а у пациентов с СД - переднюю локализацию ИМ.

2. Для стратификации риска развития неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, независимо от наличия сахарного диабета, целесообразна оценка провоспалительного статуса на 10-14-е сутки от начала заболевания с определением концентрации sEsel, sPsel, ИЛ-12 и sСD40L; метаболитов NO - у больных сахарным диабетом; СРБ и неоптерина - у больных без нарушений углеводного обмена. Высокие значения данных маркеров являются дополнительными критериями неблагоприятного прогноза и определяют необходимость последующей агрессивной медикаментозной терапии (статинами, антиагрегантами, ингибиторами АПФ).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статья в журнале, рекомендованном ВАК

1. Комплексная оценка прогноза в зависимости от исходной степени риска по шкале CADILLAC у больных инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ / С.А. Бернс, Е.А. Шмидт, Ю.А. Беленькова, А.Н. Сумин // Медицина в Кузбассе. - 2011. - № 1.- С. 29-33.

Материалы конференций

1. Беленькова Ю.А. Маркеры воспаления и риск развития неблагоприятного прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся ЧКВ / Ю.А. Беленькова // Материалы IV международной Пироговской научной медицинской конференции (г. Москва, 24 марта 2011 г.). - Спец. вып. № 1. - М., 2011. - С. 476-477.

2. Беленькова Ю.А. Оценка прогноза у пациентов с инфарктом миокарда с наличием и отсутствием сахарного диабета в зависимости от уровня гликемии при поступлении / Ю.А. Беленькова, В.Н. Каретникова, О.Л. Барбараш // Естественные науки и современность: проблемы и перспективы развития: материалы IV науч.-практ. (заоч.) конф. (г. Москва, 20-22 сент. 2010). - М., 2010. - С. 18-27.

3. Беленькова Ю.А. Уровень гликемии при поступлении в оценке госпитальной летальности у пациентов с инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, О.Л. Барбараш // Неотложная кардиология - 2010: материалы III Всерос. конф. (г. Москва, 23-24 нояб. 2010 г.). - М., 2010. - С. 10.

4. Взаимосвязь суточного ритма артериального давления с нарушением функции эндотелия и липидного спектра крови при артериальной гипертензии ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа / Т.Н. Зверева, Ю.А. Беленькова, В.В. Кашталап, Т.Б. Печерина // Татьянин день: тез. итог. науч. конф. молодых исследователей с междунар. участием. - М., 2010. - С. 61.

5. Влияние гипергликемии на интенсивность сосудистого воспаления у пациентов с инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, В.Н. Каретникова, В.В. Кашталап и др. // Материалы V Национального конгресса терапевтов (г. Москва, 24-26 нояб. 2010 г.). - М., 2010. - С. 272-273.

6. Влияние гипергликемии на системный воспалительный ответ у пациентов с инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, В.Н. Каретникова, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 3: Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования: материалы науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 22 окт. 2010 г.). - С. 10-11.

7. Влияние гипергликемии при поступлении на прогноз у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента / Ю.А. Беленькова, М.В. Зыков, В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш // Материалы II съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока (г. Новосибирск, 2-3 нояб. 2010 г.). - Новосибирск, 2010. - С. 12-13.

8. влияние уровня гликемии на госпитальную летальность пациентов с инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, В.Н. Каретникова, М.В. Зыков и др. // Клиническая медицина: инновационные технологии в науке и практике: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию ГКБ № 1 (г. Новокузнецк, 30 сент. - 1 окт. 2010 г.). - Новокузнецк, 2010. - С. 82-83.

9. Выявление нарушений углеводного обмена при инфаркте миокарда - значимый маркер отдаленного прогноза / Ю.А. Беленькова, О.Л. Барбараш, В.Н. Каретникова и др. // Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов: сб. тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. - СПб., 2010. - С. 25-26.

10. Зверева Т.Н. Дисфункция эндотелия и гиперхолестеринемия при гипертонической болезни ассоциированной с сахарным диабетом II типа / Т.Н. Зверева, Ю.А. Беленькова // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 1: Проблемы медицины и биологии: материалы межрегион. науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов, посвящ. 50-летию КемГМА (г. Кемерово, 15-16 апр. 2010). - С. 96.

11. Значимость выявления мультифокального атеросклероза некоронарных бассейнов для ранней оценки клинического течения инфаркта миокарда / В.В. Кашталап, О.Л. Барбараш, Ю.А. Беленькова и др. // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - Т. 15, № 2 (прил.). - С. 194.

12. Значимость нарушений углеводного обмена при оценке отдаленного прогноза инфаркта миокарда / Ю.А. Беленькова, О.Л. Барбараш, В Н. Каретникова и др. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов (г. Москва, 5-7 окт. 2010 г.). - М., 2010. - С. 36.

13. Нарушения углеводного обмена при инфаркте миокарда / Ю.А. Беленькова, В.Н. Каретникова, Т.С. Ельцова, О.П. Благовещенская // Вестник Кузбасского научного центра. Вып. № 12. Актуальные вопросы муниципального здравоохранения: материалы восьмой науч.-практ. конф. (г. Кемерово, 8-9 апр., 2010г.). - Кемерово, 2010. - С. 131-132.

14. Наш опыт использования регистра «Рекорд» в Кемеровском кардиологическом центре / О.Л. Барбараш, М.В. Зыков, Ю.А. Беленькова и др. // Высокие технологии в медицине: материалы Всерос. науч.-практ. конф., посвящ. 15-летию ФГЛПУ «НКЦОЗШ» (г. Ленинск-Кузнецкий, 11-12 сент. 2008г.). - Новосибирск, 2008. - С. 214-215.

15. Прогностическая значимость нарушений углеводного обмена у больных Q-позитивным инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, О.Л. Барбараш, В.Н. Каретникова и др. // Материалы VI съезда кардиологов Узбекистана. - Ташкент, 2010. - С. 262.

16. Прогностическая ценность уровня гликемии для оценки риска госпитальной летальности у больных инфарктом миокарда / Ю.А. Беленькова, М.В. Зыков, В.Н. Каретникова и др. // Материалы ХVI Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов (г. Москва, 28 нояб.-1 дек. 2010 г.). - М., 2010. - С. 250.

Размещено на Allbest.ru

...