Динамика морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка при проведении комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Динамика морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка при проведении комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина

Бакумов Павел Анатольевич,

доктор медицинских наук, профессор,

Шестопалова Елена Львовна, аспирант

Аннотация

таурин язвенный болезнь кишка

В работе исследовалась возможность применения Таурина (дибикора) в комплексном лечении язвенной болезни 12-ти перстной кишки и хронического гастрита, ассоциированных с инфекцией НР. В качестве маркеров морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка использованы поликлональные антитела к Anti-Helicobacter Pylori. Пролиферативную активность эпителия желез выявляли с помощью моноклональных антител к Ki-67; апоптоз с помощью моноклональных антител к белку Р53 и каспазе-3. Показана более высокая эффективность Таурина (в сравнении с плацебо) при тройной эрадикационной терапии.

Ключевые слова: Хеликобактериоз, эрадикация, апоптоз, таурин.

Основная часть

Helicobacter pylori (НР) приводит к формированию хронического гастрита, характер которого определяет весь спектр состояний, связанных с инфекцией: от бессимптомного течения до развития рака желудка [1]. Эрадикация бактерии рассматривается сегодня как фрагмент протокола лечения пациентов с НР-ассоциированной патологией [6]. Однако, специфическое хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя, а риск рецидива клинических симптомов в течение года сохраняется у 40-60% больных хроническим гастритом после эрадикации инфекта [2].

Сохранение воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка в постэрадикационном периоде, в том числе и с клиническими проявлениями диспепсии, обозначают терминами: «постэрадикационный синдром», «постэрадикационный гастрит», «экс-хеликобактерныйгастрит»[2]. Однако оценка течения заболевания в постэрадикационном периоде с акцентом только на клинические симптомы или только на динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка не позволяет получить полной картины проявлений этого состояния и, следовательно, требует клинико-морфологического анализа для выработки стратегии адекватного лечения больного [4].

Было установлено, что H.pylori стимулируют апоптозы [5]. В нормальном желудке апоптозный индекс около 3%, при геликобактерномгастрите он резко возрастает, апоптозы видны при этом не только на поверхности валиков, но и по всей длине желез. О том, что вызывают апоптозы сами H.pylori, а не обусловленное ими воспаление, свидетельствует отсутствие корреляции с выраженностью гастрита и главное то, что после эрадикации апоптозный индекс снижается до нормальных значений, несмотря на отсутствие различий в воспалении по сравнению с исходной биопсией [10].

Аммиак, образующийся под влиянием геликобактера, соединяется с соляной кислотой и образует цитотоксические продукты, в том числе гидроксиамин и монохлорамин, которые усугубляют повреждение клеток желудочного эпителия [8].

В экспериментальных работах на животных Murakami et al., (1999), было доказано, что повреждение слизистой желудка индуцировано монохлорамином. Хотя монохлорамин и является корткоживущим токсином, но его повреждающее действие на слизистую желудка максимальное. Этими же авторами показано, что степень повреждения слизистой оболочки может быть снижена таурином, который является скавенджероммонохлорамина в слизистой желудка.

Исходя из вышеизложенного, и учитывая непрерывный рост резистентности НР к антибиотикам в настоящее время, остается актуальным оценить влияние комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина на характер воспалительных изменений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [7, 3].

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных с обострением хронического гастрита и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori путем добавления таурина в стандартную схему эрадикационной терапии.

Методика исследования

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 60 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР, в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 37,0 лет), из них 36 (60%) мужчин и 24 (40%) женщины. Большинство больных- 57 (95%) - имели язвенную болезнь в анамнезе, у 15 (25%) человек диагноз был установлен впервые. Средняя длительность заболевания составила 3,2 года.

Дизайн исследования - простое сравнительное рандомизированное, плацебо - контролируемое исследование в параллельных группах.

Согласно протоколу рандомизации пациенты были разделены на 2 группы ( по 30 больных в группе) в зависимости от режима терапии:

группа 1: рабепразол - по 1 таблетке (20 мг) 2 раза в день в течение 14 дней, затем по 20 мг в сутки 14 дней+ амоксициллин - по 1000 мг 2раза в сутки 14 дней + кларитромицин - по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней + плацебо Таурина.

группа 2: рабепразол - по 1 таблетке (20 мг) 2 раза в день в течение 14 дней, затем по 20 мг в сутки 14 дней + амоксициллин - по 1000 мг 2раза в сутки 14 дней + кларитромицин - по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней + Таурин (Дибикор) по 500 мг 2 раза в сутки 14 дней.

Эндоскопическое исследование проводилось всем больным с помощью фиброгастроскопов «Olympus-GIF-E» исходно и через 4 недели после начала лечения.

При гистологическом исследовании оценивали следующие параметры:

1. Обсеменение HP (0 - отсутствие;+ -слабое;++-умеренное;+++-выраженное).

2. Инфильтрация нейтрофилами (0- отсутствие; + - слабая; ++ - умеренная; +++ - выраженная).

3. Хроническое воспаление (0 - отсутствие; + - слабое; ++ - умеренное; +++ - выраженное).

4. Атрофия (0 - нет; + - имеет место).

5. Кишечная метаплазия (0 - нет; + - имеет место).

6. Пролиферация эпителия желез (0 - отсутствие экспрессии + - слабая экспрессия ++ - умеренная экспрессия +++ - выраженная экспрессия).

7. Апоптоз эпителиоцитов (0 - отсутствие экспрессии + - слабая экспрессия ++ - умеренная экспрессия +++ - выраженная экспрессия).

Для выявления степени инфицирования Helicobacter Pylori использовали поликлональные антитела к Anti-Helicobacter Pylori(DakoCytomation, Дания). Пролиферативную активность эпителия желез выявляли с помощью моноклональных антител к Ki-67; апоптоз с помощью моноклональных антител к белку Р53 и каспазе-3 (DakoCytomation, Дания). Визуализацию проводили непрямым иммунопероксидазным методом с высокотемпературной или ферментной демаскировкой антигенов. Для достоверности полученных результатов использовали позитивные и негативные контроли антигенов, а также негативные контроли антител.

Статистическая обработка полученных данных производилась с использованием методов непараметрической статистики и корреляционного анализа (Statistica, StatSoft, 1998). Достоверность различий определяли с использованием критериев Стьюдента и Вилкоксона-Уитни-Манна.

Результаты исследования и их обсуждение

Таблица 1

Динамика морфофункционального состояния слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных 1 группы после лечения (n=30), в баллах по ВАШ*

*- мин. 0 баллов - макс. 3 балла

Таблица 2

Динамика морфофункционального состояния слизистых оболочек верхних отделов ЖКТ у больных 2 группы после лечения (n=30), в баллах по ВАШ*

*- мин. 0 баллов - макс. 3 балла

При сравнительном анализе эффективности 2 методов эрадикационного лечения (таблицы 1 и 2), включающего Таурин и плацебо Тауринабыла выявлена большая степень эрадикации НР при включении в схему Таурина, сопровождающаяся большим противовоспалительным влиянием - снижением нейтрофильной инфильтрации СОЖ и признаков хронического воспаления в 1,2; 1,6 и 1,3 раза, соответственно. При этом во второй группе пациентов отмечалось уменьшение маркеров атрофии, пролиферации эпителия желез и статистически недостоверное увеличение числа клеток толстокишечной метаплазии.

Экспрессия моноклоналных антител к каспазе-3 под влиянием комбинированной терапии с Таурином снизилась в 1,7 раз больше, чем в группе сравнения.

Влияние различных схем терапии на репаративные процессы в гастродуоденальной слизистой представлены в таблице 3.

Таблица 3

Клиническая эффективность комбинированной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

После 4-недельной терапии у пациентов группы 1 отмечалось значительное уменьшение площади язвенного поражения гастродуоденальнойслизистой (р<0,05). У 27 из 28 больных с локализацией процесса в двенадцатиперстной кишке (90,0%) к концу 4-ой недели язвы зарубцевались полностью. У 1 больного на фоне приема препаратов площадь язвенного дефекта уменьшилась на 75-80%. У больных с желудочной локализацией язвенного дефекта в 1-й группе отмечено полное рубцевание в 100%.

Через 4 недели после начала лечения у 18 из 30 больных (60,0%) с сопутствующими эрозиями желудка и (или) двенадцатиперстной кишки параллельно с рубцеванием язвенного дефекта отмечалась их эпителизация. Однако в целом выраженность эрозивного процесса уменьшилась незначительно (р>0,05).

По результатам 14-ти дневной комбинированной эрадикационной терапии было установлено, что до начала терапии у пациентов обеих групп была выявлена положительная корреляционная зависимость между степенью обсеменения СОЖ и 12-ти перстной кишки и выраженностью нейтрофильной инфильтрации и морфологическими признаками хронического воспаления. До проведения эрадикации при поверхностном гастрите покровный эпителий и эпителий желез сохраняли нормальное строение и гистохимические свойства. Уровень колонизации слизистой оболочки НР прямо коррелировал с показателями активности и степени воспаления.

За последние годы появилось только несколько обнадеживающих сообщений, о возможности усиления эффективности антихеликобактерной терапии с помощью препаратов не являющихся антимикробными [9].

Таурин обладает детоксикационном эффектом. Он связывается с хлором и нейтрализует гипохлорную кислоту, которая генерируется при окислительном взрыве нейтрофилов. В результате образуется устойчивое неагрессивное соединение таурохлорамин. При дефиците тауринанаблюдается накопление нестабильных альдегидных высокотоксичных веществ. Бактериальные эндотоксины могут усилить повреждения от даже небольшого количества ксенобиотических продуктов.

Таурин влияет на иммунный статус организма и на сигнал цитокинов воспаления. Он прерывает воспалительный сигнал, который появляется при действии целого ряда молекул воспаления. Иначе говоря, таурин в организме играет роль иммуномодулятора.

Заключение

1. Выявлено снижение пролиферации эпителия и отсутствие апоптоза у 70% пациентов группы плацебо-таурина, что характеризует нормализацию клеточного обновления. Достоверное снижение аналогичных показателей имело место и в теле желудка (p0,05). Несмотря на достоверное снижение индекса пролиферации экспрессия Ki-67 продолжала оставаться высокой, что отражалось и в расширенном пролиферативном компартменте.

2. При включении в схему Таурина, выявлено более выраженное противовоспалительное влияние - снижение нейтрофильнойинфильтрации СОЖ и признаков хронического воспаления в 1,2; 1,6 и 1,3 раза, соответственно, по сравнению с плацебо.

3. Экспрессия моноклоналных антител к каспазе-3 (активность апоптоза) под влиянием комбинированной терапии с Таурином снизилась в 1,7 раз больше выражено, чем в группе сравнения.

4. Процент эрадикации после 4-х недельной терапии с включением в схему плацебо - Таурина составил 73, Таурина - 78%. Включение в схему лечения таурина способствовало более полной эрадикации при максимально высоких степенях обсемененности НР.

5. Клиническая эффективность обеих схем лечения была сопоставима, однако при лечении с использованием таурина наблюдалось более выраженное заживление эрозивных дефектов слизистой.

6. Для оценки возможности использования Таурина с целью профилактики рецидивов обострения хронического гастрита и язвенной болезни, на фоне инфекции НР, необходимы дальнейшие исследования по более длительному приему препарата в рекомендуемых дозах.

Литература

1. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: ИД Медпрактика-М, 2003; 412 с.

2. Кононов А.В., Мальков П.Г., Харенко О.А. и др. Экспрессия тканевых антигенов и лимфопролиферативный ответ при хеликобактерассоциированных заболеваниях желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. Т. VII, №5, Приложение. С. 30--31.

3. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2003; 3: 7.

4. Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al. Long-term effects of eradication of Helicobacter pylori on relapse and histology in gastric ulcer patients: a two-year follow-up study // Scand. J. Gastroenterol.- 2004.- Vol.39, №11.- P. 1066-72.

5. Jones N.L. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of H.pylori infection. // Am. J. Pathol. 1997. Vol. l51. P. 1695-1703.

6. Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. 13.United European Gastroenterology Week. Copenhagen, 2005.

7. Meyer JM, Silliman NP, Wang W et al. Risk factors for Helicobacter pylori resistance in the United States: the surveillance of H. pylori antimicrobial resistance partnership (SHARP) study, 1993-1999. Ann Intern Med 2002 Jan 1; 136 (1): 13-24.

8. Murakami K., Fujioka Т., Kodama R., et al. Helicobacter pylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation. J Gastroenterol 1997; 32:184-8.

9. Murakami K., Fujioka T., Okimoto T. Drug combinations with amoxycillin reduce selection of clarithromycin resistance during Helicobacter pylori eradication therapy // Int. J. Antimicrob. Agents. 2002, Vol.19, №1. P. 67-70.

10. Rieder G., Einsiedl W., Hatz R.A., et al. Comparison of CXC chemokines ENA-78 and interleukin-8 expression in Helicobacter pylori-associated gastritis. Infection and Immunity 2001; 69:81-8.

Размещено на Allbest.ru