Применение сульфата магния у женщин с преждевременными родами с целью нейропротекции плода

Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение сульфата магния у женщин с преждевременными родами с целью нейропротекции плода

Троханова Ольга Валентиновна,

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Кашина Ирина Геронтьевна, врач акушер-гинеколог

Гуляева Надежда Александровна,

ординатор кафедры акушерства и гинекологии

Ларионова Юлия Васильевна,

ординатор кафедры акушерства и гинекологии

Детский церебральный паралич - термин, служащий для описания ряда различных заболеваний или состояний, которые могут возникнуть на любом этапе развития мозга, включающих расстройство движения и/или позы и нарушение моторной функции, которое является постоянным, но может меняться с течением времени (OxfordRegister 2001; SCPE2000).

Одним из факторов риска развития церебрального паралича являются преждевременные роды при гестационном возрасте менее 30 недель и очень низкая масса тела [2], которые ответственны за 17-32% всех случаев заболеваний новорожденных и, в том числе, за возникновение внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК). В последние годы ведется активная работа по поиску препаратов способных снизить риск возникновения ВЖК и как следствие - снизить риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) у детей, рожденных в сроке до 30 недель.

Первое сообщение о том, что применение у беременных сульфата магния связно со снижением риска ВЖК с 18,9% до 4,4% у детей, рожденных с массой тела менее 1500 гр., было представлено в 1992 году (Kuban, 1992). Но, после опубликованных результатов исследования случай-контроль (CaliforniaCerebralPalsyproject) о том, что сульфат магния, который давали матери во время родов с целью токолиза или в качестве терапии преэклампсии, привел к заметному снижению риска ДЦП у младенцев, рожденных с массой тела менее 1500 гр. (ОР 0,14, 95% ДИ 0,05-0,51), позволил рассмотреть использование магнезии в качестве нейропротекторной терапии.

Механизм нейропротективного действия сульфата магния до конца не изучен, но возможно осуществляется за счет антиоксидантного действия, снижения выработки провоспалительных цитокинов, блокады глутаматактивированных кальциевых каналов, стабилизации мембран, улучшения мозгового кровотока и предотвращения перепадов артериального давления у новорожденного [1, 2, 8 ].

Австралийское исследование [5], опубликованное в 2003 г. (TheAustralasianCollaborativeTrialofMagnesiumSulphateCollaborativeGroup) показало: в группе, где применяли сульфат магния, были выявлены более низкие показатели общей детской смертности (13,8 против 17,1%; ОР: 0,83; 95% ДИ 0,64-1,09), частоты развития ДЦП (6,8 против 8,2%; ОР: 0,83; 95% ДИ 0,54-1,27) и общей смертности (19,8 против 24,0%;ОР: 0,83; 95% ДИ 0,66-1,03). Новорожденные с ДЦП из группы с магнезиальной терапией имели менее выраженные моторные нарушения (3,4 по сравнению с 6,6%; ОР: 0,51; 95% ДИ 0,29-0,91) и меньшую частоту летальности, связанную с ними (17,0 по сравнению с 22,7%; ОР: на 0,75; 95% ДИ 0,59-0,96). В исследование были включены 1062 женщины, которые были рандомизированы на две группы: в первой вводилаось 4 г сульфата магния однократно с последующим его введением в поддерживающем режиме со скоростью 1 г/ч, в другой группе проводили инфузию физиологического раствора (плацебо). Терапия проводилась не дольше 24 ч. Ость наблюдения за новорожденными - 2 года.

Многоцентровое плацебо-контролируемое исследование эффективности применения сульфата магния для профилактики ДЦП [10](BeneficialEffectsofAntenatalMagnesiumSulfate), было проведено в институте изучения неврологических заболеваний и инсульта (NINDS) и в Национальном институте детского здоровья и развития человека (NICHDBEAM). В исследование были включены 2241 женщин со сроком гестации 24-31 недели с клиникой начавшихся преждевременных родов, которые составили 2 клинические группы. В первой группе был назначен сульфат магния в дозе 6 г однократно споследующейинфузией 2 г/ч, во второй группе использовали плацебо. Терапия проводилась в течение 12 ч. Основной результат исследования показал примерно одинаковые исходы по частоте перинатальной смертности (11,3 по сравнению с 11,7%; ОР 0,97; 95% ДИ 0,77-1,23), однако частота развития тяжелых форм ДЦП была значительно ниже в группе пациенток, получавших терапию сульфатом магния (1,9 по сравнению с 3,5%; ОР 0,55;95% ДИ 0,32-0,95).

Рандомизированное исследование PREMAG [9] (2007 г.) показало защитный эффект сульфата магния в отношении развития тяжелых форм ДЦП (ОР 0,65; 95% ДИ 0,42-1,03). Заключение сделано на основании изучения и сравнения психо-соматического состояния 573 детей в течение двух первых лет жизни, рожденных до 33 недели беременности женщинами, одним из которых назначали сульфат магния в дозе 4 г однократно без дальнейшей инфузии, другим проводили плацебо-инъекции.

Эффективность нейропротективного эффекта сульфата магния в зависимости от срока гестации была изучена в крупномасштабном рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в Кокрановском обзоре (2009 г). Итогом этих исследований стало создание и включение в протокол ведения преждевременных родов схемы профилактики возникновения ВЖК у детей, рожденных до 30 недель гестации. С целью профилактики тяжелой формы ДЦП показано введение 6 г магнезии болюсно в течение 20-30 минут с последующей инфузией 2 г/час до родоразрешения, начиная с активной фазы родов (открытие маточного зева ? 4 см). церебральный паралич гестационный кровоизлияние

В 2012 г. был проведен метаанализ, охвативший представленные выше исследования и включивший еще 2 рандомизированные контролируемые исследования, посвященный изучению эффективности магнезиальной терапии в качестве токолитика и в качестве препарата выбора в терапии преэклампсии [4, 6, 7]. В исследование были включены 6145 новорожденных, из которых 1493 детей были рождены преждевременно. Исходы для детей и их матерей проанализированы и опубликованы в Кокрановском обзоре.

В группе применения магнезиальной терапии отмечено значительное снижение риска возникновения ДЦП (ОР 0,68; 95% ДИ 0,54-0,87) и частоты развития средне-тяжелых форм ДЦП (0,64; 95% ДИ 0,44-0,92). В целом абсолютный риск развития церебрального паралича составил 3,7% в группе с применением магнезиальной терапии и 5,4% в группе плацебо. В группе, где применялся сульфат магния, выявлено значительное снижение риска развития значимых моторных нарушений (ОР на 0,61; 95% ДИ 0,44-0,85), а так же отмечено незначительное снижение частоты развития у детей слепоты, глухоты, задержки развития. Не было выявлено значимых различий в оценке по шкале Апгар на 1-5-й минутах, частоты и выраженности внутрижелудочковых кровоизлияний у плода, развития перивентрикулярнойлейкомаляции, судорожного синдрома или необходимости в проведении постоянной респираторной поддержки [6]. Разделение по гестационному возрасту на сроки до и более 30 недель не влияло на полученный результат.

Анализ материнских исходов не выявил существенных различий между группами с магнезиальной терапией и с плацебо в отношении частоты развития тяжелых акушерских осложнений, таких как материнская смертность, остановка дыхания и сердечной деятельности.

Эффективность сульфата магния как нейропротектора в зависимости от срока гестации была изучена в крупномасштабном рандомизированном исследовании 2009 г. и результаты опубликованы в Кокрановском обзоре [4]. В исследование включены 5235 плодов, рожденных в сроки 32-34 недели (1 группа) и 3107 плодов, рожденных в срок до 30 недель (2 группа). Не выявлено существенных различий в основных показателях перинатальной и младенческой смертности в возрасте 18 и 24 мес. По частоте и выраженности развития ДЦП на фоне проводимой терапии сульфатом магния были получены положительные результаты: снижение частоты развития тяжелых форм ДЦП в сроки 32-34 недели (ОР 0,60, 95% ДИ 0,43-0,84) и в сроки до 30 недель (ОР 0,54, 95% ДИ 0,36-0,80), снижение общей частоты развития ДЦП (ОР 0,7 и 0,69 в группе 32-34 недели и в группе до 30 недель, соответственно), уменьшение случаев смерти при тяжелой форме ДЦП (ОР 0,85 и 0,84 соответственно для разных сроков гестации).

Не смотря на множество проведенных исследований, остаются спорными вопросы о целесообразности профилактики ВЖК в разные сроки гестации, вопросы о дозе, длительности введения сульфата магния, вопросы тактики при возникших осложнениях при проведении магнезиальной терапии и др.

Цель нашей работы: оценка эффективности применения сульфата магния в качестве нейропротектора у женщин с преждевременными родами.

Проведен ретроспективный анализ историй родов 503 женщин с преждевременными родами, 503 историй болезни новорожденных отделения патологии новорожденных и недоношенных детей и отделения реанимации и интенсивной терапии для новорожденных и 65 диспансерных карт детей 1 года жизни, рожденных недоношенными. Все женщины были родоразрешены в акушерском физиологическом отделении и все дети наблюдались в амбулаторном отделении для детей раннего возраста ГБУЗ Ярославской области областном перинатальном центре в 2014 - 2015 гг.

Для проведения сравнительного анализа были сформированы 3 клинические группы. В I группу вошли 30 женщин с преждевременными родами до 30 недель, которым применяли сульфат магния в качестве профилактики ВЖК новорожденных, во II (контрольную) группу вошли 82 женщины с преждевременными родами до 30 недель, которым профилактика не проводилась. Так же была выделена III группа, которую составили 391 женщина с преждевременными родами в сроке гестации более 31 недели без профилактики ВЖК сульфатом магния.

Сульфат магния женщинам первой клинической группы вводился в активную фазу родов при открытии маточного зева ? 4 см, сначала болюсно в дозе 6 грамм в течение 20-30 минут, затем в дозе 2 г/час до родоразрешения [3]. Ни в одном случае использования не выявлено случаев магниевой интоксикации.

Из 112 детей первого года жизни, рожденных в сроке гестации до 30 недель, сформированы 2 клинические группы. Первую группу составили 24 ребенка, матери которых в родах получали сульфат магния в качестве профилактики ВЖК новорожденных, во 2 группу (контрольную) вошел 41 ребенок, матери которых не получали сульфат магния в родах. В исследование не вошли истории болезни новорожденных с диагностированными ВЖК в доношенном сроке, карты диспансерного наблюдения 26 детей с ранней неонатальной смертью, и карты 21 ребенка, которые переведены для наблюдения в другие лечебные учреждения.

Для анализа использовались результаты следующих методов обследования: клинико-анамнестического, физикального, нейросоногрфии, заключений педиатра, офтальмолога, невролога. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с использованием систем анализа данных MicrosoftExel, «STATISTICA forWindows. Ver. 6.0».

При анализе медицинской документации и сравнении выделенных групп не выявлено статистически достоверной разницы по возрасту и паритету. Сводные данные по способу и сроку родоразрешения, использованию эпидуральной анестезии, профилактике расстройств дыхательной системы (РДС), массе детей (экстремально низкая масса тела (ЭНМТ), очень низкая масса тела (ОНМТ), низкая масса тела (НМТ)) и осложнениям в родах (преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ) и хориоамнионит) представлены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика клинических групп.

*- статистически достоверное различие между группами (p<0,05).

Закономерно, статистически достоверно чаще в 1 и 2 группах рождаются дети с ЭНМТ и ОНМТ и реже с НМТ, в сравнении с 3 группой. Высокий процент встречаемости хорионамнионита в 1 группе, возможно, обусловлен большей продолжительностью выжидательной тактики при меньшем сроке гестации. Частота встречаемости ВЖК в 1 и 2 группах была примерно одинакова. Достоверно ниже встречались ВЖК при родах старше 30 недель. При более детальном анализе выявлено:

* При применении эпидуральной анестезии при преждевременных родах не выявлено ни одного случая возникновение ВЖК.

* Частота возникновения ВЖК обратно пропорциональна массе тела новорожденного (50% случаев ВЖК диагностировано при ЭНМТ и 28% - при ОНМТ).

* ВЖК достоверно реже встречаются на фоне проведенной профилактики РДС (16% от общего числа в 1 группе и в 10% во 2 группе), что, скорее всего, связано с мембраностабилизирующим действием дексаметазона.

* Одновременное проведение профилактики ВЖК и РДС приводит к снижению показателей ранней неонатальной смертности: 0% в 1 группе и 12 % во 2 группе.

Таким образом, среди факторов риска развития ВЖК можно выделить срок гестации (до 30 недель), отсутствие профилактики сульфатом магния в родах, рождение детей с экстремально низкой, очень низкой массой тела, отсутствие обезболивания в родах ЭПА.

Наиболее значимым фактором риска является масса при рождении. Дети, рожденные с выраженным дефицитом массы, имеют незрелость структур головного мозга, являются группой риска по возникновению ВЖК и формированию в дальнейшем постгеморрагической окклюзионной гидроцефалии, стойкого непрогрессирующего расширения желудочков, стойких неврологических нарушений, которые могут привести к инвалидности (ДЦП, эпилепсия, интеллектуальные нарушения). Поэтому, мы провели оценку психо-соматического здоровья детей первого года жизни, рожденных недоношенными до 30 недель, чтобы выявить эффективность применения сульфата магния в родах в качестве профилактики ДЦП.

Всем детям проводилась нейросонография, сразу после рождения, через 3, 6 и 12 месяцев. Сводные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Динамика изменений головного мозга при нейросонографии.

*- статистически достоверное различие между группами (p<0,05).

Примечание: ГМ - головной мозг, ЖМ - желудочки мозга, НГМ - незрелость головного мозга, ЗПК - зоны повышенного кровоснабжения.

Анализ динамического наблюдения за изменениями головного мозга при нейросонографии показал, что применение сульфата магния в качестве профилактики ВЖК увеличивает темпы нормализации УЗ-картины при преждевременных родах в сроках беременности 24-30 недель.

Масса и рост детей оценивалась по нормативным таблицам ВОЗ (WHO ChildGrowthStsndarts). За норму был принят диапазон от 3 до 97 перцентиля, согласно рекомендациям ВОЗ. Также, учитывая недоношенность детей проводились подсчеты по скорегированному возрасту. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Показатели массы недоношенных детей 1-го года жизни.

*, **, *** - статистически достоверное различие при сравнении между группами (p<0,05).

Таблица 4. Показатели роста недоношенных детей 1-го года жизни.

*, **, *** - статистически достоверное различие при сравнении между группами (p<0,05).

Дети, матери которых получали магнезиальную терапию в родах, в большем проценте случаев имеют нормальные ростов-весовые показатели и лучше набирают вес при динамическом наблюдении в течение года.

Уровень нервно-психического развития оценивался по 4 группам развития (таблица 5):

1 - я группа -- дети с развитием в пределах нормы или опережающие развитие по одному или нескольким показателям.

2-я группа -- дети с задержкой в развитии на 1 эпикризный срок (до года -- на 1 месяц) и дети с негармоничным развитием по одному или нескольким показателям.

3-я группа -- дети с задержкой на 2 эпикризных срока и дети с негармоничным развитием (часть показателей ниже на 1, а часто на 2 эпикризных срока).

4-я группа -- дети с задержкой на 3 эпикризных срока.

Таблица 5. Оценка нервно-психического развития детей по группам здоровья.

* - статистически достоверное различие при сравнении между группами (p<0,05).

При оценке детей 1-го года жизни, рожденных недоношенными в сроке гестации до 30 недель, в 3 месяца не выявлено статистически значимых различий. Однако, при динамическом наблюдении через 6 и 12 месяцев отмечается улучшение нервно-психического развития детей в группе с магнезиальной терапией в анамнезе.

Частота встречаемости неврологической заболеваемости у детей 1-го года жизни, рожденных недоношенными, представлены в таблице 6.

Таблица 6. Сравнительная характеристика неврологической заболеваемости.

* - статистически достоверное различие при сравнении между группами (p<0,05).

Примечание: ЦИ - церебральная ишемия, ННС - незрелость нервной системы, ССГ - соответствие сроку гестации, ЗМР - задержка моторного развития.

Осложнения со стороны нервной системы достоверно чаще встречаются во второй группе практически по всем нозологическим единицам. Нормализация неврологического состояния наблюдается в группе детей, матерям которых вводилась магнезия в родах. Также в этой группе отмечается более редкое развитие ДЦП.

Таблица 7. Сравнительная оценка динамики восстановления зрительного аппарата.

* - статистически достоверное различие при сравнении между группами (p<0,05).

Применение магнезии в родах приводит к увеличению числа выздоровлений среди детей с ретинопатией новорожденных, рожденных в сроке до 30 недель гестации, а также приводит к увеличению частоты регресса заболевания, что наглядно показывают данные таблицы 7.

Таким образом, можно считать, что введение сульфата магния при преждеременных родах до 30 недель действительно оказывает нейропротекторное действие, поскольку, динамическое наблюдение за недоношенными детьми в течение года выявило более быстрое восстановление росто-весовых показателей, нормализацию нервно-психического развития, более быстрое восстановление головного мозга и зрительного аппарата, уменьшение неврологических заболеваний. И что является очень значимым - это снижение частоты возникновения детского церебрального паралича и ранней неонатальной смертности.

Учитывая встречаемость ВЖК у недоношенных детей, рожденных после 30 недель, целесообразно рассмотреть вопрос применения сульфата магния у женщин с преждевременными родами в данные сроки гестации.

Литература

1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Курамшина Д.Б. Молекулярно-биологические основы нейропротекторных эффектов магния // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. - №12. - С. 90-101.

2. Макаров И.О., Боровкова Е.И. Возможности применения сульфата магния в качестве нейропротектора при развитии преждевременных родов // Акушерство, гинекология и репродуктология. - 2013. - №1. - С. 41-44.

3. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice, Society for Maternal-Fetal Medicine. Committee Opinion No. 455: Magnesium sulfate before anticipated preterm birth for neuroprotection // Obstet. Gynecol. - 2010. 115: 669.

4. Costantine M.M., Weiner S.J., Eunice Kennedy Shriver. Effects of antenatal exposure to magnesium sulfate on neuroprotection and mortality in preterm infants: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. - 2009. 114: 354.

5. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. et al. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial // JAMA 2003; 290: 2669.

6. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P., Marret S. Antenatal magnesium sulfate and neurologic outcome in preterm infants: a systematic review // Obstet. Gynecol. 2009; 113: 1327.

7. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD004661.

8. Marret S., Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P. Antenatal magnesium sulphateneuroprotection in the preterm infant // Semin Fetal Neonatal Med 2007; 12:311.

9. Marret S., Marpeau L., Follet-Bouhamed C. et al. Effect of magnesium sulphate on mortality and neurologic morbidity of the very-preterm newborn (of less than 33 weeks) with two-year neurological outcome: results of the prospective PREMAG trial // Gynecol. Obstet. Fertil. 2008; 36: 278.

10. Rouse D.J., Hirtz D.G., Thom E. et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy // N. Engl. J. Med. 2008; 359: 895.

Размещено на Allbest.ru