35

Размещено на http://www.allbest.ru/

Особенности клиники и современная терапия атопического кератоконъюнктивита

14.00.08. - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Лорткипанидзе Мака Мамуковна

Москва - 2007

Работа выполнена в ФГУ "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росздрава"

Директор - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ В.В. Нероев

Научный руководитель: доктор мед. наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ

Ю.Ф. Майчук

Официальные оппоненты: доктор мед. наук, профессор Л.Т. Архипова

доктор мед. наук, профессор Н.В. Душин

Ведущая организация ФГУ "МНТК "Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова Росздрава"

Защита состоится 15 мая 2007 года в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.040.01при ФГУ

"Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца" Росздрава

по адресу: 105062, Москва, ул. Садовая - Черногрязская 14/19.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке

Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Автореферат разослан 12 апреля 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор мед. наук, профессор М.Б. Кодзов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В последние два - три десятилетия аллергические заболевания являются одними из наиболее распространенных болезней. По данным ВОЗ (1997), ими страдают около 36% населения земного шара. По результатам исследований, приведенным в докладе Всемирной организации по аллергии (2005), отмечается рост заболеваемости аллергией во всем мире. Глазные аллергозы, как подчеркивает проф. Майчук Ю.Ф. (1999), относятся к числу высоко распространенных заболеваний, отражая общую распространенность аллергии. Клинические формы глазной аллергии очень разнообразны и проявляются поражением кожи век, переднего и заднего отдела органа зрения.

Атопический кератоконъюнктивит (АКК) в настоящее время рассматривается как отдельная нозологическая форма глазного аллергоза, ассоциированная с системными атопическими заболеваниями - атопическим дерматитом (АД), по аналогии с которым получила свое название.

В отличие от таких известных и широко распространенных аллергических заболеваний как сезонные поллинозные конъюнктивиты, лекарственные аллергические конъюнктивиты, АКК является менее изученной глазной патологией, диагностика и терапия которой нередко представляет значительные трудности. Актуальность проблемы исследования этого заболевания связана с тем, что АКК наблюдается у 20 - 40% больных с наиболее распространенным аллергическим заболеванием кожи - атопическим дерматитом.

Социально-экономическая значимость исследований этой тяжелой офтальмопатологии обусловлена тем, что характер хронического и рецидивирующего воспалительного процесса сопровождается рубцовыми изменениями в конъюнктиве и роговице с угрозой потери зрения.

Цель работы

Разработка классификации поражений роговицы при атопическом кератоконъюнктивите на основе систематизации клинических форм этого заболевания. Экспериментально-клиническая оценка терапевтической эффективности новых лекарственных средств у больных с АКК.

Задачи исследования

1. Изучить клинические формы роговичной патологии при атопическом кератоконъюнктивите легкой и тяжелой степени тяжести.

2. Систематизировать основные клинические признаки для дифференциальной диагностики атопического кератоконъюнктивита и весеннего катара.

3. Изучить в эксперименте безопасность и эффективность применения новых препаратов Полинадим, Офтальмоферон, Тамерит.

4. Разработать алгоритмы терапии тяжелых и осложненных форм атопического кератоконъюнктивита с применением новых препаратов Полинадима, Офтальмоферона, Дефислез.

Научная новизна

1. Впервые разработана классификация клинических форм роговичной патологии при атопическом кератоконъюнктивите.

2. На основании сравнительного исследования систематизированы основные клинические признаки для дифференциальной диагностики атопического кератоконъюнктивита и весеннего катара

3. Впервые в доклинических испытаниях показана толерантность и противовоспалительная активность глазной формы препарата Тамерит. Результаты по доклиническому исследованию глазных капель Тамерит вошли в нормативно-технические документы для получения разрешения МЗ РФ на клиническое исследование препарата в офтальмологической практике.

4. Впервые для лечения атопического кератоконъюнктивита, осложненного герпетической инфекцией, предложен комплексный препарат Офтальмоферон, обладающий наряду с противовирусным эффектом также и антиаллергическим действием.

5. Разработаны алгоритмы комплексной терапии тяжелых и осложненных форм атопического кератоконъюнктивита, позволившие сократить сроки выздоровления на 3 - 5 дней и повысить зрительные функции у больных с этой тяжелой патологией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Классификация клинических форм роговичной патологии при атопическом кератоконъюнктивите.

2. Основные клинические признаки для дифференциальной диагностики атопического кератоконъюнктивита и весеннего катара.

3. Экспериментальная оценка новых лекарственных средств российского производства (Полинадим, Офтальмоферон, Тамерит) в плане перспективности их использования в патогенетической терапии при атопическом кератоконъюнктивите.

4. Алгоритмы терапии тяжелых и осложненных форм атопического кератоконъюнктивита с использованием новых лекарственных средств российского производства (Полинадим, Офтальмоферон, Дефислез).

Практическая значимость

Проведенные исследования клинических особенностей атопического кератоконъюнктивита помогут практическим врачам-офтальмологам в диагностике этого заболевания.

Разработанные методы лечения повысят эффективность терапии атопического кератоконъюнктивита и позволят уменьшить число осложнений, возникающих вследствие нарушения слезопродукции, инфекционных и вирусных осложнений.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца" Росздрава и ФГУ "МНТК Микрохирургии глаза им. акад. С.Н. Федорова" Росздрава. Разработана медицинская технология "Комплексная терапия тяжелых воспалительных заболеваний глаз с применением иммуномодуляторов и средств специфического лечения" РУ №ФС-2007/030-у. Результаты по доклиническому исследованию глазных капель Тамерит вошли в нормативно-технические документы для получения разрешения МЗ РФ на клиническое исследование препарата в офтальмологической практике.

Апробация работы

Основные материалы диссертационной работы доложены на XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2005г), VIII Всероссийском съезде офтальмологов (г. Москва, 1 июня 2005г.), Всероссийской научной конференции с международным участием "Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике" (г. Санкт-Петербург, 21 октября 2006г.). Диссертационная работа апробирована на Проблемной Комиссии по инфекционным и аллергическим заболеваниям глаз ФГУ "Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца" Росздрава 09.03.2007.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ (2 в центральной печати). Одна работа принята в печать в центральный журнал "Вестник офтальмологии". Планируется публикация в №4 2007 года.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержит 32 таблицы, 22 рисунка. Библиографический указатель включает в себя 205 источников, из них 79 отечественных, 126 зарубежных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

I. Экспериментальные методы исследования.

Предметом экспериментального исследования на кроличьих моделях были:

Офтальмоферон - как препарат противовирусного и антиалергического действия.

Полинадим - как препарат мощного противоаллергического действия.

Тамерит - как новый препарат для местного применения в виде глазных капель, впервые исследованный на толерантность и противовоспалительную активность в рамках доклинических испытаний по программе Фармкомитета.

— Экспериментальные исследования проводились на 35 кроликах породы шиншилла массой 2,0 - 2,5 кг.

r Экспериментальные модели:

1. Оценка противогистаминной активности Полинадима и Офтальмоферона проводилась на экспериментальной модели аллергического конъюнктивита, которую воспроизводили путем однократной инстилляции 0,1% раствора гистамина дигидрохлорида. Наблюдение за развитием аллергической реакции производилось с помощью щелевой лампы через 5 - 10 - 15 - 30 - 45 - 60 и далее через каждые 30 мин в течение 3-х часов. Степень выраженности аллергической реакции глаза оценивалась по клиническим признакам, представленным в таблице 1.

Таблица 1. Клинические признаки, характеризующие симптомы аллергической реакции со стороны глаза.

Клинический признак	Степень выраженности отсутств. слабо выражен резко выражен выражен
Гиперемия / Отек конъюнктивы век и глазного яблока	0	1	2	3

2. Переносимость тканями глаза препарата определялась при отсутствии токсико-аллергических реакций при его применении со стороны конъюнктивы и роговицы.

атопический кератокоъюективит роговица лекарственный

Для выявления токсико-аллергических реакций (табл.2) проводили биомикроскопию глаз животных два раза в неделю в течение 30 дней.

Перед биомикроскопией проводилась окраска роговицы 0,5% раствором флюоресцеина, которая позволяет выявить мельчайшие признаки кератопатии в случае ее возникновения.

Таблица 2. Признаки токсико-аллергических реакций для оценки раздражающего действия исследуемого препарата на глаз по их выраженности.

Клинический признак	Степень выраженности ____________________________________________ отсутствует слабо выражен резко выражен выражен
Светобоязнь Гиперемия конъюнктивы Отёк конъюнктивы Кератопатия	0 0 0 0	+ + + +	+ + + + + + + +	+ + + + + + + + + + + +

3. Исследование отсутствия тормозящего эффекта препарата Тамерит в виде глазных капель проводили на экспериментальной модели дозированной эрозии роговицы, разработанной в Отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. После предварительной эпибульбарной анестезии 0,5% раствором дикаина делалась насечка в поверхностных слоях роговицы трепаном 5 мм. Затем на роговицу инстиллировали каплю флюоресцеина 0,5% и с помощью глазного скальпеля в зоне намеченного круга удалялся эпителий. Зона с удаленным эпителием в виде диска четко окрашивалась в зеленый цвет (5 х 5 мм) и была хорошо видна. Наблюдение за ходом эпителизации проводили через 18, 24, 42, 48 и при необходимости через 66 и 72 часов после момента скарификации. Через указанные промежутки измеряли размеры эрозированного очага роговицы, окрашивающегося флюоресцеином, в двух противоположных меридианах.

4. Изучение терапевтической эффективности глазных капель Тамерит производилось на модели воспалительного инфильтрата роговицы кроликов: после местной анестезии глаз кролика 1% раствором дикаина под операционным микроскопом скальпелем с алмазным лезвием делали надрез роговицы обоих глаз примерно на Ѕ толщины её стромы, отступя от верхнего лимба на 2 мм на 12 - 13 часах. Затем образовывали в толще роговицы полость, расслаивая строму с помощью микрохирургического шпателя, а затем в эту полость инсулиновым шприцом с тонкой иглой вводили 0,1мл взвеси суспензии Staphylococcus aureus (штамм № 6538-р, получен из микробиологической лаборатории института) в разведении по стандарту мутности 10ед. Схема постановки эксперимента представлена в таблице 3.

Таблица 3. Схема постановки эксперимента

Группа	Препарат	Число кроликов	Способ применения
Опытная	Тамерит	5 (10 глаз)	Инстилляции по 2 капли в конъюнктивальный мешок
Контроль	Физиологический раствор	5 (10 глаз)	обоих глаз 4 раза в день

II. Лекарственные средства

Полинадим

Противоаллергический препарат Полинадим глазные капли, произведен по патенту Московского научно-исследовательского института им. Гельмгольца Патент РФ №2193403 от 22.05.01 «Глазные капли для лечения аллергических конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов». Авторы: Ю.Ф. Майчук, В.И. Поздняков, В.В. Позднякова, Л.Н. Якушина и др. ОАО "Синтез", г. Курган (Россия) следующего состава:

Димедрола 1,0 г.

Нафтизина 0,25 г.

Кислоты борной 15,0 г.

Натрия тетрабората 0,5 г.

Трилона Б 0,6 г.

Метилцеллюлозы 1,0 г.

Воды очищенной до 1000 мл.

Офтальмоферон

Офтальмоферон - первые стабильные глазные капли, содержащие человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, производится ЗАО "ФИРН М" (Россия), медицинский соисполнитель Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Отдел инфекционных и аллергических заболеваний глаз (рук. проф. Ю.Ф. Майчук).

Тамерит. Глазные капли Тамерит (предприятие-изготовитель: ЛХТСТЛС ОАО "ВНЦ БАВ") следующего состава:

Тамерит ФСП 42-	2,5 г
Сорбит пищевой ТУ9325-021-05800314-03	10,0 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза ВФС 42-187-73	1,0 г
1,2-Пропиленгликоль ВФС 42-1594 или ТУ 6-09-234-81, ч.	50,0 г
Кислота уксусная разведенная (для доведения рН) ГФ XI, вып.2, ст.117	рН 8,0 - 8,5
Вода для инъекций ФС 42-2620-97	до 1 л

Серии глазных капель 0,25% раствора Тамерита указанного состава для экспериментального изучения были изготовлены в стеклянных флаконах 5,0 мл, закрытых резиновой пробкой под обкатку.

Тамерит (рег. №: 2000/113/5 от 03.04.2000г) оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее и антиоксидантное действие.

III. Клинические методы исследования

При обследовании больных использовались традиционные методы, принятые в медицинской практике офтальмологов:

определение остроты зрения по общепринятой методике с коррекцией по таблице Головина - Сивцева, при отсутствии форменного (предметного) зрения исследовалась светопроекция.

осмотр при боковом (фокальном) освящении.

биомикроскопия с помощью щелевой лампы (фирма”Opton”, Германия) в проходящем свете и в темном поле с применением флюоресцеинового теста и витального красителя бенгальского-розового.

офтальмоскопия в прямом или обратном виде с помощью зеркального и электроофтальмоскопа (БМО У 4.2., Россия), для исключения патологических изменений на глазном дне.

исследование офтальмотонуса

исследование слезопродукции с использованием теста Ширмера.

IV. Лабораторные методы исследования

Лабораторные исследования проводились на базе лаборатории иммунологии, вирусологии и микробиологии ФГУ "Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца" Росздрава (руководитель профессор, д. м. н.В.О. Анджелов).

Диагностика офтальмогерпеса проводилась на основании клинико-анамнестических данных и результатов иммунофлюоресцентного исследования соскобов конъюнктивы. Применяли прямой метод с использованием коммерческих флюоресцентных противогерпетических сывороток НИИ гриппа РАМН ООО "Предприятия по производству диагностических препаратов".

Микробиологические исследования проводились по общепринятым стандартам и методикам.

Аллергологическое обследование (скарификационные кожные пробы) ставились в аллергологическом кабинете МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца.

Лабораторное обследование больных проводилось также в специализированных учреждениях аллергологического профиля (НИИ педиатрии Научный центр здоровья детей РАМН, Институт иммунологии, ЦКВИ и др.).

V. Характеристика больных

Под нашим наблюдением находилось 60 больных, которые были разделены на 3 группы:

1 группа (20 человек) - больные с легкими формами АКК, которые проходили наблюдение и лечение в аллергологическом кабиненте ФГУ "МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца"

2 группа (20 человек) - больные с тяжелыми формами АКК, которые лечились стационарно в Отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз.

3 группа (20 человек) - больные с весенним катаром, которые проходили стационарное лечение в Отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз. Среди этих пациентов преимущественно были лица мужского пола (17 чел), в возрасте от 5 до 16 лет.

Большинство больных с АКК были направлены на консультацию и лечение по поводу глазной патологии из различных учреждений (НИИ педиатрии Научный центр здоровья детей РАМН, Институт иммунологии и др.) с установленным диагнозом: атопический дерматит.

Полученные в работе данные обработаны методами вариационной статистики с определением достоверных различий по критерию Стьюдента и по методу точной вероятности Фишера.

Результаты собственных исследований

Экспериментальные исследования

Сравнительное изучение противоаллергической активности глазных капель Офтальмоферон и Полинадим. было проведено на пяти кроликах породы шиншилла.

Результаты наблюдения за развитием явлений гиперемии и отека конъюнктивы при применении вышеуказанных препаратов представлены в таблице 4.

Таблица 4. Сравнительная оценка выраженности клинических признаков аллергического конъюнктивита (гиперемия и отек) в баллах, вызванного однократным введением 0,1% раствора гистамина при предварительной (за 15 мин) инстилляции Полинадима и Офтальмоферона

Временные интервалы наблюдения в мин.	Показатель выраженности гиперемии и отека конъюнктивы (в баллах) правый глаз (n - 5) левый глаз (n - 5)
	Полинадим	Mm	Офтальмоферон	Mm	р
5	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	р<0,05
10	0	0	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1,00
15	0	1	0	0	0	0,20,2	1	1	2	1	2	1,40,2
30	0	1	0	0	0	0,20,2	1	1	1	1	1	1,00,2
45	0	0	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1,00,2
60	0	0	0	0	0	0	0	1	1	0	1	0,60,2
90	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
120	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
150	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
180	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0

Как видно из данных таблицы 4 при инстилляции Полинадима только в одном глазу из пяти наблюдались незначительные отек и гиперемия конъюнктивы через 15 минут, а в остальных глазах отсутствовали явления конъюнктивита. При инстилляции Офтальмоферона, в глазах отмечались слабо выраженные гиперемия и отек конъюнктивы, полностью исчезнувшие через 90 мин (р<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная оценка выраженности клинических признаков аллергического конъюнктивита (гиперемия и отек) в баллах, вызванного однократным введением 0,1% раствора гистамина при предварительной (за 15 мин) инстилляции Полинадима, Офтальмоферона и физ. раствора (контроль)

Проведенные экспериментальные исследования показали противоаллергическую активность глазных капель Офтальмоферона и Полинадима.

Доклинические исследования безопасности и эффективности новых глазных капель Тамерит

Переносимость тканями глаза кроликов глазных капель Тамерит при инстилляции в конъюнктивальную полость.

В эксперименте доказана безвредность и хорошая переносимость тканями глаза интактных кроликов новых глазных капель Тамерит при инстилляции 4 раза в день. В течение месячного срока наблюдения у исследуемых кроликов признаки местно - раздражающего действия, как в контрольных, так и в опытных глазах отсутствовали. Определение отсутствия тормозящего эффекта на реэпителизацию дозированной эрозии роговицы при инстилляции глазных капель Тамерит. Результаты исследования сроков реэпителизации роговицы при инстилляции глазных капель Тамерит и физ. раствора (контроль) представлены в таблице 5.

Таблица 5. Влияние глазных капель Тамерит на скорость реэпителизации роговицы кроликов

Препарат	Средние сроки эпителизации в сутках M m	Критерий достоверности (р)
Тамерит (n - 5)	2,4 0,3	p > 0,05
Физ. раствор (n - 5)	2,6 0,2

Анализ полученных экспериментальных данных позволяет заключить об отсутствии тормозящего эффекта на эпителизацию эрозированной роговицы при местном применении глазных капель Тамерит по сравнению с плацебо (физ. раствор).

Влияние на функции глаз кроликов глазных капель Тамерит. После месячного срока применения препарата установлено, что во всех глазах внутриглазное давление не изменялось и оставалось в пределах 18-22 мм рт. ст. при измерении в утренние и вечерние часы, а также отсутствовал суживающий или расширяющий зрачковый эффект (табл.6,7)

Таблица 6. Внутриглазное давление кроликов в динамике применения глазных капель Тамерит.

Сроки наблюдения в сутках	ВГД, мм рт. ст. (M m)
	Тамерит (n - 5)	Физ. раствор (n - 5)
0	19,6 0,2	19,5 0,4
30	19,7 0,2	19,6 0,3
	p > 0,05

Таблица 7. Пуппилометрия глаз кроликов в динамике применения глазных капель Тамерит.

Сроки наблюдения в сутках	Размер зрачка в мм (M m)
	Тамерит (n - 5)	Физ. раствор (n - 5)
	Вертикаль	Горизонталь	Вертикаль	Горизонталь
0	7,8 0,2	7,0 0,1	7,7 0,1	6,9 0,2
30	7,9 0,2	6,8 0,1	7,9 0,1	7,0 0,2
p	> 0,05	> 0,05	>0,05	>0,05

Терапевтическая эффективность глазных капель Тамерит. Инстилляции глазных капель Тамерит начинали через 1 сутки, когда развивалась выраженная картина воспаления с образованием воспалительного инфильтрата в строме роговицы, которая была одинаковой в опытной и контрольной группе и оценивалась в 2 балла. Через сутки от начала лечения в опытной группе воспалительный процесс в большинстве глаз стал слабо выраженным (1 балл) и только в двух глазах оставался выраженным (2 балла) и составил в среднем 1,15 балла. В контрольной группе в большинстве глаз отмечался выраженный и резко выраженный воспалительный процесс, который в среднем, был равен 2,3 балла. На девятые сутки в глазах опытной группы признаки воспалительного процесса отсутствовали (0), а в контрольной группе во всех глазах сохранялась умеренно выраженный воспалительный процесс (1 балл) (рис.2).

Рис. 2. Динамика воспалительного процесса, вызванного стафилококковой инфекцией без лечения и при применении глазных капель Тамерит четыре раза в день до исчезновения клинических признаков в эксперименте на кроликах.

Через две недели в половине глаз опытной группы отмечались легкие помутнения со слабо выраженными новообразованными сосудами, а в другой половине роговица была прозрачной. В контрольной группе в половине глаз отмечались грубые помутнения с выраженными новообразованными сосудами, что свидетельствовало о тяжести воспалительного процесса.

Эти результаты исследований свидетельствуют о наличии выраженного противовоспалительного эффекта глазных капель Тамерит.

Клинические исследования

Клинические формы поражения роговицы при АКК по степени тяжести были разделены на две группы: I - легкие, II - тяжелые.

У больных I группы при обращении к нам у 4 человек АД был в стадии обострения и у 16 человек в стадии ремиссии, после проведенного лечения в специализированных учреждениях. По возрасту 10 больных (50%) относились к II возрастному периоду (детский) и 10 (50%) к III возрастному периоду (подростковый и взрослый), среди них было 9 женщин и 11 мужчин.

У больных II группы АД был в стадии ремиссии у 6 человек (30%) и у 14 (70%) - в стадии обострения. Большинство больных - 17 человек (85%) относились к III возрастному периоду (подростковый и взрослый) и 2 человека (15%) к II возрастному периоду (детский), среди них 7 женщин и 13 мужчин.

В зависимости от длительности предшествующей ремиссии, активности воспаления, исходной величины SCORAD (показатель в баллах тяжести атопического дерматита от англ. Score - оценка; АD - сокращ. atopic dermatitis); в 1 группе у 13 человек (65%) процесс характеризовался как легкий и у 7 человек (35%) как средней тяжести. Во 2 группе у 10 больных (50%) как легкий, среднетяжелый у 7 больных (35%), тяжелый у 3 (15%) (рис.3).

легкое течение среднетяжелое тяжелое

Рис. 3 Клиническая характеристика тяжести кожных поражений у больных с АКК

При лабораторном обследовании этих больных было обнаружено повышенное содержание в крови общего IgE у 12 больных (30%), и эозинофилов - у 20 пациентов (50%).

Клинические симптомы АКК, которые представлены в таблице 8 были обусловлены у больных с легкой формой заболевания (1 группа) в основном воспалительным процессом в конъюнктиве, а у больных 2 группы выраженной патологией роговицы.

Таблица 8. Симптомы и жалобы у больных с АКК до начала лечения.

Симптомы и жалобы	Число больных
	1 группа легкие формы АКК	2 группа тяжелые формы АКК	3 группа сравнения - ВКК
Зуд	20	20	20
Ощущение "песка" в глазах, чувство инородного тела	3	7	10
Ощущение боли в глазу	0	6	2
Светобоязнь	4	14	6
Слезотечение	4	15	4
Покраснение глаз	17	20	20
Слизистое отделяемое	8	10	17
Снижение остроты зрения	5	20	6
Чувство "сухости" глаз	4	3	2

У 17 больных первой группы (табл.8), жалобы на покраснение глаз были обусловлены в основном гиперемией конъюнктивы век и глазного яблока, а у больных второй группы с выраженными поражениями роговицы, покраснение чаще отмечалось за счет смешанной и перикорнеальной инъекции. У всех больных 2 группы острота зрения была снижена, а у больных первой и третьей группы соответственно у 5 и 6 из двадцати человек. Боли в глазу, светобоязнь и слезотечение также значительно чаще встречались у больных второй группы (6, 14 и 15 человек) по сравнению с пациентами первой и третьей групп (соответственно 0, 4, 4 и 2, 6, 4 человек). У больных с весенним катаром (3 группа сравнения), жалобы на покраснение глаз были связаны как с изменениями в конъюнктиве, так и в роговице. У больных в 1 и 2 группах отделяемое было слизистого или слизисто-гнойного (у больных с осложненной стафилококковой инфекцией) характера, тогда как в группе сравнения отделяемое было более обильное, вязкое, нередко с образованием толстых, белых "нитей".

У всех больных были жалобы на зуд в глазах различного характера (табл.9)

Таблица 9. Характерные признаки зуда у больных АКК

Характер зуда	Число больных
	1 группа легкие формы АКК	2 группа тяжелые формы АКК	3 группа сравнения - ВКК
По продолжительности
Периодический	17	14	15
Постоянный	3	6	5
По степени выраженности
Слабый	16	11	10
Интенсивный	4	9	10

Как видно из таблицы 9 у большинства больных 1 группы (легкие формы АКК), зуд был слабо выражен и носил периодический характер по продолжительности, а во 2 (тяжелые формы АКК) и группе сравнения (3 группа) почти у половины больных зуд был интенсивным и по продолжительности в два раза чаще носил постоянный характер, чем в 1 группе. Кроме того, у 6 больных 2 группы отмечалось обострение зуда в ночное время.

При биомикроскопическом исследовании оценивалась гиперемия, отек, инфильтрация конъюнктивы по степени выраженности (табл.10)

Таблица 10. Оценка степени выраженности изменений конъюнктивы и частота конъюнктивальных проявлений у больных АКК.

Клинический признак и степень выраженности	Число больных
	1 группа легкие формы АКК	2 группа тяжелые формы АКК	3 группа сравнения - ВКК
Гиперемия отсутствует слабо выраженная выраженная резко выраженная	3 12 5 0	0 4 10 6	0 7 10 3
Отек конъюнктивы отсутствует слабо выраженный выраженный резко выраженный	17 3 0 0	5 7 5 3	10 7 3 0
Инфильтрация конъюнктивы отсутствует слабо выраженная выраженная резко выраженная	1 18 1 0	0 7 9 4	0 11 9 0

Результаты, представленные в таблице 10, свидетельствуют о более выраженном воспалительном процессе у больных с тяжелыми формами АКК (2 группа). У большинства пациентов 1 группы (легкие формы) с АД преимущественно в стадии медикаментозной ремиссии отмечалась слабо выраженная гиперемия, инфильтрация и отек конъюнктивы. В то время как во 2 группе выраженная гиперемия, отек и инфильтрация наблюдались главным образом у больных с обострением АД (14 человек). У больных 3 группы частота проявлений воспалительного процесса в виде выраженной гиперемии и инфильтрации была сходной со 2 группой, но несколько реже, отмечался отек конъюнктивы.

У всех больных с АКК характерным признаком является гипертрофия сосочков конъюнктивы верхнего века, отличающиеся по своим размерам (табл.11).

Таблица 11. Характеристика сосочковых разрастаний у больных АКК и весенним катаром

Размер сосочковых разрастаний	Число больных	Различия между группами (метод точной вероятности Фишера)
	1 группа легкие формы АКК	2 группа тяжелые формы АКК	3 группа сравнения - ВКК	p1 - 3	p2 - 3
Мелкие	14	9	2	<0,01	< 0,05
Средние	5	7	5	--	--
Крупные	1	4	10	<0,01	--
Гигантские	0	0	3	--	--

У больных АКК преобладали мелкие и средние сосочковые разрастания, а в группе весеннего катара сосочки были преимущественно крупного размера (рис 4).

Рис. 4. Различие сосочковой гипертрофии у больных АКК и весенним катаром.

У больных 1 группы проявления АКК были более выраженные со стороны конъюнктивы, и роговичные проявления оценивались как легкой степени тяжести (табл.12).

Таблица 12. Клинические формы роговичной патологии у больных 1 группы

Клинические формы	Частота встречаемости в %
Лимбит	15
Микроэрозии эпителия	25
Лимбит + микроэрозии эпителия	30
Незначительная кератопатия	20
Поверхностный кератит	10

Из данных, представленных в таблице 12 у больных роговичные изменения были в виде лимбита, микроэрозий эпителия, которые не оказывали существенного влияния на остроту зрения, затрагивали только поверхностный эпителий и выявлялись при использовании витальных красителей (0,5% раствор флюоресцеина и бенгальский розовый).

У больных 2 группы основная глазная патология была связана с изменениями в средних и глубоких слоях роговицы (табл.13).

Таблица 13. Клинические формы роговичной патологии у больных 2 группы

Клинические формы	Частота встречаемости в %
Обширная кератопатия + лимбит	15
Стромальный кератит с неоваскуляризацией без изъязвления	35
Стромальный кератит с неоваскуляризацией с изъязвлением	10
Инфекционные язвы роговицы	40

Наиболее типичным проявлением АКК был стромальный кератит (50%), при котором наблюдалась выраженная клеточная инфильтрация стромы с активной неоваскуляризацией роговицы, из них у двух пациентов было нарушение целостности эпителия и изъязвление. У 8 (40%) человек язвы роговицы возникали в результате обострения бактериальной и герпетической инфекции, и сопровождались выраженной перикорнеальной и смешанной инъекцией глазного яблока, роговичным синдромом.

В группе сравнения клинические формы роговичных поражений при весеннем катаре наряду со сходными проявлениями, имели ряд отличий от роговичных изменений описанных выше, у больных с АКК (табл.14)

Таблица 14. Клинические формы роговичной патологии у больных с весенним катаром

Клинические формы	Частота встречаемости в %
Микроэрозии эпителия + лимбит	45
Эпителиальная кератопатия	30
Щитовидная язва роговицы	10
Гиперкератоз	15

В группе сравнения у значительного числа больных с ВКК отмечались роговичные проявления, сходные с теми которые были у больных с АКК 1 группы. При локализации очагов кератопатии в верхней части роговицы происходило формирование микропануса. Более тяжелые изменения роговицы в виде язвы, характерной для весеннего катара и получившей название щитовидной, нередко с гиперкератозом отличались от язв при АКК, которые преимущественно возникали как осложнения бактериальной или герпетической природы.

Таким образом, в результате проведенных клинических исследований были систематизированы основные особенности клинического течения атопического кератоконъюнктивита, которые позволяют дифференцировать его от другой хронической формы глазного аллергоза - весеннего кератоконъюнктивита.

	АКК	ВКК
Сезонность Возраст Наследственный анамнез	Кроглогодично Возраст любой У 60% больных атопическими заболеваниями страдали ближайшие родственники.	Весна - лето Детский возраст Наследственный анамнез, как правило, не отягощен.
Размеры сосочков	Преобладают мелкие и средние сосочковые разрастания	Сосочки в основном крупного размера
Характеристика язвенных поражений	Язвы роговицы герпетической и стафилококковой природы,	Щитовидные язвы, гиперкератоз.

Проведенные биомикроскопические исследования с применением витальных красителей (0,5% раствора флюоресцеина и бенгальского розового), данные бактериологического и вирусного исследования позволили изучить клинические формы роговичных нарушений и разработать классификацию клинических форм роговичной патологии при АКК (табл 15).

Таблица 15. Классификация клинических форм роговичной патологии при атопическом кератоконъюнктивите.

Степень тяжести	Роговичные проявления
А. Легкие	Лимбит Микроэрозии эпителия Эпителиальная кератопатия Поверхностный кератит
Б. Тяжелые	Обширная кератопатия Стромальный кератит с неоваскуляризацией без изъязвления с изъязвлением Инфильтраты и язвы роговицы бактериальные (чаще стафилококковые) герпетические

Алгоритмы комплексной терапии больных АКК

При разработке основных принципов терапии АКК, были взяты за основу алгоритмы лечения глазных аллергозов, разработанные в Отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз (рук. - проф. Ю.Ф. Майчук),

У 20 больных АКК легкой степени тяжести (1 группа) для снятия симптомов зуда и глазной симптоматики воспалительных процессов в конъюнктиве и роговице применялись в основном антигистаминные глазные капли полинадим в сочетании с кромогликатами, при необходимости в сочетании с инстилляциями репаративных и противовоспалительных средств, и в ряде случаев системным применением антигистаминных препаратов. Пациентам со сниженной слезопродукцией назначалась слезозаместительная терапия

Алгоритм терапии АКК легкой степени:

Противоаллергическая: Полинадим 2 - 3 раза в день в течение 7 - 14 дней

Лекролин 3 раза в день - 1 месяц.

Дополнительная: Дексаметазон, глазные капли, 2 раза в день, Баларпан 2 раза в день, Корнерегель 1 раз в день.

Слезозаместительная терапия: Дефислез, Лакрисифи, Гипромелоза-П.

Внутрь: Антигистаминные препараты: Кларитин, Зиртек

Результаты динамики глазной симптоматики у больных с АКК 1 группы представлены в таблице 16.

Таблица 16. Динамика глазной симптоматики у больных АКК 1 группы, при лечении полинадимом в комплексе с другими препаратами.

Симптомы и клинические признаки	Число больных
	В начале лечения	Через 2 - 3 дня	5 дней	7 дней	10 дней	14 дней	M m
Зуд	20	5	1	0	0	0	3,35 0,3
Гиперемия конъюнктивы	17	9	5	3	1	0	5,17 0,8
Роговичные проявления	20	17	12	9	2	14	7,6 0,8
Сосочковая гипертрофия	20	20	20	20	17	14	-

Как видно из таблицы, в результате проведенного лечения уже на 2 - 3 день, у значительной части больных (15 чел) исчез зуд, гиперемия конъюнктивы (8 чел.). К концу недели у всех пациентов отсутствовал зуд, а гиперемия конъюнктивы сохранялась только у 3 человек. Роговичные поражения в виде микроэрозий и кератопатии при окраске флюоресцеином у половины больных не выявлялись, гипертрофия сосочков уменьшилась, но сохранялась у всех больных. К концу второй недели, роговица полностью заэпителизировалась у всех больных, сохранялись мелкие сосочковые разрастания, не причинявшие беспокойства.

Алгоритмы терапии АКК тяжелой степени тяжести

У больных с АКК второй группы алгоритм терапии определялся в основном характером и этиологией патологического процесса в роговице на фоне клеточного иммунодефицита, измененной иммунореактивности в результате применения кортикостероидов для лечения обострения АД и сенсибилизации к целому ряду антигенов. В связи с этим, базовая терапия с применением противоаллергических средств (полинадим, лекролин) для снятия зуда и других воспалительных явлений со стороны конъюнктивы, эффективность которой была отмечена у больных с АКК 1 группы, дополнялась за счет противовирусных, антибактериальных и др. противовоспалительных препаратов.

Алгоритм терапии стромального кератита без изъязвления:

Противоаллергическая: Полинадим 3 раза в день в течение 10 дней

Лекролин 3 раза в день - 1 месяц.

Противовоспалительная: Дексаметазон, глазные капли, 3 раза в день,

Наклоф или Униклофен 2 раза в день

Слезозаместительная терапия: Дефислез, Лакрисифи или Гипромелоза-П.

Внутрь: Антигистаминные препараты, Диклофенак

Динамика воспалительного процесса у больных с обширной кератопатией и стромальным кератитом без изъязвления представлена в таблице 17.

Таблица 17. Динамика воспалительного процесса у больных со стромальным кератитом и обширной кератопатии при АКК

Симптомы и клинические признаки	Число больных
	В начале лечения	Через 2 3 дня	7 дней	10 дней	14 дней	20 дней	M m
Зуд	10	3	1	0			4,2 0,8
Гиперемия конъюнктивы	10	5	3	1	0		6,1 1,2
Перикорнеальная инъекция	2	2	1	1	0		5,7 3,0
Смешанная инъекция	8	5	3	2	1	0	8,2 2,0
Кератопатия	3	3	2	1	1	0	7,4 3,2
Резорбция инфильтрации	7	7	5	3	2	0	11,0 2,4

Как видно из таблицы 17, у большинства больных со стромальным кератитом без изъязвления при АКК к концу первой недели исчезла гиперемия конъюнктивы, перикорнеальная и смешанная инъекции, но сохранялась кератопатия и инфильтрация роговицы. Через две недели смешанная инъекция наблюдалась у одного пациента, инфильтрация сохранялась у двух больных, на двадцатый день явления воспалительного процесса отсутствовали у всех больных. В дальнейшем у 7 больных происходило замещение участков воспаления элементами соединительной ткани с образованием стойких помутнений. В результате проведенного лечения уменьшилась неоваскуляризация роговицы.

Вес эти данные свидетельствуют об эффективности комплексного лечения в соответствии с разработанным алгоритмом терапии, указанным выше. У больных со стромальным кератитом с изъязвлением при АКК (2 чел.) к алгоритму терапии добавляется использование репаративных препаратов (баларпан 3 раза в день, корнерегель 2 раза в день) для улучшения эпителизации роговицы.

У больных с АКК, который осложнился образованием инфекционных язв, в 6 случаях при обследовании методом флюоресцирующих антител, была подтверждена герпетическая этиология.

Алгоритм терапии АКК, осложненного герпетической язвой роговицы:

Противоаллергическая: Полинадим 2 раза в день в течение 10 дней

Противовирусная: Офтальмоферон, инстилляция глазных капель 6 раз в день или Зовиракс, глазная мазь, 3 раза в день. Валтрекс внутрь, 500 мг 2 раза в сутки, 5 дней.

Дополнительная: Наклоф или Униклофен, глазные капли, 2 раза в день, Баларпан 3 раза в день, Атропин, глазные капли, 1 раз в день.

Внутрь: Антигистаминные препараты

Иммуномодулирующие препараты: Аффинолейкин 1,0 п/кожно №10 или Ликопид по 1 мг 2 раза в день, 10 дней.

Таблица 18. Сроки выздоровления больных АКК с язвами роговицы герпетической этиологии.

Клинические признаки	Число больных
	Через 2 4 дня	7 дней	10 дней	14 дней	20 дней	M m
Начало эпителизации роговицы	6
Полная эпителизация роговицы	0	1	2	4	6	14,2 1,9
Полная резорбция	0	0	0	3	6	17,0 1,2

Данные таблицы 18 свидетельствуют, что у всех больных начало эпителизации роговицы наблюдалось через 2 - 4 дня от начала лечения. Полная эпителизация роговицы наступила у одного больного через семь дней, у 4 пациентов через 14 дней, а полная эпителизация и резорбция инфильтрации у всех больных отмечена через 20 дней.

У больных с АКК, осложненным бактериальной язвой роговицы (Staphylococcus aureus) проводилась следующая комплексная терапия:

Алгоритм терапии АКК, осложненного бактериальной язвой роговицы:

Противоаллергическая: Полинадим 2 раза в день в течение 10 дней

Противовоспалительная + антибактериальная:

Дексаметазон+гентамицин (декса-гентамицин мазь) 3 раза в день

Дексаметазон+тобрамицин (тобрадекс, капли) 3 раза в день

Метаболическая: Баларпан 3 раза в день, Корнерегель 1 раз в день.

Слезозаместительная терапия: Дефислез, Лакрисифи, Гипрмелоза-П.

Внутрь: Антигистаминные препараты (Кларитин, Зиртек)

В результате комплексного лечения воспалительные явления (смешанная инъекция конъюнктивы глазного яблока, умеренный отек конъюнктивы, лимбит) полностью исчезли на 7 - 10 день. Эпителизация роговицы произошла примерно в такие же сроки. Инфильтрация полностью резорбировалась к концу второй недели с образованием стойкого помутнения.

Разработанные алгоритмы терапии тяжелых и осложненных форм атопического кератоконъюнктивита повышали эффективность и обеспечивали лучший комфорт и качество жизни у больных с этой тяжелой патологией.

Выводы

1. Впервые разработанная классификация клинических форм роговичной патологии при АКК позволяет улучшить диагностику этого заболевания и определить подходы к патогенетической и этиотропной терапии.

2. Результаты исследований показали, что АКК, как отдельная нозологическая форма глазного аллергоза, является хроническим рецидивирующим заболеванием, при котором отмечена корреляция выраженности глазных симптомов с тяжестью и стадией атопического дерматита. У 55% больных с АКК резкое снижение зрения наблюдается при тяжелых и осложненных клинических формах роговичной патологии в виде стромального кератита с неоваскуляризацией и язв роговицы герпетической или бактериальной этиологии, когда роговичный воспалительный процесс возникает в период обострения АД.

3. Определено различие основных клинических признаков хронических форм атопических заболеваний глаза, позволяющее улучшить дифференциальную диагностику АКК и ВКК.

Так у 60% больных с АКК атопическими заболеваниями страдали ближайшие родственники. У больных с ВКК наследственный аллергологический анамнез не отягощен. У 87,5% больных АКК преобладали мелкие и средние сосочковые разрастания (p<0,05), а в группе весеннего катара сосочки у 65% пациентов были преимущественно крупного размера (p_1-3<0,01). При этом не было отмечено заметной корреляции у больных с АКК между размерами и высотой сосочков с тяжестью роговичных поражений. В случаях АКК преимущественно наблюдались язвы роговицы инфекционной природы, при ВКК формировались щитовидные язвы с гиперкератозом.

4. Впервые на экспериментальной модели аллергического конъюнктивита, была показана антигистаминная активность глазных капель Офтальмоферона, обладающих выраженным противовирусным эффектом, что послужило основанием включить его в комплексную терапию атопического кератоконъюнктивита, осложненного герпетической инфекцией.

5. Проведенные доклинические исследования новых глазных капель Тамерит показали их перспективность как эффективного противовоспалительного препарата для лечения АКК. Отчеты по доклиническому исследованию глазных капель Тамерит вошли в нормативно-технические документы для получения разрешения МЗ РФ на клиническое исследование препарата в офтальмологической практике.

6. Впервые показано, что 30% больных с АКК страда...