Транспупиллярная термотерапия остаточных меланом хориоидеи

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Транспупиллярная термотерапия остаточных меланом хориоидеи

14.01.07 - глазные болезни

Семенова Е.А.

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий» (директор института - Заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор В.В. Нероев).

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Саакян Светлана Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Степанов Анатолий Викторович

доктор медицинских наук, профессор Гришина Елена Евгеньевна

Ведущая организация: Учреждение РАМН

НИИ глазных болезней РАМН

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Увеальная меланома (УМ) - наиболее часто встречающаяся первичная злокачественная внутриглазная опухоль, представляющая угрозу не только для зрения, но и для жизни больного (Бровкина А.Ф., 2002, Schmidt-Pokrzywniak, 2004, Kilic E., 2006). Распространенность заболеваемости УМ по обращаемости по данным разных авторов составляет от 0,3 до 13,3 человек на 1 000 000 (Гришина Е.Е., 1998, Буйко А.С. 2007, Egan K., 1988, Stang A., 2006). Хориоидея - наиболее распространенная локализация УМ (Бровкина А.Ф. 2007, Biswas J., 2004).

Лечение УМ делится на ликвидационное и органосохраняющее. Сохранение глаза позволяет улучшить качество жизни больного и не ухудшает витальный прогноз (Augsburger J.J. 1986; Bechrakis N.E., 2001). Для органосохраняющего лечения меланомы хориоидеи (МХ) в настоящее время чаще всего применяется брахитерапия (БТ), заключающаяся в локальном облучении опухоли (Бровкина А.Ф., 2002; Зарубей Г.Д., 1994; Линник Л.Ф, 1991; Finger P.T., 2001). Целью БТ является разрушение опухолевого узла с формированием плоского атрофического хориоретинального рубца. Однако возможна частичная резорбция опухоли, т.е. уменьшение исходных размеров на 50% и более, но не полное ее разрушение (Вальский В.В., 2007). Остаточная опухоль является риском продолженного роста. При гистологическом исследовании глаз, энуклеированных после БТ, показано, что остаточное образование состоит из соединительной ткани и опухолевых клеток, часть из которых жизнеспособны. В 7,6-46% удаленных после БТ глаз на гистологии выявляются активно делящиеся клетки опухоли (Petrovich Z., 1992; Lommatzsch P.K., 1994; Fontanesi J., 1993; Valcбrcel F., 1994). В 4-5% случаев опухоль является радиорезистентной (Finger P.T., 2002; Stoffelns B.M, 2002). Определенные трудности возникают с применением БТ при юкстапапиллярном расположении меланом (Бровкина А.Ф., 1991; Finger P.T., 2007).

Рецидив МХ после проведенной БТ встречается по данным разных авторов от 3,3 до 12% (Finger P.T., 2009; De Potter P., 1996). Наиболее частый метод лечения рецидивов МХ - ликвидационный (Khalifa Y., 2007). Удаление глаза позволяет решить проблему местного контроля над опухолью, но не улучшает витального прогноза (Hykin P.G., 1990). Для лечения остаточных МХ возможно применение разных методов в зависимости от размера и локализации процесса. Использование радиологического метода повторно имеет ряд недостатков. Во-первых, метод уже продемонстрировал недостаточную эффективность при первом применении. Во-вторых, дополнительное облучение глаза на фоне уже имеющихся лучевых изменений значительно повышает риск осложнений. В связи с этим поиск эффективного метода лечения остаточных МХ является актуальной проблемой. В нашей работе мы изучили применение транспупиллярной термотерапии (ТТТ) для лечения остаточных МХ после ранее проведенной БТ.

ТТТ в офтальмоонкологии применяется с 90-х годов 20 века (Oosterhuis et al. 1995). Для проведения ТТТ используют диодный лазер с длиной волны 810 нм. Принцип метода заключается в термическом воздействии на опухоль. Минимальная температура, необходимая для гибели клеток меланомы, находится в диапазоне 42-60° C. Механизм действия ТТТ связан с коагуляционным некрозом опухоли, а также тромбозом и некрозом ее собственных сосудов, максимальная глубина некроза достигает 3,9 мм (Keunen J.E.E., 1999). Во время термического воздействия высвобождается свободнорадикальный кислород, оказывающий дополнительное повреждающее действие на ткани, индуцируя окислительный стресс (Ozdek S., 2007). В литературе имеются единичные работы, описывающие лечение остаточных МХ и ее рецидивов при помощи ТТТ (Oosterhuis J.A., 1995.; De Potter P., 2001; Seregard S., 2001; Robertson D.M., 2002; Бухтиярова Н.В., 2006; Mashayekhi A., 2008). Однако не описаны показания к проведению ТТТ остаточных МХ, а также не проведено сравнение эффективности применения БТ и ТТТ остаточных МХ. Нет сведений о результатах ТТТ остаточных МХ юкстапапиллярной локализации. Нет данных о сравнении эффективности ТТТ первичных и остаточных МХ.

Цель исследования. Определение эффективности транспупиллярной термотерапии остаточных меланом хориоидеи.

Задачи исследования:

1. Определить показания к лечению остаточных МХ.

2. Определить показания к применению и эффективность транспупиллярной термотерапии остаточных МХ.

3. Изучить характер осложнений и функциональные результаты после проведения транспупиллярной термотерапии остаточных МХ.

4. Провести сравнительный анализ эффективности и осложнений применения транспупиллярной термотерапии и повторной брахитерапии остаточных МХ.

5. Сравнить функциональные результаты после применения транспупиллярной термотерапии и повторной брахитерапии остаточных МХ.

6. Сравнить эффективность применения и характер осложнений транспупиллярной термотерапии первичных и остаточных МХ.

7. Определить эффективность, осложнения и функциональные результаты лечения первичных и остаточных МХ малого размера юкста- и парапапиллярной локализации.

Научная новизна

Разработаны показания и алгоритм лечения остаточных МХ.

Определены показания к применению и эффективность ТТТ остаточных МХ. Впервые выявлены неблагоприятные прогностические факторы, негативно влияющие на эффективность лечения остаточных МХ. Изучен характер осложнений и функциональные исходы после проведения ТТТ остаточных МХ.

Проведен сравнительный анализ эффективности, осложнений и функциональных результатов ТТТ и повторной БТ остаточных МХ.

Впервые сравнены результаты применения ТТТ первичных и остаточных МХ.

Определена эффективность лечения, осложнения и функциональные результаты терапии первичных и остаточных МХ малого размера юкста- и парапапиллярной локализации.

Практическая значимость

Выполненные исследования доказали необходимость проведения флюоресцентной ангиографии и высокочастотного дуплексного сканирования при наблюдении за остаточными МХ для определения показаний и тактики их дальнейшего лечения.

На основании полученных результатов доказано, что ТТТ остаточных МХ одинаково эффективна по сравнению с повторной БТ при меньшем количестве осложнений и лучшем функциональном результате. ТТТ является методом выбора в лечении больных с отягощенным соматический состоянием.

Установлено, что действие ТТТ на первичные и остаточные МХ одинаково эффективно, однако для достижения положительного результата лечения остаточных МХ требуется меньшее количество сеансов ТТТ.

Доказана высокая эффективность ТТТ первичных малых МХ юкста- и парапапиллярной локализации. Установлено, что ТТТ остаточных и первичных МХ юкста- и парапапиллярной локализации одинаково эффективна по сравнению с повторной БТ при меньшем количестве осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Данные инструментальных методов исследования, флюоресцентной ангиографии и высокочастотного дуплексного сканирования, позволяют выявить наличие собственных сосудов остаточной МХ, что в совокупности с отрицательной динамикой клинической и эхографической картины определяет показания к проведению дополнительного лечения.

2. Транспупиллярная термотерапия позволяет проводить органосохраняющее лечение остаточных МХ, одинаково эффективна по сравнению с повторной брахитерапией, имеет меньше осложнений, лучшие функциональные исходы и является методом выбора при лечении остаточных МХ юкста- и парапапиллярной локализации, а также у больных с отягощенным соматическим состоянием.

3. Транспупиллярная термотерапия одинаково эффективна для первичных и остаточных МХ, в том числе юкста- и парапапиллярной локализации, при этом положительный результат лечения остаточных МХ достигается при проведении меньшего количества сеансов ТТТ.

Внедрение в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий».

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: II Общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке «Актуальные проблемы офтальмологии» («Advances in Ophthalmology») (Москва, 2008); The 17th congress of the European Society of Ophthalmology (Amsterdam, The Netherlands, 2009); International Society of Ocular Oncology (Cambridge, United Kingdom, 2009); III Общероссийской научно-практической конференции молодых ученых на английском языке: «Актуальные проблемы офтальмологии» («Advances in Оphthalmology») (Москва, 2009); The 36^th Ophthalmic Oncology Group spring meeting (Liverpool, UK, 2010); World Ophthalmological Congress (Berlin, Germany, 2010). Апробация диссертации состоялась на заседании межотделенческой конференции в ФГУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий» 28.04.2010.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 1 в центральной и 4 - в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 328 источников (61 отечественных и 267 зарубежных). Работа иллюстрирована 12 таблицами, 64 рисунками, 3 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа основана на результатах собственного исследования и анализа архивного материала больных с МХ, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в отделе офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца (руководитель отдела д.м.н. Саакян С.В.).

Проанализированы данные 109 больных (69 женщин, 40 мужчин, средний возраст 51,6±11,4 лет). Из них клиническую группу составили 79 больных, которые получили лечение в период с 2007 по 2008 гг. В качестве архивного материала проанализированы данные 30 больных, которым проведено лечение в период с 1995 по 2007 гг. Всем больным проведено стандартное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, тонометрию, периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию и эхографию. Одновременно больные находились под наблюдением общего онколога. До начала лечения признаков метастазирования не было выявлено ни у одного из больных. Активность остаточной опухолевой ткани определяли по клинической картине глазного дна, а также подтверждали данными флюоресцентной ангиографии (ФАГ) и/или данными высокочастотного дуплексного сканирования по наличию собственных сосудов опухоли.

ФАГ провели 30 больным при помощи фундус - камеры фирмы Canon (CF-60Dsi) на базе отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель - д.м.н. С.В. Саакян). Для внутривенного введения использовали 5 мл 10% раствора Флюоресцеина натрия (фирма «Аlcon-laboratories Inc», США), применяемого в офтальмологии.

Высокочастотное дуплексное сканирование провели 51 больному на приборе Voluson 730 на базе лаборатории ультразвуковых исследований ФГУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (руководитель - д.м.н., профессор М.Б. Кодзов).

Для определения факторов, влияющих на эффективность ТТТ, мы сравнивали проминенцию опухоли перед проведением ТТТ, ее локализацию, степень пигментации, наличие в опухоли собственных сосудов и скорость кровотока в них.

Мы использовали классификацию стадий МХ по TNM 6-й редакции, принятой в 2002 году, разработанной Американским объединенным противораковым комитетом (AJCC) и Международным противораковым союзом (UICC).

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA for Window Version VI. Статистический анализ количественных признаков проводился с подсчетом среднего арифметического значения (М) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Сравнение двух несвязанных групп по качественному признаку проводилось с использованием непараметрического метода U-критерия Манна-Уитни. Величина уровня значимости различий принималась при р=0,05, т.е. при ошибке 5% (Реброва О.Ю., 2003).

Больные разделены на три группы.

В первую группу включены 39 пациентов с МХ, 16 мужчин (41%) и 23 женщины (59%), которым проведена ТТТ остаточной опухоли (37 больных) и рецидива (2 больных) после ранее проведенной БТ. Средний возраст больных на момент обращения в МНИИ ГБ им Гельмгольца составил 49,5±12 лет (от 20 до 71). Из соматической патологии встречалась артериальная гипертония (48,7%), ИБС (12,8%) и опухолевые заболевания другой локализации (12,8%), у 1 больного (2,6%) в анамнезе был инфаркт. Всем больным этой группы проведена ТТТ в сроки от 1,5 до 10 лет после проведения БТ (в среднем 2,6±0,7 лет). Срок наблюдения после проведения ТТТ составил от 2 до 3 лет (в среднем 2,5±0,3 года). Общий срок наблюдения за больными - от 2,5 до 11 лет (в среднем 4,0±1,2 года).

Вторую группу составили 40 ранее не леченных больных с малыми МХ, которым проведена ТТТ. Из них 11 мужчин (27,5%) и 29 женщин (72,5%). Средний возраст больных на момент обращения был 53,3±10 года (21-71 лет). Из соматической патологии наиболее часто встречалась артериальная гипертония (67,5%), опухолевые заболевания другой локализации (40%), сахарный диабет (7,5%) и ИБС (7,5%), 1 больной (2,5%) ранее перенес ОНМК. Срок наблюдения после проведения ТТТ варьировал от 2 до 3 лет (в среднем 2,5±0,3 года).

Третью группу (архив) составили 30 пациентов, которым было проведено две БТ, из них 13 мужчин (43,3%) и 17 женщин (56,7%), в возрасте от 27 до 67 лет (средний возраст 50+/-11,5 лет). Повторную БТ проводили в связи с остаточными МХ (29 больных) и рецидивом (1 больной). Из сопутствующей соматической патологии чаще всего встречалась артериальная гипертония (26,7%), опухолевая патология другой локализации (16,7%), сахарный диабет (3,3%) и инфаркт в анамнезе (3,3%). Срок между двумя курсами БТ составил от 1,5 до 10,5 лет (в среднем 2,3±0,6 лет). Общий срок наблюдения за больными - от 3 до 13,5 лет (в среднем 6,5±2,8 лет). Срок наблюдения за больными после проведения повторной БТ составил от 1,5 до 11 лет (в среднем 4,5±1,1 года).

ТТТ проводили в условиях стационара или амбулаторно диодным лазером Nidec DC 3300 с длиной волны 810 нм под местным обезболиванием. Необходимыми условиями для поведения ТТТ были проминенция опухоли ?3,5 мм без вовлечения в процесс цилиарного тела, отсутствие экстрабульбарного роста опухоли и помутнений преломляющих сред глаза. После местной инстилляционной анестезии на глазное яблоко устанавливали трехзеркальную линзу, через которую проводили лазерное воздействие на опухоль (через центр линзы или боковые зеркала). В зависимости от диаметра луча лазера (1500-3000 мк) и площади основания опухоли, проводилось несколько экспозиций, продолжительностью 60 секунд каждая, так, чтобы покрыть всю поверхность опухоли. Мощность лазерного воздействия варьировала от 300 до 1000 мВт. Результат лечения оценивали через 3 месяца после проведения ТТТ. Положительным эффектом мы считали уменьшение размеров опухоли на 50% и более, либо замещение ее плоским хориоретинальным рубцом.

Брахитерапию проводили с использованием офтальмоапликаторов (ОА) для заднего отрезка глаза с изотопом Рутения-Родия (Ru-106, Rh-106) или Стронция-Иттрия (Sr-90,Y-90) производства России. Поглощенная доза на вершину опухоли составила для Ru/Rh ОА в среднем 150±24 Гр, для Sr/Y ОА в среднем 270,4±38,4 Гр. При планировании лечения выбор ОА зависел от проминенции опухоли: Sr/Y ОА использовали в лечении больных с проминенцией опухоли не более 2,5 мм, при большей проминенции МХ использовались Ru/Rh ОА. Лечение проводили стационарно. Подшивание ОА проводили под наркозом, снятие - под местной анестезией.

Работающим больным мы рекомендовали продлять больничный лист в течение 3 недель после проведения ТТТ и 2 месяцев после БТ. Наблюдение за пациентами проводили в амбулаторных условиях 1 раз в 3 месяца в течение первого года после лечения, затем 1 раз в 6 месяцев.

Результаты собственных исследований

Результаты применения транспупиллярной термотерапии остаточных меланом хориоидеи (I группа)

Характеристика опухоли перед проведением ТТТ: По классификации TNM, размеры остаточной опухоли соответствовали Т1 стадии у 30 больных (76,9%), Т2 - у 9 больных (23,1%). Средняя проминенция опухоли до ТТТ составила 1,9±0,6 мм (1-3,5), средний диаметр основания 8,6±2,4 мм (4-14,5). У большинства больных опухоль локализовалась в центральном отделе глазного дна (89,7%), из них у 23 больных (59%) опухоль локализовалась в 1 диаметре диска (ДД) и ближе от диска зрительного нерва (ДЗН). У 2 больных опухоль прикрывала ДЗН на 0,1-0,75 ДД. У 10,3% была периферическая локализация опухоли. Перед проведением повторного сеанса БТ, опухоль определялась по краю рубца у 29 больных (74,4%) и в центре рубца у 10 больных (25,6%). Острота зрения больного глаза с максимальной коррекцией перед проведением ТТТ составила от 0 до 0,6 (средняя 0,1, 95%ДИ=0,1-0,2).

Высокочастотное дуплексное сканирование проведено перед ТТТ 28 пациентам. Собственные сосуды обнаружены в 14 опухолях, из них в 9 опухолях - единичные собственные сосуды и в 5 опухолях - множественные. Показатель максимальной линейной скорости кровотока в них составил в среднем 7,9±2,5 см/сек (от 4,6 до 12 см/сек).

ФАГ провели 18 больным, у всех больных выявлены признаки активности остаточной опухоли, критериями которой мы считали сохранение собственного кровотока опухоли - выявление собственных ее сосудов, на присутствие которых может также косвенно указывать увеличивающиеся по площади и степени очаги гиперфлюоресценции.

Всем больным этой группы проведена ТТТ в сроки от 1,5 до 10 лет после проведения БТ (рис.1). Реакция на лазерное воздействие сразу после лечения оценивалась нами по появлению отека опухоли и сетчатки над ней, которые мы наблюдали у 36 больных (92,3%) и по появлению петехиальных кровоизлияний в строме опухоли и сосудах сетчатки (20 больных, 51,3%).



Рис. 1. Результаты транспупиллярной термотерапии больных 1 группы

У 23 из 39 больных (59%) получен положительный эффект после единственного сеанса ТТТ. Из них у 18 больных опухоль заместилась плоским хориоретинальным рубцом без остаточной проминенции.

У 16 пациентов (41%) выявлен недостаточный эффект после первого сеанса ТТТ. Клинически через 3 месяца после лечения мы отмечали сохранение рыхлой опухолевой ткани на глазном дне, эхографически выявляли проминенцию опухоли и наличие в ней собственных сосудов в 8 случаях при проведении высокочастотного дуплексного сканирования. Из них 9 больным (23,1%) были проведены дополнительные сеансы ТТТ с положительным результатом, в результате лечения у 8 больных опухоль заместилась плоским хориоретинальным рубцом.

У 7 больных (17,9%) не получено желаемого эффекта от проведения ТТТ. При динамическом наблюдении отмечено увеличение опухоли в размерах и появление в ней собственных сосудов, кровоток в которых был зафиксирован с помощью проведения высокочастотного дуплексного сканирования. В 6 случаях проведена дополнительная БТ в сроки от 7 до 28 месяцев после 1-3 сеансов ТТТ. Одному больному через 2 года после ТТТ поведена энуклеация в связи с выраженным ростом юкстапапиллярно расположенной опухоли.

При оценке факторов, влияющих на эффективность лечения, нами получены следующие данные: Из 23 больных, у которых опухоль располагалась в 1 ДД и ближе от ДЗН, у 19 лечение проведено успешно. Из них у 12 больных положительный результат достигнут после проведения единственного сеанса ТТТ, у 17 больных опухоль в результате лечения резорбировалась полностью. Из 10 опухолей расположенных вплотную к ДЗН, в 7 случаях получен положительный результат. При локализации МХ на крайней периферии глазного дна, близко к цилиарному телу, воздействие лазерного луча может быть недостаточным даже через боковое зеркало. У 3 больных из 5 с локализацией МХ на крайней периферии не получено желаемого эффекта от ТТТ. Нами не выявлено статистически значимой зависимости эффективности лечения от проминенции остаточной опухоли перед проведением ТТТ и степени ее пигментации (p>0,05). Результаты представлены в таб. 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика остаточных меланом хориоидеи перед проведением ТТТ (М±у)

	Положительный эффект от 1 сеанса ТТТ (n=23)	Положительный эффект от нескольких сеансов ТТТ (n=9)	Недостаточный эффект от ТТТ (n=7)
Начальная средняя проминенция, мм	1,8±0,6 (1,1-3,5)	2,2±0,7 (1,3-3,2)	1,9±0,6 (1,0-2,7)
Юкста- и парапапиллярная локализация (в 1 ДД и ближе от ДЗН)	12	7	4
Центральная локализация	9	2	-
Локализация на крайней периферии	2	-	3
Пигментная опухоль	10	3	4
Слабопигментированная опухоль	13	5	2
Беспигментная опухоль	-	1	1

Таблица 2

Степень васкуляризации остаточных меланом хориоидеи перед проведением ТТТ (М±у)

	Положительный эффект от 1 сеанса ТТТ (n=19)	Положительный эффект от нескольких сеансов ТТТ (n=6)	Недостаточный эффект от ТТТ (n=3)
Множественные собственные сосуды	2	1	1
Единичные собственные сосуды	5	4	2
Собственные сосуды не определялись	12	1	-
Максимальная систолическая скорость кровотока в собственных сосудах опухоли	4,9-9,0 см/с (7,7±1,9)	6-12 см/с (8,3±3,2)	4,6-10,7 см/с (7,6±4,3)

меланома хориоидеи термотерапия опухоль

Среди больных, у которых получен достаточный эффект после проведения единственного сеанса ТТТ, достоверно чаще встречались бессосудистые остаточные опухоли (p<0,05). Чем больше степень васкуляризации опухоли и чем выше кровоток в ее собственных сосудах, тем меньше эффект от ТТТ (таб. 2).

Осложнения ТТТ: Лечение проведено без осложнений у 34 больных (87,2%). Среди осложнений встречались макулярный отек (7,7%), экссудативная отслойка сетчатки над опухолью (2,6%), и атрофия ДЗН (2,6%). Большинство осложнений носило транзиторный характер и купировалось терапевтическими методами: назначением нестероидных противовоспалительных препаратов внутрь и местно, и мочегонных препаратов внутрь.

Острота зрения больного глаза с максимальной коррекцией на момент последнего осмотра составила от 0 до 0,4 (средняя острота зрения 0,06, 95%ДИ=0,03-0,09). Средняя острота зрения после проведения ТТТ снизилась в 1,7 раз, что объясняется преимущественно центральным расположением опухолей и формированием хориоретинального рубца в макулярной зоне после проведенного лечения, в то время как при локализации опухоли на периферии острота зрения после лечения не снижается.

Средняя проминенция опухоли на момент последнего обследования больных составила 0,8мм (95% ДИ=0,6-1,1).

У одной больной из этой группы выявлены отдаленные метастазы в печень спустя 3 года после постановки диагноза (1,5 года после проведения ТТТ).

Таким образом, ТТТ является эффективным методом лечения остаточных МХ с проминенцией ?3,5мм, расположенных центрально и парацентрально. Положительный результат получен у 32 больных (82,1%) при сроке наблюдения от 2 до 3 лет. Полная резорбция остаточной опухоли после проведения ТТТ достигнута в общей сложности у 26 больных (66,7%).

Результаты применения транспупиллярной термотерапии первичных меланом хориоидеи малого размера (II группа)

Характеристика опухоли перед проведением ТТТ: В соответствии с классификацией по TNM, опухоли Т1 диагностированы у 23 больных (57,5%) и Т2 - у 17 больных (42,5%). Средняя проминенция опухоли до ТТТ составила 2,2±0,6 мм (0,8-3,4 мм), диаметр основания - 8,9±2,6 мм (4,4-15,0 мм). У 36 больных (90%) опухоль имела центральную локализацию, из них у 20 больных (50%) опухоль располагалась в 1 ДД и ближе от ДЗН, из них у 9 больных - вплотную к ДЗН и у 1 больного ДЗН был прикрыт новообразованием на 0,8 ДД. У 4 больных (10%) опухоль имела периферическую локализацию. Чаще встречались слабопигментированные опухоли (19 больных, 47,5%), реже пигментированные - у 12 больных (30%) и беспигментные - у 9 больных (22,5%). Острота зрения больного глаза с максимальной коррекцией варьировала от 0,01 до 1,0 (в среднем 0,6, 95%=ДИ 0,4-0,7).

Перед лечением 12 больным проведена ФАГ, во всех случаях подтвержден диагноз меланомы хориоидеи. Высокочастотное дуплексное сканирование проведено перед лечением 23 больным. Собственные сосуды выявлены в 16 опухолях, в 9 из них - единичные и в 7 опухолях - множественные сосуды. Скорость кровотока в них составила от 5,3 до 16 см/с (в среднем 10±3,5см/с).

Всем больным проведена ТТТ. У 35 (87,5%) больных выявлена выраженная реакция опухоли сразу после проведения ТТТ в виде отека стромы опухоли и сетчатки над ней (35 больных, 87,5%) и появления петехиальных геморрагий на поверхности сетчатки над опухолью (19 больных, 47,5%).

Рис. 3. Результаты применения ТТТ первичных меланом хориоидеи малого размера

У 10 больных (25%) получен положительный результат после проведения единственного сеанса ТТТ (рис. 2), у 9 из них в результате лечения на глазном дне сформировался плоский атрофический хориоретинальный рубец в сроки от 3 до 6 месяцев после проведения лечения.

У 30 больных (75%) при контрольном обследовании через 3 месяца после проведения первого сеанса ТТТ выявлен недостаточный эффект. Из них у 23 больных (57,5%) получен положительный эффект от дополнительных 1-4 сеансов ТТТ. Из них 18 больных на глазном дне сформировался плоский рубец с полной резорбцией опухоли.

Шести больным (15%) в связи с отсутствием эффекта от 1-3 этапов ТТТ через 2-12 месяцев (в среднем 4,6±1,2 месяцев) дополнительно проведена БТ с положительным результатом. Одному пациенту через 6 месяцев после второго сеанса ТТТ в связи с формированием экстрабульбарного узла опухоли проведена энуклеация с последующим облучением области орбиты узким медицинским протонным пучком с противорецидивной целью. Начальная проминенция опухоли составила 2,3 мм, образование имело неравномерную пигментацию, беспигментная часть его была устойчива к проведению ТТТ.

Таблица 3

Сравнительная характеристика меланом хориоидеи перед проведением ТТТ (М±у)

	Положительный эффект от 1 этапа ТТТ (n=10)	Несколько этапов ТТТ (n=23)	Недостаточный эффект от ТТТ (n=7)
Начальная средняя проминенция, мм	1,8±0,5 (1,1 - 2,8)	2,2±0,7 (0,8 - 3,4 )	2,6±0,4 (2,1 - 3,1)
Юкста- и парапапиллярная локализация (в 1 ДД и ближе от ДЗН)	7	11	2
Центральная локализация	3	8	5
Локализация на крайней периферии	-	4	-
Пигментная опухоль	6	5	1
Слабопигментированная опухоль	4	12	3
Беспигментная опухоль	-	6	3

При анализе результатов лечения выявлено, что средняя проминенция опухоли до ТТТ была статистически значимо меньше у больных, которым было достаточно проведения 1 этапа ТТТ по сравнению с больными, у которых не получено желаемого эффекта от ТТТ (p<0,05). Первичные юкста- и парапапиллярные МХ, по нашим данным, достаточно хорошо поддаются ТТТ. Из 20 больных с этой локализацией опухоли, положительный результат от лечения достигнут в 18 случаях, единственного сеанса ТТТ было достаточно для лечения 7 больных. Из 9 больных с локализацией опухоли вплотную к ДЗН ТТТ проведена успешно в 8 случаях. У 16 больных с локализацией меланомы в 1 ДД и ближе от ДЗН опухоль в результате лечения резорбировалась полностью. При лечении опухолей, расположенных на крайней периферии, у всех больных достигнут положительный эффект после проведения нескольких сеансов (1-3) ТТТ. Беспигментные и слабопигментированные опухоли чаще встречаются у больных, у которых не достигнут желаемый результат от ТТТ (таб. 3). В то время как у больных, которым было достаточно проведения единственного сеанса ТТТ, чаще встречаются пигментированные опухоли.

Васкуляризация опухоли: Эффективность ТТТ зависит от степени васкуляризации опухоли (таб. 4). Среди больных, у которых не было эффекта от ТТТ, чаще встречались опухоли с множественными собственными сосудами. Скорость кровотока в собственных сосудах опухоли выше у тех больных, у которых не получено желаемого эффекта от ТТТ (p<0,05).

Таблица 4

Степень васкуляризации меланом хориоидеи перед проведением ТТТ (М±у)

	Положительный эффект от 1 этапа ТТТ (n=7)	Положительный эффект от нескольких этапов ТТТ (n=11)	Недостаточный эффект от ТТТ (n=5)
Множественные собственные сосуды	1	3	3
Единичные собственные сосуды	3	4	2
Собственные сосуды не определялись	3	4	-
Макс. систолическая скорость кровотока в собственных сосудах опухоли	5,3-10,5 см/с (средняя 7,7±2,3)	6-14,5 см/с (средняя 9,7±3,1)	12,6-16 см/с (средняя 14,4±3,5)

Осложнения ТТТ: У 23 больных (57,5%) лечение проведено без осложнений. Из осложнений ТТТ отмечен макулярный отек (20%), экссудативная отслойка сетчатки над опухолью (7,5%), атрофия ДЗН (7,5%), тромбоз верхне-височной вены сетчатки (2,5%) и неоваскуляризация в зоне хориоретинального рубца с пролиферацией соединительной ткани в стекловидное тело и тракционной локальной отслойкой сетчатки (2,5%). У одного больного отмечен транзиторный отек роговицы (2,5%), который купировали местной инстилляцией стероидов и 40% раствором глюкозы.

Острота зрения после лечения, на момент последнего осмотра больных составила 0-1,0 (в среднем 0,3, 95%ДИ=0,2-0,4), т.е. уменьшилась в 2 раза от исходной величины, что связано с преимущественно центральным расположением опухоли. При локализации опухоли на периферии острота зрения не снижалась. Средняя проминенция опухоли на момент последнего обследования больных составила 0,5 мм (95% ДИ=0,4-0,8). Спустя 1,5 года после начала лечения у 1 больного выявлены метастазы в печень.

Таким образом, ТТТ является эффективным методом лечения МХ малого размера, в нашем случае позволившая достичь положительного результата у 33 больных (82,5%) при сроке наблюдения 2-3 года. У 27 больных (67,5%) в результате лечения достигнута полная резорбция опухоли.

Результаты применения повторной брахитерапии остаточных меланом хориоидеи (III группа)

Характеристика опухоли перед повторной БТ: В соответствии с классификацией по TNM, опухоли Т1 диагностированы у 6 больных (20%) опухоли Т2 у 24 больных (80%). Средняя проминенция опухоли перед проведением повторной БТ составила 2,9±0,6 мм (1,7-3,5 мм), диаметр основания 11,9±2,6 мм (5,5-15,5 мм). У 4 больных (13,3%) опухоль имела периферическую локализацию, у 26 больных (76,7%) - центральную, из них 8 опухолей (26,7%) локализовались в 1 ДД и ближе от ДЗН. Перед проведением повторного сеанса БТ опухоль локализовалась по краю рубца у 24 больных (80%) и в центре рубца у 6 больных (20%). Беспигментные МХ диагностированы у 6 больных (20%), слабопигментированные у 12 больных (40%), пигментированных опухолей - 12 (40%) Острота зрения после проведения первой БТ составила от 0 до 1,0 (средняя 0,2, 95%ДИ=0,1-0,3). Срок наблюдения между двумя курсами БТ составил от 1,5 до 10,5 лет. БТ рутениевым ОА проведена 23 больным (76,7%), поглощенная доза на вершину опухоли составила 117-219 Гр (150±24 Гр). БТ стронциевым ОА проведена 7 больным (23%), доза на вершину опухоли составила 231-325 Гр (270,4±38,4). Динамика изменения средней проминенции остаточной опухоли после повторной БТ показана на рис. 4:

Рисунок 4. Динамика изменения средней проминенции меланомы хориоидеи после проведения повторной брахитерапии

Повторная БТ проведена успешно у 26 больных (86,7%) при сроке наблюдения от 1,5 до 11 лет (в среднем 4,5±1,1 года). На момент последнего обследования у 8 больных (26,7 %) сформировался плоский хориоретинальный рубец с полной резорбцией опухоли. В этой группе выполнена 1 энуклеация через 2 года после повторной БТ в связи с продолженным ростом опухоли и развитием неоваскулярной глаукомы. Одному больному из-за неэффективности повторной БТ спустя 14 месяцев проведена протонотерапия с положительным результатом. Двум больным из этой группы в связи с продолженным ростом опухоли после второго сеанса БТ проведено дополнительно лазерное лечение: ТТТ (через 1,5 года после повторной БТ) и разрушающая лазеркоагуляция (спустя 10 лет после повторной БТ).

Осложнения повторной брахитерапии: При проведении повторной БТ возникает достаточно много осложнений, связанных с лучевой нагрузкой на глазное яблоко: постлучевая атрофия ДЗН сформировалась после первой БТ у 15 больных (50%), у 2 больных (6,7%) возникла склеромаляция, потребовавшая выполнения склеропластики. Также отмечено развитие постлучевой катаракты (4 больных, 13,3 %), неоваскулярной глаукомы (1 больной, 3,3%), помутнения стекловидного тела (3,3%), гемофтальма (3,3 %), цилиохориоидальнаой отслойки (3,3%). Лечение проведено без осложнений у 8 больных (26,7%).

Острота зрения после проведенного лечения на момент последнего осмотра составила от 0 до 0,5 (средняя 0,05, 95%ДИ 0,01-0,08). Средняя острота зрения больного глаза с максимальной коррекцией после повторной БТ снизилась в 4 раза, при этом острота зрения снижается не только при центральной, но и при периферической локализации МХ. Средняя проминенция опухоли на момент последнего обследования больных составила 1,1 мм (95% ДИ=0,9-1,3).

У 5 больных выявлены отдаленные метастазы в печень и легкие спустя 4 -10 лет от момента постановки диагноза.

Таким образом, проведение повторной БТ остаточных МХ позволило достичь положительного результата у 86,7% больных при сроке наблюдения от 1,5 до 11 лет. У 6 из 8 больных, у которых опухоль локализовалась в 1 ДД от ДЗН и ближе, повторная БТ проведена успешно. У 2 больных с юкстапапиллярной локализацией остаточной опухоли повторная БТ была неэффективной: 1 глаз энуклеировали и 1 больному дополнительно провели ТТТ. Полной резорбции опухоли удалось достичь в 26,7 % случаев, в том числе у 3 больных с юкстапапиллярной локализацией остаточной опухоли. При проведении повторной БТ возникает достаточно много осложнений (73,3%), связанных с лучевой нагрузкой на глазное яблоко. Развитие серьезных необратимых осложнений ведет за собой значительное снижение остроты зрения.

Сравнительный анализ результатов транспупиллярной термотерапии и повторной брахитерапии в лечении остаточных меланом хориоидеи

Мы сравнили результаты лечения остаточных опухолей больных из 1 и 3 группы. При лечении больных 1 группы с помощью ТТТ нами достигнут положительный результат в 82,1% случаев при сроке наблюдения от 2 до 3 лет, а при применении повторной БТ - в 86,7% при сроке наблюдения от 1,5 до 11 лет. На момент трехлетнего наблюдения за больными из 3 группы, эффективность повторной БТ составила 90%, что статистически не отличается от эффективности ТТТ (p>0,05). Нами выявлено, что при проведении повторной БТ осложнения встречаются чаще (в 83,3%) по сравнению с ТТТ (в 12,8%), их характер необратим и ведет к более выраженному снижению остроты зрения (p<0,05). Средняя острота зрения с максимальной коррекцией снижается в 1,7 раз после проведения ТТТ и в 4 раза - после проведения повторной БТ.

При лечении остаточных МХ юкста- и парапапиллярной локализации с помощью ТТТ нами получен положительный результат у 19 больных из 23, в том числе у 7 из 10 больных при локализации опухоли вплотную к ДЗН. У 17 больных опухоль в результате лечения резорбировалась полностью. Из осложнений ТТТ этой категории больных отмечено появление экссудативной отслойки сетчатки над опухолью (1 больной) и атрофия ДЗН (1 больной). После повторной БТ юкста- и парапапиллярных МХ положительный результат получен в 6 случаях из 8, в том числе у 1 из 3 больных при локализации опухоли вплотную к ДЗН. Полной резорбции опухоли удалось достичь у 3 больных. Из осложнений встречались атрофия ДЗН и неоваскулярная глаукома (1 больной), лучевая катаракта (1 больной) и помутнение стекловидного тела (1 больной). Средняя острота зрения снизилась после лечения юкстапапиллярных меланом: в 2 раза после проведения ТТТ и в 2,5 раза после проведения повторной БТ.

ТТТ можно проводить в амбулаторно, не требует применения общей анестезии, что важно в лечении больных с соматически отягощенным состоянием. Восстановительный период после проведения ТТТ меньше, что имеет важное значение, т.к. большинство больных относятся к работоспособному возрасту.

Алгоритм лечения остаточной МХ: Тактика лечения остаточной МХ определяется размерами и локализацией опухоли. При проминенции остаточной МХ ?3,5 мм, локализации ее центрально на средней периферии, при отсутствии экстрабульбарного роста опухоли и помутнения преломляющих сред глаза показано проведение ТТТ. ТТТ является методом выбора при юкста- и парапапиллярной локализации остаточных МХ. Повторная БТ может быть применена для лечения МХ, расположенных на средней и крайней периферии, где воздействие ТТТ затруднено, а также при наличии в опухоли множественных собственных сосудов с высокой скоростью кровотока.

Сравнительный анализ применения транспупиллярной термотерапии первичных и остаточных меланом хориоидеи

Для определения особенностей влияния ТТТ на первичную (не леченную) и остаточную (ранее облученную) опухоль, мы сравнили результаты лечения 1 и 2 групп больных. По нашим данным эффективность метода достоверно одинакова для первичных и остаточных МХ, включая эффективность лечения МХ юкстапапиллярной локализации (р<0,05). Из осложнений ТТТ развитие дистантного макулярного отека чаще встречается у первичных больных по сравнению с остаточными опухолями ранее леченных пациентов (р<0,05). Однако число больных, у которых ТТТ проведена без осложнений статистически одинаково в этих группах (р>0,05). Одного сеанса ТТТ было достаточно для лечения достоверно большего количества больных 1 группы (59%) по сравнению со 2 группой (25%), (р<0,05). Полная резорбция опухоли достигнута в 66,7 % больных 1 группы и в 67,5% у больных 2 группы, что не имеет статистически значимой разницы (p>0,05). Восстановительный период после проведенного лечения одинаков для этих групп больных и составляет около 1 месяца. В обеих группах средняя острота зрения с максимальной коррекцией после проведения лечения снизилась: в 1,7 раз у больных 1 группы и в 2 раза у больных 2 группы (p>0,05).

ВЫВОДЫ

1. Необходимость лечения остаточных МХ определяется совокупностью параметров клинической и эхографической картины, свидетельствующих об отрицательной динамике, и данными специальных инструментальных методов исследования: флюоресцентной ангиографии и высокочастотного дуплексного сканирования, подтверждающих наличие собственных сосудов опухолевой ткани. Сохранение кровотока в сосудах опухоли спустя 3 месяца после проведения ТТТ и 1,5-2 года после проведения БТ является признаком жизнеспособности опухоли и показанием к проведению дополнительного лечения остаточной опухоли.

2. ТТТ является методом выбора в лечении остаточных МХ с проминенцией ?3,5 мм, расположенных центрально или на средней периферии глазного дна. ТТТ позволяет достичь положительного эффекта в 82,1% случаев и полной резорбции остаточной опухоли у 66,7 % больных при сроке наблюдения до 3 лет.

3. Осложнения после ТТТ остаточных МХ встречаются в 12,8% случаев, большинство из них (10,2%) носят транзиторный характер и могут купироваться терапевтическими методами. Острота зрения после ТТТ снижается при центральной локализации опухоли и остается неизменной при периферической локализации.

4. ТТТ и повторная БТ остаточных МХ имеют одинаковую эффективность при сравнении результатов лечения за 3 года наблюдения (p<0,05). При лечении остаточных МХ при помощи ТТТ наблюдается меньшее количество осложнений по сравнению с повторной брахитерапией (p<0,05). ТТТ не требует применения общей анестезии и может применяться у больных с отягощенным соматическим состоянием.

5. Проведение ТТТ остаточных МХ в меньшей степени снижает остроту зрения по сравнению с повторной БТ (p<0,05). Средняя острота зрения снижается в 1,7 раз после проведения ТТТ и в 4 раза - после проведения повторной БТ.

6. ТТТ одинаково эффективна для первичных и остаточных МХ с проминенцией ?3,5 мм и имеет одинаковый характер осложнений. Положительный эффект после проведения единственного сеанса ТТТ встречается статистически значимо чаще у больных с остаточными МХ по сравнению с первичными (p<0,05).

7. Юкстапапиллярная локализация МХ является неблагоприятным признаком и фактором риска неудачного исхода при любом виде органосохраняющего лечения. ТТТ является методом выбора в лечении остаточных МХ юкста- и парапапиллярной локализации с проминенцией ?3,5 мм, имеет одинаковую эффективность по сравнению с повторной БТ и меньшее количество осложнений (p<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Тактика лечения больных с МХ определяется клинической картиной и данными инструментальных методов исследования. При проминенции опухоли ?3,5 мм, при локализации ее центрально и на средней периферии и отсутствии экстрабульбарного роста опухоли и помутнения преломляющих сред глаза показано проведение ТТТ. ТТТ является методом выбора для больных с отягощненным соматическим состоянием.

При наличии меланомы хориоидеи с проминенцией более 3,6 мм, без экстрабульбарного роста опухоли возможно проведение органосохраняющего лечения при помощи БТ.

При наблюдении за больными с МХ после проведения органосохраняющего лечения, необходим эхобиометрический контроль за размерами опухоли каждые 3 месяца в течение первого года после лечения и каждые 6 месяцев в дальнейшем. При сохранении остаточной проминенции опухоли следует дополнительно провести ФАГ и/или высокочастотное дуплексное сканирование. Показанием к повторному лечению является сохранение собственной сосудистой сети опухоли через 3 месяца после проведения ТТТ и через 1,5-2 года после проведения БТ.

Тактика лечения остаточной МХ определяется размерами и локализацией опухоли. При проминенции остаточной опухоли ?3,5 мм без вовлечения в процесс цилиарного тела и при отсутствии экстрабульбарного роста опухоли и помутнения преломляющих сред глаза возможно проведение ТТТ. При проминенции остаточной опухоли более 3,6 без экстрабульбарного роста опухоли возможно проведение повторной БТ.

Юкстапапиллярная локализация МХ является неблагоприятным признаком и фактором риска неудачного исхода при любом виде органосохраняющего лечения. ТТТ является методом выбора при юкста- и парапапиллярной локализации остаточных МХ. Эта категория пациентов требует особенно внимательного контроля и постоянного наблюдения в динамике.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саакян, С.В. Предварительные результаты применения транспупиллярной термотерапии в лечении рецидивов и остаточных меланом хориоидеи / С.В. Саакян, В.В. Вальский, Е.А. Семенова // «Advances in Ophthalmology»: мат-лы науч.-практ. конф. молодых ученых на английском языке. - Москва, 2008. - С. 87-91.

2. Саакян, С.В. Предварительные результаты применения транспупиллярной термотерапии в лечении меланом хориоидеи малых размеров / С.В. Саакян, В.В. Вальский, Е.А. Семенова // «Advances in Ophthalmology»: мат-лы науч.-практ. конф. молодых ученых на английском языке. - Москва, 2008. - С. 91-95.

3. Транспупиллярная термотерапия в лечении рецидивов и остаточных меланом хориоидеи, предварительные результаты / С.В. Саакян, В.В. Вальский, Е.А. Семенова, А.Г. Амирян // Вестник офтальмологии. - 2009. - Т.125-№ 6. - С.11-15.

4. Семенова, Е.А. Предварительные результаты применения транспупиллярной термотерапии в лечении остаточных меланом хориоидеи и рецидивов / Е.А. Семенова, С.В. Саакян, В.В. Вальский // Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: мат-лы 7-й науч.-практ. конф. молодых ученых. - Красноярск, 2009. - С.71-73.

5. Саакян, С.В. Транспупиллярная термотерапия в лечении остаточных меланом хориоидеи и рецидивов / С.В. Саакян, В.В. Вальский, Е.А. Семенова // Лазеры в офтальмологии: вчера, сегодня, завтра: мат-лы науч.-практ. конф. - Москва, 2009. - С. 455-458.

6. Саакян, С.В. Применение транспупиллярной термотерапии в лечении остаточных меланом хориоидеи и рецидивов / С.В. Саакян, В.В. Вальский, Е.А. Семенова // мат-лы Российского общенационального офтальмологического форума. - Москва, 2009. - Т.2. - с.58-62.

7. Семенова, Е.А. Транспупиллярная термотерапия в лечении остаточных и рецидивных меланом хориоидеи / Е.А. Семенова, С.В. Саакян, В.В. Вальский // «Advances in Ophthalmology»: мат-лы науч.-практ. конф. молодых ученых на английском языке. - Москва, 2009. - с. 74-75.

8. Семенова, Е.А. Применение транспупиллярной термотерапии в лечении остаточных меланом хориоидеи и рецидивов / Е.А. Семенова, В.В. Вальский // Съезд офтальмологов России. - Москва, 2010. - С.419.

9. Saakyan, S.V., Transpupillary thermotherapy for residual choroial melanoma and recurrent tumors. Preliminary study / S.V. Saakyan, V.V. Valsky, E.A. Semenova // The 17th congr. of the European Society of Ophthalmology. - Amsterdam, 2009. - Р. 135.

10. Semenova, E.A. Transpupillary thermotherapy for residual choroidal melanoma and recurrent tumors. Preliminary study / E.A. Semenova, S.V. Saakyan, V.V. Valsky // International society of ocular oncology meeting: abstract book. - Cambridge, 2009. - P.163.

11. Saakyan, S.V. The role of transpupillary thermotherapy in treatment of residual and recurrent choroidal melanomas / S.V. Saakyan, V.V. Valsky, E.A. Semenova // The World Ophthalmological Congress. - Berlin, 2010. - P. 38.

12. Semenova, E.A. Transpupillary thermotherapy in treatment of residual and recurrent choroidal melanomas / E.A. Semenova, S.V. Saakyan, V.V. Valsky // 36th Ophthalmic Oncology Group spring meeting. - Liverpool, 2010. - P. 76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БТ Брахитерапия

ДД Диаметр диска

ДИ Доверительный интервал

ДЗН Диск зрительного нерва

МХ Меланома хориоидеи

ОА Офтальмоаппликатор

ОНМК Острая недостаточность мозгового кровообращения

ТТТ Транспупиллярная термотерапия

УМ Увеальная меланома

ФАГ Флюоресцентная ангиография

Размещено на Allbest.ru

...