Холодовая крапивница у больных с атопией

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

Холодовая крапивница у больных с атопией

14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Аксёнова Светлана Анатольевна

Москва 2010



Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Мешкова Раиса Яковлевна

Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Константинова Нэлля Александровна

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Иван Иванович

доктор медицинских наук, профессор Стенина Марина Александровна

Ведущая организация: ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России

Защита состоится «24» января 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «20» декабря 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Т.Е. Кузнецова

крапивница холодовой атопия иммуноглобулин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Холодовая крапивница (ХК) - это одна из форм крапивниц, обусловленных физическими факторами [Motala C,2005]. В настоящее время выделяют приобретенную и врожденную формы ХК. В свою очередь, приобретенную ХК подразделяют на первичную или идиопатическую и вторичную, возникающую на фоне инфекционных, лимфопролиферативных, аутоиммунных заболеваний [Claudy A.,2001, Geller M.,2001, Greaves M.W,2000].

На сегодняшний день сведения о частоте встречаемости ХК разноречивы. По данным разных авторов ХК встречается с частотой от 0,05% до 0,6% в популяции; от числа всех больных с хронической крапивницей ХК составляет 10-30%, а от числа больных с физическими крапивницами - 3-27% [Katsarou-Katsari A.,2008; Racheva S.T,2006; Лусс Л.В.,2000]. В тропических регионах частота встречаемости ХК составляет 0,05-5,2%, а в странах с холодным климатом - 33,8% [Hsu J.W.,2009]

Исследования о частоте встречаемости атопии среди больных с ХК малочисленны; так, по данным A.Muller (1996) у пациентов с ХК атопия встречается в 46,5% случаев. В единичных работах показано, что у детей с ХК атопия встречается более чем в 20% случаев [Alangari A.A., 2004]. У взрослых пациентов с ХК наличие атопии оказалось выше, чем в общей популяции [Alain Claudy, 2001].

Отсутствует единое мнение о том, в каком возрасте впервые отмечается манифестация симптомов ХК. По данным одних авторов возникновение ХК не зависит от возраста больного [Greaves M.W.,2000], по мнению других исследователей [Лолор Г.,2000, Hsu J.W.,2009] ХК наиболее часто возникает в молодом возрасте.

В доступной нам литературе не было обнаружено работ по комплексному изучению особенностей ХК у пациентов с атопией. В то же время изучение этого вопроса является актуальным, поскольку в последние годы отмечается неуклонный рост как числа больных с атопией, так и проявлений ХК у них.

Следует особо отметить важность изучения особого класса белков - криоглобулинов (КГ) при ХК, обнаружение которых носит патогенетический характер. Влияние атопии на процессы синтеза криобелков изучены недостаточно, а имеющиеся на сегодняшний день сведения по криобелкам в основном касаются больных с аутоиммунной патологией и хронической вирусной инфекцией [Константинова Н.А.1999; A.Claudy 2001; Geller M.2001;Ito A,2003].

В литературе имеются единичные работы по исследованию содержания КГ в сыворотке больных атопическим дерматитом (АтД), в которых показано, что уровень криобелков зависит от распространенности кожного процесса, тяжести и периода заболевания, предполагается также, участие IgE в формировании криопреципитата, что может влиять на механизмы формирование ХК у пациентов с атопией [Arino P.1999].

В последние годы появились работы по изучению цитокинового статуса у больных с ХК. В частности, исследования уровня ИЛ-1 и ИЛ-6 у больных с врожденными формами ХК [Hoffman H.M.2001,2004]; уровня ФНО-б у пациентов с локализованной формой ХК [Tillie-Leblond I.1994]; экспрессии рецепторов к ИЛ-8, ИЛ-3, ФНО-б на тучных клетках больных ХК [Hermes B.1999]. В тоже время изучение уровня цитокинов и их роли в патогенезе ХК у больных с атопией остается малоизученной проблемой.

Все вышесказанное позволяет отнести проблему ХК к числу актуальных и обуславливает необходимость изучения клинических особенностей и иммунопатогенеза ХК, которая протекает на фоне атопии.

Целью работы явилось изучение иммунопатогенеза и клинических особенностей холодовой крапивницы у пациентов с атопией и без атопии.

Задачи исследования

Изучить особенности клинического течения ХК у пациентов с атопией, установить частоту встречаемости ХК у данной группы больных.

Определить уровень криоглобулинов и динамику их изменений в период обострения и ремиссии ХК у пациентов с атопией.

Провести изучение цитокинового статуса (ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-4, ИЛ-8, ИНФ-г) у больных ХК.

Изучить содержание сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, G, Е и ЦИК в зависимости от клинической формы холодовой крапивницы и наличия атопии в анамнезе.

Провести анализ корреляционных взаимосвязей клинико-иммунологических параметров с целью уточнения иммунопатогенеза холодовой крапивницы у пациентов с атопией.

Научная новизна.

В работе впервые:

- охарактеризованы клинические особенности ХК у больных с атопией, у которых ХК протекает преимущественно в локализованной форме и в основном провоцируется низкой температурой окружающей среды, преимущественно в зимний период времени;

в отличие от больных ХК без атопии, для которых характерным является преобладание в клинической картине генерализованной и системной форм заболевания, отсутствие сезонности и возникновение ХК в течение всех сезонов года;

- показано, что уровень криоглобулинов у больных с атопией независимо от клинической формы и стадии ХК достоверно ниже в сравнении с больными без атопии;

- выявлены корреляционные связи между клинической формой ХК и уровнем криоглобулинов в сыворотке крови на разных стадиях заболевания;

- установлено, что в сыворотке крови больных с атопией в период обострения ХК отмечается усиление продукции ИНФ-г и снижение уровня цитокинов ИЛ-4 по сравнению с пациентами с атопическими заболеваниями без признаков ХК;

- выявлено, что ХК у больных с атопией сопровождается снижением синтеза интерлейкинов IL-1в, IL-8, ФНО-б по сравнению с соответствующими показателями у больных ХК без атопии

Практическая значимость

В результате проведенных исследований разработан и внедрен алгоритм диагностических критериев ХК у больных с атопическими заболеваниями, который можно рекомендовать к использованию в клинической практике для диагностики, а также разработки прогноза течения заболевания ХК у данной группы больных. Для клинической практики предлагается разработанная классификация ХК в зависимости от наличия атопии у больного, от локализации и распространенности поражения (по клиническим формам), что позволило повысить качество диагностики и прогноза течения заболевания.

Реализация результатов исследования

Разработанные клинические и лабораторные критерии диагностики холодовой крапивницы внедрены в практику областного Центра иммунологии и аллергологии МЛПУ КБ №1. Материалы диссертации включены в учебный курс для студентов, клинических ординаторов и врачей-интернов.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по иммунологии, иммуноморфологии и иммунопатофизиологии СГМА, межкафедральном заседании СГМА.

Материалы диссертации доложены: на конференции молодых ученых СГМА (2002г.); VIII научно - практической конференции «Диагностика и лечение аллергических заболеваний» (Смоленск, 2002г.); на заседании Смоленского регионального научного общества иммунологов (2003г.); II Всероссийской конференции с международным участием «Аллергология и иммунология для практической педиатрии» (Москва, 2004г.); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г.); на Международном Конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва 2005г.); VI съезде аллергологов и иммунологоСНГ (Москва 2006г); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.), Всероссийской телеконференции «Зудящие дерматозы. Атопический дерматит» (Воронеж, 2008г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2009г.); на заседании Смоленского регионального научного общества иммунологов (Смоленск, 2010г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 22 таблицами.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие атопии у пациентов существенно влияет на клинические проявления ХК, возрастную манифестацию, продолжительность течения заболевания.

2. У больных холодовой крапивницей в сыворотке выявляются криоглобулины, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц. У больных с атопией при обострении холодовой крапивницы уровень криоглобулинов достоверно ниже в сравнении с больными без атопии независимо от клинической формы крапивницы. В период ремиссии холодовой крапивницы у больных как с атопией, так и без атопии уровень криоглобулинов достоверно снижается по сравнению с периодом обострения, при этом их уровень у больных с атопией определяется на достоверно более низком уровне по сравнению с больными без атопии.

3. В период обострения ХК у больных с атопией по сравнению с пациентами с атопическими заболеваниями, у которых не отмечалось эпизодов ХК, отмечается достоверное усиление продукции ИНФ-г. При обострении ХК в сыворотке крови больных с атопией имеет место достоверное снижение уровня IL-1в, IL-8 по сравнению с больными ХК без атопии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

Работа выполнена на базе кафедры клинической аллергологии и иммунологии СГМА, областного центра аллергологии и иммунологии МЛПУ КБ №1 г.Смоленска. Исследование уровня цитокинов в сыворотке крови, показателей иммунного статуса проводились в лаборатории клинической иммунологии Центра по профилактике СПИДа. Исследование содержания криоглобулинов в сыворотке крови проводилось в лаборатории кафедры экспериментальной и теоретической физики медико-биологического факультета РГМУ.

Все пациенты, включенные в исследование, были отобраны методом сплошной выборки. Обследовано 162 человека из них 118 больных с ХК, 15 пациентов с атопическими заболеваниями и 29 клинически здоровых доноров.

В основу деления пациентов на группы было положено наличие или отсутствие у них атопии:

I-я - группа представлена больными с ХК и наличием у них атопических заболеваний (n=47). Среди них было 15 мужчин и 32 женщины. Средний возраст составил 28,7±12 лет.

II-ая группа - больные с ХК, у которых атопические заболевания отсутствовали (n=71). Среди них было 27 мужчин и 44 женщины. Средний возраст больных составил 30,8±12,1 года.

III-я - больные с атопическими заболеваниями без проявлений ХК (n=15). Среди них было 7 мужчина и 8 женщин. Средний возраст, которых составил 35,5±11 лет.

IV-ая группа - клинически здоровые доноры (n=29). Среди них было 11 мужчин и 18 женщин. Их средний возраст составил 26,5±8,58 лет.

Критериями включения больных в исследование являлось наличие у них идиопатической формы ХК и положительного холодового теста.

Критерии исключения из исследования: наличие у пациентов заболеваний, лежащих в основе вторичной ХК: онкопатология (лейкозы, лимфомы, миелома, и др.); аутоиммунные (аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит и др); вирусные инфекции (вирусные гепатиты А, В, С, инфекционный мононуклеоз и др); инфекции (септический эндокардит, сифилис и др.); паразитарные заболевания (эхинококкоз, токсакороз др.); болезни печени (хронические гепатиты, цирроз); болезни почек (гломерулонефриты); болезни кожи (псориаз).

Для исключения аутоиммунной природы крапивницы всем больным I и II групп проводили внутрикожную пробу с аутосывороткой.

Диагностику ХК осуществляли на основании данные анамнеза, объективного осмотра и холодового теста с кубиком льда.

Клинически ХК оценивали в соответствии с модифицированной нами классификацией Wanderer et al. 1986. Учитывая распространенность элементов крапивницы после воздействия холода и ее локализацию, нами были выделены следующие клинические формы ХК:

· локализованная - крапивница только на участках тела, подвергшихся охлаждению;

· генерализованная - крапивница, выходящая за пределы воздействия холода;

· системная - генерализованная крапивница с проявлениями поражения других органов и систем (ЦНС, сердечно-сосудистая система, ЖКТ);

· изолированный ангиоотек - отек только на участках тела подвергшихся воздействию низких температур;

· сочетанная форма - крапивница и ангиоотек, выходящие за пределы воздействия холода.

С целью математической обработки выраженности клинических проявлений нами была проведена оценка степени тяжести ХК в баллах:

1 балл - локализованная ХК или изолированный ангиоотек; 2 балла - генерализованная ХК; 3 балла - системная ХК; 4 балла - сочетанная форма.

Всем больным в стадии ремиссии было проведено аллергологическое обследование, которое включало сбор аллергоанамнеза, постановку скарификационных кожных тестов с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами с использованием аллергенов НПО «Микроген» (г. Ставрополь).

Содержание криоглобулинов определяли методом G.Kolvidouris (1978) в модификации Н.А. Константиновой и соавт. (1984).

В работе также использованы современные и общепринятые методы иммунологического обследования: определение уровня ИЛ-1в, ФНО-б, ИЛ-4, ИЛ-8 и ИНФ-г в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью коммерческой тест-системы производства ТОО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург), общего сывороточного IgE твердофазным иммуноферментным методом, с помощью тест-систем «IgE-общий ИФА-БЕСТ-стрип» (ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск), сывороточных IgA, IgM, IgG (по Manchini G., Fahey J.,), уровня циркулирующих иммунных комплексов методом преципитации в полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000), активность нейтрофилов в латексном тесте (В. Н. Федосеева, 1993).

Статистический анализ проводили в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP). Использовали t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, парный t-критерий Стьюдента, критерий Вилкоксона для парных сравнений.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Нами установлено, что у пациентов с ХК атопические заболевания выявляются в 39,8% случаев.

Изучение частоты встречаемости ХК в зависимости от клинической формы атопического заболевания показало (рис.1), что ХК преимущественно имела место у пациентов с аллергическим ринитом (86%). Значительно реже ХК встречалась у пациентов с бронхиальной астмой (6%) и атопическим дерматитом (8%).

Рис.1 Частота встречаемости ХК в зависимости от клинической формы атопического заболевания

В I группе исследуемых больных нами установлены следующие клинические особенности, которые затрагивали как степень выраженности ХК, так и динамику заболевания. Так у больных с атопией преобладала локализованная форма ХК, тогда как в группе больных без атопии - генерализованная и системная формы заболевания (табл.1).



Таблица1

Клинические формы ХК у больных в исследуемых группах

Клинические формы ХК	Группы
	I группа (с атопией) (n=47)	II группа (без атопии) (n=71)
	n	%	n	%
Локализованная	31	66%	11	15%
Генерализованная	9	19%	19	27%
Системная	5	11%	28	40%
Ангиоотек, изолированный	-	-	2	3%
Сочетание крапивницы и ангиоотека	2	4%	11	15%
Итого	47	100%	71	100%

Системная ХК у больных с атопией отмечалась в 4 раза реже в сравнении с больными без атопии. Изучение клинических особенностей внекожных проявлений у больных с системной формой ХК показало, что при наличии атопии эти проявления у больных ограничивались мигренеподобными болями и отеками слизистой полости рта. В то же время у больных без атопии системные проявления были выражены более значительно и затрагивали сердечно-сосудистую систему, ЦНС и проявления ангиоотека гортани, у части больных имели место потеря сознания и анафилактоидный шок, вызванные системным воздействием холода при купании в открытых водоемах. Далее нами проанализирована тяжесть течения отдельных эпизодов ХК у больных в сравниваемых группах путем бальной оценки симптомов. Установлено, что у больных с атопией степень тяжести крапивницы была достоверно ниже по сравнению с больными без атопии, (соответственно 1,50,8 баллов и 2,50,9 баллов, t=1,98, p<0,05). В целом у больных с атопией преобладали более легкие формы заболевания.

Изучение возрастных особенностей манифестации ХК показало, что у больных с атопией первые эпизоды крапивницы возникали в более раннем возрасте по сравнению с больными без атопии, соответственно 20,410,7 лет и 25,513,1 лет (р<0,05).

Рис. 2 Распределение больных ХК в зависимости от возраста манифестации заболевания (% от группы)

Как видно из рис.2 у пациентов с атопическими заболеваниями первые эпизоды ХК возникали преимущественно в детском и подростковом возрасте (53%) и в возрастном периоде от 20-ти до 29 лет (22%), тогда как у больных без атопии первые эпизоды ХК возникали преимущественно в возрасте от 30 до 40 лет и старше. Таким образом, нами установлено, что более ранняя манифестация клинических симптомов ХК имела место у больных с атопией.

С целью изучение провоцирующего воздействия разного уровня температур окружающей среды на клинические проявления ХК нами было проведено динамическое наблюдение за больными в разные сезоны года в течение пяти лет. Наиболее часто в роли провоцирующих холодовых факторов выступали холодный воздух, вода, осадки в виде дождя, снега, холодная пища, напитки, холодные твердые объекты.

Рис.3 Распределение больных с обострением ХК (% от группы) в зависимости от температурных факторов окружающей среды

В результате изучения роли провоцирующих температурных факторов нами установлена сезонность, определяющая возникновение ХК у больных с атопией. У этой группы больных крапивница возникает преимущественно при воздействии низкой температуры окружающей среды (ниже 0⁰С), в основном в холодное время года (рис.3). В то же время у пациентов без атопии крапивница возникает круглогодично, не только при воздействии низкой температуры окружающей среды, но и при резких перепадах температур, как в теплые, так и в холодные сезоны года.

Нами установлено, что у больных с атопией выраженность холодового теста в большинстве случаев была слабой и средней степени, тогда как при отсутствии атопии чаще встречался резко положительный результат холодовой пробы.

С учетом вышеизложенного нами разработаны клинико-диагностические критерии ХК у больных с атопическими заболеваниями (табл.2).

Таблица 2

Клинико-диагностические критерии ХК у больных с атопией

Критерии	ХК у больных с атопией	ХК у больных без атопии
Начало заболевания Клинические формы ХК Наличие системных реакций Сезонность обострений Выраженность холодовой пробой	Чаще в детском и молодом возрасте Преобладает локализованная форма крапивницы Относительно редко Преимущественно в зимнее время + или ++	Чаще после 30-ти лет Преобладают генерализованные и системные формы крапивницы Часто Круглогодично ++ или +++

Таким образом, нами показано, что наличие атопии определяет целый ряд особенностей клинических проявлений ХК и выраженности их в различные сезоны года.

Изучение иммунопатогенеза заболевания, в частности роли КГ показало, что у всех больных ХК в сыворотке крови присутствуют КГ, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц (табл.3).

Таблица 3

Концентрация криоглобулинов (мкг/мл) в сыворотке крови больных с ХК на разных стадиях заболевания

Исследуемые группы	Стадия заболевания
	Обострение	Ремиссия
	n	M m	n	M m
I группа	28	184,619,8^, ¦,*	23	51,97,5^, *
II группа	47	524,9246,08^, ¦,*	24	141,422,4 ^, ¦,*
III группа	11	25,17,3^
IV группа	23	10,82,1

Примечание: значимость различий (р<0,05) при сравнении показателей:

^{^} - с группой здоровых доноров,

^¦ - с группой больных с атопией и без ХК,

* - между I и II группами в сравниваемые периоды заболевания

В период обострения ХК у больных с атопией концентрация КГ достоверно ниже по сравнению с больными без атопии. В период ремиссии ХК у больных как I, так и II группы уровень КГ достоверно снижается по сравнению с периодом обострения, при этом у больных с атопией содержание КГ определяется на достоверно более низком уровне по сравнению с больными без атопии и не превышает верхней границы условно принятой нормы, тогда как у больных без атопии их содержание превышало условную норму в 2 раза.

Исследование содержания КГ у больных в зависимости от клинической формы ХК (табл.4) показало, что в период обострения крапивницы имеет место резкое повышение содержания криобелков как у больных с атопией, так и у больных без атопии по сравнению со здоровыми донорами. Однако у пациентов с атопией концентрация КГ была ниже, чем у больных без атопии, при этом выявлена достоверная разница показателей при локализованной и системной формах ХК. В стадии ремиссии ХК уровень КГ у пациентов с атопией и без атопии снижается, однако как в той, так и другой группе не достигает показателей у здоровых доноров.

Таблица 4

Содержание криоглобулинов (мкг/мл) в зависимости от клинической формы ХК на разных стадиях заболевания

Клинические формы ХК	Исследуемые группы
	I группа	II группа	IV группа
	обострение	ремиссия	обострение	ремиссия
Локализованная	164,898,2*, #, ^ n=22	51,179,6*, # n=23	34566*, #, ^ n=10	51,217,6*, # n=6	10,8411,4 n=29
Генерализованная	212,6110* n=5	60,510,1*, ¦ n=5	403,856,7*, # n=5	151,827,5*, #, ¦ n=12
Системная	235186,1*, ^ n=5	45,523*, ¦ n=4	645,14393*, #, ^ n=30	16237,7*, #, ¦ n=20

Примечание: значимость различий (р< 0,05) при сравнении показателей:

* - со здоровыми донорами,

^# - внутри I и II групп в сравниваемые периоды ХК,

^{^} - между I и II группами в период обострения ХК,

^¦ - между I и II группами в период ремиссии ХК

Выявленные нами различия в уровне криобелков у больных с атопией и без нее, вероятно, связаны с особенностями иммунного ответа у пациентов с IgE-зависимой аллергией. В этой связи нами была изучена роль отдельных цитокинов в патогенезе ХК (табл.5).

Таблица 5

Уровень цитокинов в сыворотке больных исследуемых групп (Mm)

Показатель (пкг/мл)	Группы больных
	I группа (n=8)	II группа (n=9)	III группа (n=15)	IV группа (n=29)
ИЛ-1в	0,780,49	15,838,56#	2,70,86	1,350,4
ИЛ-4	0,590,28	-	6,662,56	3,370,9
ИЛ-8	17,7393,6*, ¦	197,3695,1*, #, ¦	9,790,89	11,332,26
ФНО-б	0,340,04*, ¦	2,061,43	2,260,6	1,920,38
ИНФ-г	578,0281,16*, ¦	1576,21163,1¦	39,677,6	80,313,69

Примечание: *р<0,05-0,001 - различия с группой здоровых доноров

^#р<0,05 - различия между I и II группами

^¦ р<0,05 - различия с III группой

Установлено, что в сыворотке крови больных I группы имело место достоверное снижение уровня интерлейкинов - IL-1в, IL-8, и тенденция к снижению содержания ФНО-б и ИНФ-г по сравнению с соответствующими показателями у больных ХК без атопии. При сравнении показателей цитокинов у больных I и II групп со здоровыми донорами, установлено, что в обеих группах имеет место повышение уровня ИЛ-8 и ИНФ-г. В то же время у больных с атопией при крапивнице отмечалось достоверное снижение ФНО-б и тенденция к снижению IL-1в, тогда как при отсутствии атопии эти показатели оставались в пределах возрастной нормы и даже отмечалась тенденция к их повышению.

Нужно отметить, что в период обострения ХК у больных I группы имела место тенденция к снижению уровня ИЛ-4 в сравнении с больными с атопией, у которых не было проявлений ХК. При отсутствии атопии крапивница, индуцированная холодом, не сопровождается повышением синтеза ИЛ-4.

Таким образом, полученные результаты могут свидетельствовать об участии в развитии клинических проявлений ХК различных цитокинов, продуцируемых как Th1-, так и Th2-лимфоцитами. Нами отмечено повышение содержания цитокинов, продуцируемых Th1-клетками у больных ХК с атопией и без атопии по сравнению со здоровыми донорами.

Поскольку в состав криопреципитатов могут входить иммуноглобулины разных классов, нами проведено изучение содержания в сыворотке IgA, IgM, IgG, IgE, ЦИК (табл.6).

Таблица 6

Уровень сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК у больных с ХК (Mm)

Показатель	Группы больных
	I группа n=35	II группа n=55	III группа n=15	IV группа n=14
IgA (г/л)	1,510,92	1,420,73	1,360,55	1,290,44
IgM (г/л)	1,210,75	1,180,65	0,820,30	1,230,79
IgG (г/л)	8,393,08	8,922,83*	8,423,05	7,291,0
IgE (МЕ/мл)	460,941,48**	118,2519,57**, #	484,5173,85**	8,494,5
ЦИК (г/л)	1,860,36	2,940,31*, #	2,140,52	1,490,38

Примечание: * - р< 0,05, ** - р< 0,0001- различия со здоровыми донорами ^#р<0,05 - различия между I и II группами

Как видно из табл.6 ХК сопровождается повышением уровня ЦИК как у больных с атопией, так и без атопии, при этом в последнем случае эти изменения носят достоверный характер. Существенной разницы в показателях сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG у больных ХК с атопией и без атопии нами не обнаружено.

Изучение содержания сывороточных иммуноглобулинов в зависимости от клинической формы ХК показало, что в группе больных с атопией содержание IgE было достоверно выше, чем у больных ХК без атопии независимо от клинической формы заболевания (табл.7). Следует отметить статистически значимое повышение уровня IgE как в I, так и во II группе по сравнению со здоровыми донорами при всех формах ХК.



Таблица 7

Содержание сывороточных иммуноглобулинов в сыворотке крови больных ХК в зависимости от клинической формы заболевания

Показатель	Локализованная ХК	Генерализованная ХК	Системная ХК	Здоровые доноры n=14
	I n=25	II n=10	I n=5	II n=15	I n=5	II n=30
IgA (г/л)	1,460,19	1,860,2	1,190,2	1,320,19	2,020,3#	1,370,2	1,290,1
IgМ (г/л)	1,190,16	1,170,17	1,390,36	1,370,18	1,070,1	1,090,13	1,230,79
IgG (г/л)	7,90,56	9,130,54	8,771,3	7,980,68	10,41,6	9,10,67	7,291,0
IgE (МЕ/мл)	48649,7*,#	11334#	399101*#	71,712,7#	414130#	14735#	8,494,5
ЦИК (г/л)	1,80,4	3,350,6#	1,260,5	2,580,5	2,61,1	3,420,5#	1,490,38

Примечание: ^# р<0,005 - достоверность различий с IV группой

* р< 0,05- достоверность различий между I и II группами

Концентрация иммуноглобулинов классов A,M,G, ЦИК у больных I группы при всех клинических формах ХК достоверно не отличалась от соответствующих показателей у больных II группы. С целью уточнения патогенеза ХК, нами исследована корреляционная зависимость между содержанием КГ в сыворотке крови и клинической формой ХК (табл.8). Как видно из приведенной таблицы в период обострения ХК у больных с атопией существует прямо пропорциональная корреляционная зависимость между уровнем КГ и клинической формой заболевания.

Таблица 8

Коэффициент корреляции клинической формы ХК с уровнем КГ

Клиническая форма ХК	Стадия заболевания	I (ХК+атопия)	II (ХК без атопии)
		R	р	r	P
Локализованная	обострение	1	р<0,001	1	р<0,001
	ремиссия	0,72	р<0,001	0,38	р>0,05
Генерализованная	обострение	1	р<0,001	1	р<0,001
	ремиссия	-0,43	р>0,05	0,59	р<0,05
Системная	обострение	1	р<0,001	1	р<0,001
	ремиссия	0,46	р>0,05	0,57	р<0,01

В период ремиссии ХК также существует прямая корреляционная взаимосвязь между содержанием КГ в сыворотке и клинической формой заболевания, а именно: у больных на фоне атопии - в случае локализованной крапивницы и у пациентов без атопических заболеваний при генерализованной и системной формах.

Таким образом, одним из диагностических критериев тяжести ХК у больных с атопией может являться высокий уровень КГ в сыворотке крови при разных клинических формах заболевания в период обострения ХК. Выявленные корреляционные связи между клинической формой ХК и уровнем криоглобулинов в сыворотке крови на разных стадиях заболевания, возможно, определяют патогенетические особенности ХК у больных с атопией.

При исследовании взаимосвязи уровней иммуноглобулинов и ЦИК в группе больных с ХК и атопией выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнями IgA, IgM и ЦИК, соответственно r=0,45 р<0,05 и r=0,5, р<0,001, тогда как в группе больных без атопии подобной взаимосвязи выявлено не было.

Изучение взаимосвязи показателей гуморального иммунитета с кон-центрацией КГ показало, что между уровнем КГ и ЦИК в группе больных ХК с атопией выявлена умеренная, а в группе больных без атопии слабая прямая статистически значимая корреляционная зависимость (соответственно r=0,36, р<0,05 и r=0,15, р<0,05).

Установлено отсутствие корреляционной взаимосвязи между концентрацией КГ и уровнем общего IgE у больных I и II групп. Данные корреляционной зависимости между уровнем общего IgE и содержанием КГ в сыворотке крови у больных с различными формами ХК представлены в табл.9.



Таблица 9

Корреляционные связи между уровнем КГ и общего IgE у больных с различными клиническими формами ХК

Клинические формы ХК	коэффициент корреляции (r) между уровнем КГ и IgЕ
	I группа	II группа
	N	R	n	r
Локализованная	22	0,3	10	0,6*
Генерализованная	5	- 0,1	15	0,3
Системная	5	0,2	30	0,7*

Примечание: * - р<0,05

Как видно из табл.9 у больных с атопией отсутствовала статистически значимая корреляционная зависимость между исследуемыми показателями при всех клинических формах ХК, тогда как в группе больных без атопии при локализованной и системной формах заболевания установлена умеренная прямая связь.

Нужно отметить, что между уровнями IgG и IgE в I группе существовала обратная корреляционная взаимосвязь (r=-0,3, р<0,05), тогда как в группе больных без атопии подобной взаимосвязи выявлено не было.

Таким образом, на основе полученных данных можно предположить, что в состав криопреципитатов у больных с атопией входят IgА и IgМ. С учетом полученных данных предлагается следующая схема иммунопатогенеза ХК (рис.4).

Рис.4. Иммунопатогенез холодовой крапивницы

ВЫВОДЫ

1. Холодовая крапивница имеет место у 39,8% больных с атопией. В 86% случаев холодовая крапивница встречается у больных с аллергическим ринитом, значительно реже у больных с бронхиальной астмой (6%) и атопическим дерматитом (8%).

2. У больных с атопией холодовая крапивница клинически проявляется преимущественно в виде локализованной формы, тогда как у больных без атопии в генерализованной и системной формах.

3. У больных с атопией отмечается сезонность обострений холодовой крапивницы (температура окружающей среды <0⁰С), в то время как у больных без атопии характерно отсутствие сезонности и возникновение холодовой крапивницы в течение всех сезонов года (важную роль играют не только низкие температуры, но и степень перепада температур).

4. У больных холодовой крапивницей в сыворотке выявляются криоглобулины, а их концентрация достоверно превышает показатели у здоровых лиц. У больных с атопией при обострении холодовой крапивницы уровень криоглобулинов достоверно ниже в сравнении с больными без атопии независимо от клинической формы крапивницы. В период ремиссии холодовой крапивницы у больных как с атопией, так и без атопии уровень криоглобулинов достоверно снижается по сравнению с периодом обострения.

5. В период обострения холодовой крапивницы у больных с атопией имеет место достоверное повышение концентрации ИНФ-г, снижение ФНО-б в сравнении с пациентами с атопическими заболеваниями без симптомов холодовой крапивницы и здоровыми донорами (p<0,05), а также снижение уровня IL-8 и IL-1в в сравнении с больными холодовой крапивницей без атопии. Влияние холодовой крапивницы на уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных с атопией не выявлено.

6. Установлена роль криоглобулинов, сывороточных иммуноглобулинов и отдельных цитокинов в иммунопатогенезе холодовой крапивницы у больных с атопией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня КГ в сыворотке крови при разных клинических формах на разных стадиях заболевания следует считать информативным тестом оценки тяжести ХК у больных с атопией и рекомендовать его к более широкому использованию в диагностике ХК у данной группы больных.

2. Разработанные нами клинические и лабораторные диагностические критерии холодовой крапивницы у больных с атопическими заболеваниями можно рекомендовать к более широкому использованию в клинической практике для диагностики холодовой крапивницы у данной группы больных, а также прогноза течения заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и ЦИК у больных холодовой аллергией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // В сб.: ”Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии”. - 2002. - С. 9.

2. Синдром холодовой аллергии: клинико-иммунологические особенности и характер сопутствующей патологии / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, М.И. Коновалова, Л.В. Сазоненкова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2004. - С. 116-117.

3. Клинико-иммунологические особенности холодовой крапивницы у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.И. Федотова, Н.А. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2005. - №1. - С. 63-64.

4. Холодовая крапивница: особенности у больных с атопией разного возраста / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2005. - №4. -С. 96-98 .

5. Результаты исследования уровня цитокинов у больных с холодовой крапивницей / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, М.И. Коновалова Н.А. Константинова // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2005. - №3. - С. 54-55

6. Роль криоглобулинемии в выборе терапии у больных холодовой крапивницей / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова, И.Ю. Куликова // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2005. - С. 301.

7. Современные подходы к терапии холодовой крапивницы / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова // Материалы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2005. - С. 301-302.

8. Холодовая крапивница у больных с атопическими заболеваниями / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова, И.Ю. Куликова // Российский аллергологический журнал. - 2005. - №2. - С. 27-32.

9. Холодовая крапивница: особенности у больных с атопическими заболеваниями / С.А. Аксенова, Р. Я. Мешкова, Н. А. Константинова // В сб.: ”Материалы международного конгресса «Иммунитет и болезни от теории к терапии»”. - Москва. - 2005. - С. 206.

10. Исследование уровня цитокинов у больных с холодовой крапивницей / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // Аллергология и иммунология. - 2006. - Том 7. - №3. - С. 279.

11. Криоглобулины у больных холодовой крапивницей на разных стадиях заболевания / С.А. Аксенова, Н.А. Константинова, И.Ю. Куликова // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2006. - С. 49.

12. Профилактика холодовой крапивницы у больных с аллергией / С. А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»”. - Москва. - 2007. - С. 340.

13. Опсонитические свойства криоглобулинов в фагоцитарных реакциях с периферическими нейтрофилами здоровых доноров / Т.Ю. Истомина, Н.А. константинова, К.К. Острейко, Н.Ф. Хомякова, О.В. Грабовская, И.Ю. Куликова, С.А. Аксенова, А.Н. Комаров, В.И. Скворцова // В сб.”Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии”. - Москва. - 2007.- С.23.

14. Уровень цитокинов в периферической крови больных с холодовой крапивницей // Материалы национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарная проблема». - Российский аллергологический журнал. - Москва. - №1. - приложение №1. - 2008. - С 12-13.

15. Холодовая крапивница / Р.Я. Мешкова, С.А. Аксенова // Российский аллергологический журнал. - 2007. - №5. - С. 29-35.

16. Холодовая крапивница: клинико-иммунологические особенности у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова // Вестник Смоленской Медицинской Академии. - 2008. - № 3. - С. 65-67.

17. Холодовая крапивница у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // Российский иммунологический журнал. - 2008. -Том 2 (11). - №2-3. - С.209.

18. Клинические особенности холодовой крапивницы у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины». - Смоленск. - 2009. - С.24-29.

19. Распространенность холодовой крапивницы и ее клинические особенности у лиц молодого возраста / А.В. Макарова, С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Е.В. Слабкая // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2009. - №3. - С. 37-40.

20. Клинические проявления холодовой крапивницы и уровень криоглобулинов у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова // Материалы национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - практическому здравоохранению». - Российский аллергологический журнал.- 2010. - №1. - вып.1.- С.6-7

21. Изучение клинических особенностей холодовой крапивницы и уровня криоглобулинов у больных с атопией / С.А. Аксенова, Р.Я. Мешкова, Н.А. Константинова, Е.В. Слабкая, М.И. Коновалова // Вестник Смоленской Медицинской Академии. - 2010. - №3. - С. 59-62.

Размещено на Allbest.ru

...