Роль стовбурових клітин у ремієлінізації головного і спинного мозку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль стовбурових клітин у ремієлінізації головного і спинного мозку

С.Б. Геращенко, Івано-Франківський національний медичний університет, медичний факультет, кафедра гістології, цитології та ембріології, Івано-Франківськ

Ю.Б. Чайковський, Національний медичний університет імені О. О. Богомольця, медичний факультет, кафедра гістології та ембріології, Київ

Анотація

У статті надано огляд літератури, в якому висвітлюється роль стовбурових клітин у процесах ремієлінізації нервових волокон головного і спинного мозку в нормальних і патологічних умовах.

Ключові слова: ремієлінізація, нервові волокна, головний мозок, спинний мозок

Abstract

O.I. Dyeltsova, S.B. Herashchenko, Ivano-Frankivsk National Medical University, Medical Faculty, Department of Histology, Cytology and Embryology, Ivano-Frankivsk.

Yu.B. Chaikovskyi, National Medical University name after O.O. Bogomoletz, Department of Histology and Embryology, Kyiv..

Role of stem cells in remyelination of brain and spinal cord.

The article presents a literature review in which highlighted the role of stem cells in processes of remyelination of nerve fibres of brain and spinal cord in normal and pathological conditions.

Key words: remyelination, nerve fibres, brain, spinal cord

Хвороби головного і спинного мозку, особливо демієлінізуючі, є серйозними проблемами в неврології. Мієлінізація має вирішальне значення для нормального функціонування нервової системи в хребетних. У ЦНС мієлін продукується олігодендроцитами і втрата мієліну призводить до важких наслідків.

При розсіяному склерозі відбувається демієлінізація, яка тісно пов'язана з пошкодженням імунної системи. Стан олігодендроцитів і можливості ними мієлінізації аксонів можуть указати на те, чому демієлінізовані аксони дегенерують швидше, особливо при розсіяному склерозі. В експерименті показано, що ремієлінізація опосередковується попередниками олігодендроцитів, які мігрують у місце пошкодження завдяки хемотаксису, проліферують і диференціюються в зрілі олігодендроцити і виконують ремієлінізацію аксонів. При хронічних процесах це відбувається повільно, що, ймовірно, пов'язано зі станом нервових клітин. Терапевтичні стратегії включають трансплантацію клітин-попередників екзогенних і активацію мієлінізації ендогенними клітинами- опередниками. Це не впливає на перебіг нервових процесів [13].

Мезенхімні стовбурові клітини можуть сприяти ендогенному «ремонту» мієліну і модуляції імунної відповіді. За цих умов стратегічно важливою є заміна пошкоджених клітин або доставка до них факторів росту, імуномодуляторів або метаболічних ферментів [12].

R.J. Franklin, W.F. Blakemore [7] одними з перших показали, що шваноцити здатні мігрувати в ЦНС і мієлінізувати аксони при патологічних станах. Існують тонкощі взаємодії шваноцитів і астроцитів, що потребує їхніх подальших досліджень. Автори в експерименті in vitro представили дані про те, що для міграції шваноцитів й утворення мієліну значення має позаклітинний матрикс. Несумісність шванцитів та астроцитів є важливим аспектом біології гліальних клітин, які будуть мати вирішальне значення при ремієлінізації демієлінізованих аксонів при трансплантації шваноцитів у ЦНС.

Дослідники вказують на можливість відновлення мієліну при ураженнях ЦНС олігодендроцитами і шваноцитами, але за відсутності маркерів цих клітин такі висновки є передчасними для їхньої трансплантації в демієлінізовані ділянки спинного мозку дорослих мишей і щурів [1].

В експерименті на гризунах показано, що шваноцити, включаючи клітини диферону шваноцитів, які були пересаджені в спинний мозок, можуть конкурувати з місцевими олігодендроцитами в ремієлінізації денудованих центральних аксонів нейронів спинного мозку. Мієлін, який вони утворюють, структурно нормальний і безпечний для нервової провідності. За сприятливих умов шваноцити мігрують на значну відстань (кілька міліметрів) і частково відновлюють пошкодження. Таким чином, шваноцити можуть підтримувати ріст аксона і відіграють важливу роль у відновленні нервових волокон. Можливість отримання великої кількості таких клітин дозволяє розглядати автологічні шваноцити як джерела трансплантації і лікування наслідків демієлінізуючих і травматичних хвороб [18].

У дослідах із перерізкою спинного мозку було показано, що шваноцити сприяли аксональній регенерації та відновленню провідності. Автори обговорюють питання підготовки потенціальних стовбурових клітин для клінічної терапії демієлінізуючих хвороб людини [11].

Раніше H.S. Keirsted, W.F. Blakemore [10] показали, що ремієлінізація дозволяє відновлювати сальтаторну провідність і повернення нормальної функції нерва. Недостатність або порушення ремієлінізації є основою демієлінізуючих захворювань нервової системи. Із літератури відомо, що при ремієлінізації олігодендроцити виникають у результаті дедиференціації та/або проліферації зрілих олігодендроцтів, або створюються виключно при проліферації і диференціації попередників гліальних клітин. Експерименти з пере- різкою спинного мозку в щурів показали, що: 1) олігодендроцити, які виживають у ділянці демієлінізації, не сприяють ремієлінізації; 2) ремієлінізація здійснюється з попередників гліоци- тів; 3) збільшення кількості попередників гліоцитів є місцевою реакцією; 4) поділ попередників олігодендроцитів - симетричний, що викликає виснаження їхнього пулу в білій речовині.

Експериментальне вивчення ремієлінізації показало, що вона відбувається в 2 фази. Перша складається з колонізації пошкоджень попередниками олігодендроцитів, друга - з їхньої диференціації в мієліноутворювальні олігодендроцити, що контактують із демієлінізованими аксонами для створення функціонально активних мієлінових оболонок. При цьому можна ідентифікувати кілька інтра- та екстрацелюлярних молекул, які є маркерами цих етапів відновлення. Теоретично «ремонт» демієлінізуючих пошкоджень може відбутися при підвищенні внутрішніх відновних процесів, за допомогою введення факторів ремієлінізації або за допомогою терапії з імуноглобуліном. Альтернативно, ендогенне відновлення можна викликати введенням мієліногенетичних клітин, які визначені кандидатами для відновлення, у ділянки демієлінізації [4].

М. Stangel [20] запропонував пересадку олігодендроцитів при розсіяному склерозі. Це доведено в експериментах, і почалися клінічні випробування.

Завжди вважалося, що шваноцити є прерогативою периферійної нервової системи. Але є дані, що існують їхні попередники в ЦНС, які дають початок шваноцитам. Їх отримали і помістили in vitro з наступною трансплантацією у вільні від астроцитів ділянки демієлінізації in vivo. Отримано дані, що ці шваноцити можуть ремієлінізувати аксони в ЦНС [2].

Водночас A. Woodhoo et al. [17] указують на те, що гліальні клітини ЦНС і шваноцити несумісні. Тобто шваноцити не можуть мієлінізувати аксони в ЦНС. Цього можна уникнути, якщо отримати ці клітини від новонароджених або ембріонів щурів в експерименті. Через 1-2 міс такі шваноцити, пересаджені в ЦНС, стають ультраструктурно подібними до шваноцитів периферійних нервів і добре мігрують у тканинах ЦНС.

Шваноцити є ідеальними кандидатами для трансплантації при розсіяному склерозі.

Таким чином, терапія стовбуровими клітинами є перспективним підходом до стратегії ремієлінізації при демієлінізуючих і травматичних пошкодженнях спинного мозку. У дорослих ссавців у головному і спинному мозку існують самовідновлюючі нейронні стовбурові клітини / клітини- попередниці. Автори трансплантували ці клітини трансгенним мишам у 2 ділянки фокальної і вродженої демієлінізації. При наступному рентгенівському опроміненні трансплантовані клітини диференціювалися в межах олігодендроцитів і тільки поодинокі брали участь у ремієлінізації аксонів. Без рентгенівського пошкодження ці клітини диференціювалися в клітини, подібні до шваноцитів (за ультраструктурою, експресією маркерів шваноцитів, утворенням периферійного мієліну). Після пересадки в спинний мозок, навпаки, фенотипово олігодендритні клітини формують компактний мієлін, а шваноцитоподібніні. Це демонструє високу пластичність даних клітин [14].

Застосування гормонів щитоподібної залози в гризунів у моделях гострих та хронічних демієлінізуючих захворювань покращує їхній клінічний перебіг, патологію та ремієлінізацію. Короткі протоколи лікування трийодтироніном змінюють баланс демієлінізації / ремієлінізації до ремієлінізації. Виявили, що у важкохворих тварин виявляється гіпотиреоз та серйозні зміни експресії дейодінази та рецепторів тиреоїдних гормонів мРНК в спинному мозку, які повністю виправлялися за допомогою лікування гормонів щитоподібної залози [22]. Підтверджено, що в ембріональному розвитку та дослідженнях in vitro гормони щитоподібної залози відіграють основну роль при дозріванні олігодендроцитів [23] і регулюють експресію генів білка мієліну [5].

Важливу роль у вирощуванні нейрита, синаптогенезі та нейрональній диференціації відіграють молекула адгезії нервових клітин (NCAM) і NCPM- міметичний пептид FG Loop (FGL), який сприяє виживанню нейронів in vitro. Під час диференціації NCAM сприяє нейрогенезу, тоді як FGL індукує олігодендрогліальний фенотип і не торкається астроцитарної диференціації. Ці диференційні ефекти від NCAM та FGL опосередковуються через різні рецептори [21].

Так, нейротрофічні фактори, що виділяють із стовбурових клітин жирової тканини людини, на думку Razavi S. et аі. [15], можуть бути чудовим джерелом клітин для клітинної терапії при нейродегенеративних захворюваннях. Ці клітини здатні виділяти деякі нейротрофічні речовини, такі як фактор росту нервів та нейротрофний фактор, які, зазвичай, одержуть із гліоцитів. В експериментах результати дослідження впливу жирових стовбурових клітин показали, що за умов їхньої трансплантації в процесі ремієлінізації середня товщина оболонки мієліну, а також діаметрів аксонів були значно більші, ніж в інших групах. Імуногістохімічний аналіз показав, що в цій групі понад 10 % пересаджених клітин були позитивними для специфічних маркерів олігодендроцитів.

мієлінізація хребетний нервовий нейродегенеративний

Список використаної літератури

1. Baron-Van Evercooren A. Future prospects in transplantation / A. Baron-Van Evercooren // Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 36 (Suppl.). - P. 151-156.

2. Blakemore W.F. The case for a central nervous system (CNS) origin for the Schwann cells that remyelinate CNS axons following concurent loss of oligodendrocytes and astrocytes / W.F. Blakemore // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2005. - Vol. 31 (1). - P. 1-10.

3. Cell transplantation of peripheral-myelin-forming cells to repair the injured spinal cord / J.D. Koscis, Y. Akiyama, K.L. Landlford [et al.] // J. Rehabil. Res. Dev. - 2002. - Vol. 39 (2). - P. 287-298.

4. Chari D.M. Remyelination in multiple sclerosis / D.M. Chari // Int. Rev. Neurobiol. - 2007. - Vol. 79. - P. 589-620.

5. Endogenous stem and precursor cells for demyelinating diseases: an alternative for transplantation? / D'Intino, G. Perretta, A. Taglioni [et al.] // Neurol. Res. - 2006. - Vol. 28 (5). - P. 513-517.

6. Endoplasmic reticulum stress response as a potential therapeutic target in multiple sclerosis / M.T. Getts, R.R. Getts, A.P. Kohm [et al.] // Therapy. - 2008. - Vol. 5 (5). - P. 631-634.

7. Franklin R.J. Requirements for Scwann cell migration within CNS environments: a viewpoint // R.J. Franklin, W.F. Blakemore // Int. J. Dev. Neurosci. - 1993. - Vol. 11 (5). - P. 641-649.

8. Goldman S.A. Cell replacement therapy in neurological disease / S.A. Goldman, M.S. Windrem // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 2006. - Vol. 361. - P. 1463-1475.

9. Goldman S. Stem and progenitor cell-based of the human central nervous system / S. Goldman // Nat. Bio- technol. - 2005. - Vol. 23 (7). - P. 862-871.

10. Keirsted H.S. The role of oligodendrocytes and oligodendrocyte progenitors in CNS remyelination / S. Keirsted, W.F. Blakemore // Adv. Exp. Med. Biol. - 1999. - Vol. 468. - P. 183-197.

11. Koscis J.D. Neuroprecursors as a cell to repair the demyelinated spinal cord / J.D. Koscis, Y. Akiyama, Radtke // J. Neurotrauma. - 2004. - Vol. 21 (4). - P. 441-449.

12. Miller R.H. Cellular approaches for stimulating CNS remyelination / R.H. Miller, L. Bai // Regen Med. - 2007. - Vol. 2 (5). - P. 817-829.

13. Miron V.E. Cells of the oligodendroglial lineage, myelination, and remyelination / V.E. Miron, T. Kuhlmann, J.P. Antel // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. - Vol. 1812 (2). - P. 184-193.

14. Mothe A.J. Transplanted neural stem/progenitor cells generate myelinating oligodendrocytes and Scwann cells in spinal cord demyelination and dysmielination / A.J. Mothe // Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 213 (1). - P. 176-190.

15. Remyelination improvement after neurotrophic factors secreting cells transplantation in rat spinal cord injury / S. Razavi, N. Ghasemi, M. Mardani [et al.] // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2017. - Vol. 20 (4). - P. 392-398.

16. Rogister B. What are the realistic hopes for remyelinization in the central nervous system? / В. Rogister // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. - 2003. - Vol. 158 (5-6). - P. 269-276.

17. Schwann cell precursors: a favourable cell for myelin repair in the Central Nervous System / A. Woodhoo, V. Sahni, J. Glison [et al.] // Brain. - 2007. - Vol. 130 (Pt8). - P. 2175-2184.

18. Scwann cell transplantation and myelin repair of the CNS / A. Baron-Van Evercooren, V. Avellana-Adalid, F. Lachapelle [et al.] // Mult. Scler. - 1997. - Vol. 3 (2). - P. 157-161.

19. Stangel M. Remyelinating strategies for the treatment of multiple sclerosis / M. Stangel, H.P. Hartung // Prog. Neurobiol. - 2002. - Vol. 68 (5). - P. 361-376.

20. Stangel M. Transplantation of myelinating cells as regenerative therapy for multiple sclerosis-clinical studies / M. Stangel // Nervenazzt. - 2002. - Vol. 73 (10). - P. 937-945.

21. The synthetic NCAM mimetic peptide FGL mobilizes neural stem cells in vitro and in vivo / R. Klein, S. Blaschke, B. Neumaier [et al.] // Stem Cell Rev. - 2014. - Vol. 10 (4). - P. 539-547.

22. Thyroid hormone and remyelination in adult central nervous system: a lesson from an inflammatory- demyelinating disease / L. Calzа, M. Fernandez, A. Giuliani [et al.] // Brain Res. Brain Res. Rev. - 2005. - Vol. 48 (2). - P. 339-346.

23. Triiodothyronine administration ameliorates the demyelination/remyelination ratio in a non-human primate model of multiple sclerosis by correcting tissue hypothyroidism / G. D'Intino, L. Lorenzini, M. Fernandez [et al.] // J. Neuroendocrinol. - 2011. - Vol. 23 (9). - P. 778-790.

Размещено на Allbest.ru