Дофаминергическая система мозга при шизофрении (ультраструктурно-морфометрическое исследование)

В глиальных клетках всех типов также отмечались выраженные дистрофические изменения. В астроцитах они выражались отечностью, обеднением цитоплазмы органеллами, отсутствием глиофиламентов, нагруженностью липофусцином. Сходные, но менее выраженные изменения выявлены в олигодендроглии, Редкие микроглиальные клетки были с признаками атрофии. В целом большие изменения обнаружены в глиальных клетках, расположенных вокруг и вблизи кровеносных сосудов.

В 13 случаях шизофрении было проведено прицельное электронномикроскопическое исследование очагов выпадения нейронов в поверхностных слоях префронтальной коры с помощью полутонких срезов. Было обнаружено обилие пучков безмиелиновых волокон, идущими в различных направлениях, отечные дендриты с редкими синапсами на них, отечные дистрофически измененные астроциты и олигодендроглиоциты. Вместе с тем в этих очагах не было выявлено ни признаков демиелинизации, ни проявлений глиоза.

Морфометрия синаптических связей поля 10 префронтальной коры.

Количественная оценка состояния синаптических связей в префронтальной коре проводилась в слое VI в двух популяциях синапсов -- на шипиках и стволах дендритов. Исследование проведено в 5 случаях параноидной шизофрении и 5 контрольных наблюдениях.

Результаты отражены в табл. 3. Установлено достоверное повышение Vv, Sv и Nv аксонных терминалей (на 93 %,73 % и 48 % соответственно) и тенденция к повышению средних значений тех же параметров митохондрий в аксонных терминалях, постсинаптических уплотнений и дендритных шипиков аксошипиковых синапсов в группе шизофрении по сравнению с контрольной. В аксодендритных синапсах установлена противоположная тенденция к изменению значений параметров синаптических структур: достоверное снижение Vv, Sv и Nv митохондрий и недостоверное снижение средних значений других параметров синапсов при шизофрении. При шизофрении повышена относительная доля перфорированных, выпуклых и вогнутых синапсов.

Достоверных корреляций синаптических параметров с длительностью болезни не выявлено, однако отмечена выраженная тенденция к снижению численной плотности синапсов (постсинаптических уплотнений) на шипиках дендритов при увеличении длительности болезни. Показано, что высокие и достоверные коэффициенты корреляции при шизофрении (между объемной и численной плотностями аксонных терминалей, между численной плотностью аксонных терминалей и численной плотностью содержащихся в них митохондрий) в контроле снижаются и становятся недостоверными.

Выявленные избыточность аксонных терминалей, изменения средних значений отдельных параметров синаптических контактов, данные корреляционного анализа о взаимоотношениях между отдельными параметрами, а также противоположная тенденция к изменению параметров в синапсах на шипиках и стволах дендритов свидетельствуют о нарушениях в структуре синапсов и синаптической организации при шизофрении.

Сопоставление выявленных изменений синаптических контактов префронтальной коры при шизофрении с действием длительного введения галоперидола (Klintsova et al., 1989) показало, что соответствующие синаптические перестройки в этих случаях имеют противоположный характер. В отличие от шизофрении галоперидол снижает плотность аксошипиковых и повышает плотность аксодендритных синапсов. Это дает основание полагать, что изменения синапсов при шизофрении в изученной структуре, по-видимому, не связаны с действием нейролептиков.

Ультраструктура передней лимбической коры (поле 24) больших полушарий (мезолимбическая система).

Оценка состояния нейронов и их отростков в этой области мозга показала сходство характера их изменений с изменениями клеток в поле 10 префронтальной коры. В передней лимбической коре также обращало на себя внимание наличие в верхних слоях коры, особенно в слое II, большого числа пучков тонких безмиелиновых волокон. Но при шизофрении их число, плотность расположения и площадь, которую они занимали, были значительно большими, чем в контроле. Эти пучки располагались в самых разных направлениях, иногда по ходу сосудов.

Сопоставление изменений в полях 10 и 24 позволило установить, что у больных с непрерывнотекущей шизофренией чаше наблюдались картины выраженного хронического изменения нейронов, их атрофия, сморщивание, наличие очагов выпадения нейронов на уровне верхних слоев коры. При приступообразно-прогредиентном течении болезни больше выражен полиморфизм изменений нейронов и их отростков: сочетание набухших и гиперхромных нейронов вплоть до разных стадий сморщивания нервных клеток, Столь же различным было и состояние синаптических контактов. Что касается глиальных элементов, то, как и в других структурах дофаминовой системы мозга, выраженные дистрофические нарушения клеток астро- и олигоглии чаще отмечались в случаях непрерывнотекущей шизофрении по сравнению с приступообразно-прогредиентной. Микроглиальные клетки были более атрофичными при непрерывнотекущей шизофрении.

Морфометрия синаптических связей поля 24.

Морфометрическое изучение синаптических контактов на шипиках и стволах дендритов проводилось на уровне слоя II в 5 случаях параноидной шизофрении и 5 контрольных случаях. Результаты исследования показаны в табл. 4. В популяции аксошипиковых синапсов установлены достоверное повышение площади и периметра аксонных терминалей, а также площади постсинаптических уплотнений и достоверное снижение числа митохондрий в аксонных терминалях в группе шизофрении по сравнению с контрольной. Изменения остальных параметров были недостоверными. В популяции аксодендритных синапсов достоверно сниженными были площадь и периметр аксонных терминалей, повышенной оказалась длина постсинаптических уплотнений. Другие же показатели были изменены недостоверно. В группе шизофрении обнаружено снижение относительной доли (%) перфорированных, вогнутых и плоских синапсов за счет повышения частоты неперфорированных и выпуклых синаптических контактов. При корреляционном анализе не было выявлено зависимости исследованных показателей синапсов от возраста пациентов и длительности болезни.

Спектр нарушений ультраструктуры синапсов отражает полиморфизм изменений нейронов при шизофрении, который, как показало проведенное исследование, касается всех отделов нервных клеток -- их тел, отростков, окончаний и синаптических контактов. При этом одной из характерных особенностей изученных структур мозга при шизофрении является сочетание патологически измененных синапсов с синапсами, ультраструктурные сдвиги в которых могут трактоваться как функциональные, и полностью сохранными межнейрональными контактами. Установлен разнонаправленный характер изменений синаптических связей в структурах дофаминергической системы мозга при шизофрении: регрессивные, дистрофически-деструктивные (сморщивание пресинаптических аксонных терминалей, отсутствие в них митохондрий, наличие мембранных структур, коротких активных зон синапсов, дегенерация аксонных окончаний по темному типу) и прогрессивные, пластические (гипертрофия и гиперплазия аксонных окончаний, увеличение размеров и числа аксошипиковых связей), направленные на компенсацию регрессивных изменений синапсов при шизофрении. Полученные данные позволяют расширить и углубить интерпретацию фактов, касающихся синапсов, которые были изложены в ранее выполненных электронномикроскопических исследованиях аутопсийного и биопсийного материала мозга больных шизофренией (Андерс В. Н.,1976; Сухорукова Л. И.,1969; Miyakawa Т. et al, 1972; Garey L., Ong W., 1992).

Таким образом, пластические перестройки синаптических связей весьма разнообразны и разнонаправленны. Они касаются как пре-, так и постсинаптических компонентов синапсов и их отдельных элементов.

К аномальным пластическим изменениям можно отнести выявленную на качественном уровне избыточность пучков тонких безмиелиновых волокон в слое II передней лимбической коры, а также достоверную избыточность аксонных терминалей в слое VI префронтальной коры наряду с тенденцией к повышению числа синаптических связей при шизофрении по сравнению с контролем. Избыточность пучков безмиелиновых волокон, достоверное повышение числа аксонных терминалей могут быть либо проявлением аномального спроутинга, либо быть генетически детерминированными изменениями, нарушениями развития структур мозга при шизофрении (Benes F. et al., 1987). Последнее соответствует гипотезе о формировании «ошибочных» связей при шизофрении (Goodman D.,,1989; Stevens J., 1992). Установленное в нашем исследовании отсутствие достоверных корреляций измеренных параметров синаптических структур с длительностью болезни также свидетельствует в пользу возможного генетически детерминированного нарушения формирования межнейрональных контактов в процессе онтогенеза у больных шизофренией. Взятые в целом, эти изменения могут вовлекаться в патогенез болезни, обуславливая типичные для шизофрении патологические формы поведения, особенно характеризующиеся чертами диссоциативности и «расщепления».

Таблица Количественные показатели ультраструктурных компонентов синаптических контактов аксошипиковых и аксодендритных синапсов в передней лимбической коре (М ± т).

р<0,05; ** -- р<0,01 (достоверности отличии по сравнению с контролем)

Нарушения ультраструктуры синапсов при шизофрении связаны с патологией аксонов и особенно в миелиновых оболочках. Наблюдавшиеся нами изменения этих структур дают основание предположить наличие прогрессирующей избирательной дистрофической аксонопатии, которая может занимать существеное место в патогенезе шизофрении. В связи с этим важно напомнить работы А. Л. Любушина (1902), Л. И. Смирнова (1955), В. В. Ромасенко (1963), которые описали участки демиелинизации в корковых и подкорковых структурах не характерна. В связи с этим можно лишь подчеркнуть, что его наблюдения были сделаны на уровне световой микроскопии.

Выше указывалось на значительные изменения в синапсах митохондрий (набухание, исчезновение крист, наличие дегенеративных форм), что морфометрически выражалось в достоверном снижении их численной плотности в аксонных терминалях аксодендритных синапсов в областях, являющихся проекциями дофаминергических нейронов. Такого рода изменения привлекают к себе внимание в связи с тем, что такие изменения противоположны изменениям при действии нейролептиков (Уранова Н. А., 1985). Это позволяет снять вопрос об их лекарственном происхождении и присоединиться к мнению авторов, которые считают, что патология митохондрий в клеточных элементах мозга при шизофрении отражает нарушения энергетического обмена (Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982; Клещинов В. Н., Востриков В. М., 1985). Наиболее информативными морфометрическими показателями состояния синапсов при шизофрении, отличающих их от контроля, оказались размеры постсинаптического уплотнения, объемная, поверхностная и численная плотности аксонных терминалей и содержащихся в них митохондрий. Именно эти показатели, а также результаты корреляционного анализа о взаимоотношениях между отдельными параметрами синапсов в контроле и при шизофрении, дали возможность с позиций функциональной морфологии синапсов судить об их функциональном состоянии. С этой целью проводились сравнения как с общепринятыми моделями морфологического выражения повышения эффективности синаптической передачи (длительная посттетаническая потенциация), так и ее снижения (модель зрительной деривации), а также с моделями гиперфункции дофаминергической системы „(амфетаминовая модель) (Uranova et al., 1989) и ее гипофункции под влиянием нейролептиков. Анализ полученных данных в этом аспекте позволяет констатировать дисфункцию дофаминовых синапсов, поскольку выявленные синаптические перестройки были не только сложны, но и разнонаправленны, и такого рода изменения касались не только отдельных популяций синапсов, (например, аксошипиковых и аксодендритных), но и отдельных компонентов синапсов. Из такого рода разнонаправленности следует особо отметить своего рода «несогласованность» изменений пре- и постсинаптических компонентов межнейрональных контактов.

Проведенное исследование позволяет говорить о дисфункции дофаминергической системы мозга при шизофрении. Эта дисфункция проявляется нарушением ультраструктуры синаптических связей в областях проекций дофаминовых нейронов на уровне отдельных компонентов синапсов, изменением соотношений пре- и постсинаптических компонентов и числа аксошипиковых и аксодендритных связей. Выраженные дистрофически-деструктивные изменения ультраструктуры синапсов на дендритах дофаминовых нейронов свидетельствуют о нарушении регуляции функции дофаминовых нейронов. Это дает нам основание говорить о дисфункции дофаминергической системы в целом при шизофрении.

Анализируя нейроморфологические особенности дофаминергических структур мозга в случаях шизофрении, в целом можно констатировать, что ультраструктура разных отделов дофаминергической системы мозга, с учетом посмертных и возрастных изменений, соответствует общим нейроморфологическим особенностям этого заболевания. Но вместе с тем имеется и ряд признаков, свойственных преимущественно этой системе. К типичным признакам, свойственным дофаминергическим структурам мозга при шизофрении относятся избирательные поражения миелиновых волокон, избыточность в некоторых структурах безмиелиновых волокон и аксонных терминалей, дезорганизация синаптических связей в областях проекций дофаминовых нейронов среднего мозга.

Выявленная патология клеточных мембран, которая была наиболее выраженной в митохондриях, миелиновых волокнах и синапсах, может быть ключевым фактором патогенеза шизофрении. Известно, что патология нейрональных мембран является одним из общих проявлений при различных состояниях нервной системы Так, образование мембранных структур в цитоплазме и отростках нейронов показаны при гипоксии (Vaughan D..1976; Боголепов Н. Н.,1979), при дегенерации нейронов (Sotelo S., Palay P., 1971), при действии морфина (Боголепов Н. Н., 1984; Ford G.,1977), 6-гидр оксидофамина {Отеллин В. А., Кучеренко Р. П., 1983), героина (Roizin L., Liu J.,1977). Вместе с тем мембранная патология в наших случаях имела целый ряд особенностей. Деструкция мембран и образование мембранных структур было до некоторой степени избирательным и встречалось главным образом в зоне отдельных аксонных терминалей и синапсов. Появление мембранных структур в этих случаях сопровождалось набуханием астроцитов, сморщиванием аксонных терминалей, скоплением в них большого числа синаптических пузырьков, снижением длины активных зон синапсов. По литературе это соответствует снижению активности синаптических структур (Fifkova J. et al.,1976,1978; Манина А. А., 1976). В образовании мембранных структур при шизофрении принимали участие отростки астроцитов, а также мембраны претерминальной части аксонов. Возможно, что в начале образование мембранных структур, в частности, с участием отростков астроцитов, могло быть направлено на усиление трофики аксонных терминалей, то в последующем происходил лизис мембран и их дезорганизация, вероятно, отражающее участие мембранных структур в патогенезе болезни. Это предположение подтверждается наблюдением о том, что чем более сморщенными были аксонные терминали, тем больше было разнообразных ""мембранных структур, они занимали большую площадь, содержали много витков мембран. Важным признаком, свидетельствующим об участии патологии мембран в патогенезе шизофрении, было присутствие мембранных структур и миелиноподобных фигур в отростках астроцитов, указывающее на фагоцитарную активность астроглии.

Что касается биохимических процессов, лежащих в основе повышенной уязвимости клеточных мембран при шизофрении и нарушения их целостности, то, как известно из литературы, речь идет о нарушениях в липидном обмене, точнее фосфолипидном обмене, с образованием липидных перекисей. Биохимические исследования последних лет указывают на нарушение фосфолипидного обмена при шизофрении и на его связь с генезом данного заболевания (Keshavan D. et a.1.," 1989; Gattaz W. et al., 1990; Pangerl A. et al., 1991; Horrobin D. et al., 1992). В последние годы было установлено, что мембранные фосфолипиды включены в регуляцию дофаминовой нейротрансмиссии, а дофамин стимулирует метилирование фосфолипидов. Фосфолипидный состав мембран влияет на лиганд-рецепторные взаимодействия с дофамином, норадреналином, серотонином (Heron D. et al., 1980; Hirata F., Axelrod M., 1980; Cimino L. et al., 1984). Предполагается важная

роль нарушения перекисного окисления липидов (ПОЛ) в повреждении мембран нейронов при шизофрении (Лидеман P. P. с соавт., 1981; Прилипко Л. Л., 1983; Вилков Г. А. с соавт., 1988). В настоящее время общепризнано, что гипоксия сопровождается активацией процессов ПОЛ, в частности липопротеидов и фосфолипидов клеточных мембран, и усилием активности фосфолипаз, что опосредует повышенный распад фосфолипидов с образованием токсичных метаболитов. Установлен повышенный распад мембранных фосфолипидов в мозге больных шизофренией (Keshavan D. et al., 1989). Нарушения фосфолипидного обмена, в частности, появление токсичного метаболита лизофосфатидилхолина в тромбоцитах, коррелировало с длительностью шизофрении и обнаруживалось при первом эпизоде болезни (Pangerl A. et al., 1991). По мнению большинства авторов, нарушение фосфолипидного обмена с появлением токсичных метаболитов при шизофрении может приводить к деструкции клеточных мембран и мембран клеточных органелл.

Таким образом, данные биохимических исследований и наши собственные данные позволяют предполагать существование нарушенного метаболизма Фосфолипидов с образованием токсичных продуктов, разрушающих клеточные мембраны мозга, при шизофрении. В пользу токсической природы выявленной ультраструктурной патологии клеточных мембран при шизофрении свидетельствуют также литературные данные о наличии в сыворотке крови больных шизофренией цитотоксического фактора, обладающего мембранотропной активностью (Савулев Ю. И., 1967; Соловьева Ж. В. с соавт., 1970; Солнцева Е. И., Андерс В. Н., 1972; Лидеман P. P., 1972). В литературе высказывается мнение об иммунологической природе мембранотропного сывороточного фактора у больных шизофренией (Прилипко Л. Л., Лидеман P. P., 1982; Солнцева Е. И., Фактор М. И., 1979). В пользу такого предположения свидетельствует и наличие противомозговых антител в сыворотке крови больных шизофренией (Г. И. Коляскина, Г. Ш. Бурбаева, 1979; Karotzky et al.,1986; Г. Ш. Бурбаева с соавт.,1986). Эти данные также подчеркивают мембранную направленность патологии при шизофрении и позволяют думать о наличии аутоиммунного компонента в патогенезе шизофрении. В пользу этого предположения свидетельствуют и данные ультраструктурного исследования о мембранотропной активности противомозговых антител при их экспериментальном воздействии на мозг животных (Л. И. Сухорукова, 1972).

Тем не менее мембранная патология при шизофрении может быть и наследственно обусловленной. Об этом свидетельствуют результаты исследования мозга эмбрионов от больных шизофренией матерей (Орловская Д. Д., Соловьева Ж. В., 1975,1976; Соловьева Ж. В., Орловская Д. Д., 1977). Авторы соответствующих работ отмечали нарушение целостности мембран и появление многочисленных мембранных образований в незрелых нейронах и глиальных элементах. Они предполагают, что такого рода изменения могут отражать генетически детерминированную повышенную хрупкость и «ранимость» клеточных мембран при шизофрении. В этом случае мембранная патология может возникать под действием различных дополнительных Факторов (в том числе токсических).

Выявленное нами частое расположение мембранных структур в зоне синаптических контактов с измененной ультраструктурой в мозге больных шизофренией не может не отражаться на нарушении синаптической передачи. Для дофаминергической системы это по-видимому имеет особое значение, поскольку мембранные структуры локализовались в пределах дофаминергической системы мозга, в частности в зонах окончания аксонов дофаминергических нейронов среднего мозга. При этом частота расположения синапсов с мембранными структурами в разных отделах дофаминергической системы соответствовала плотности дофаминергической иннервации и содержанию дофамина. Она была наибольшей в черной субстанции вентральном поле покрышки среднего мозга, где располагаются дофаминовые рецепторы, в частности, ауторецепторы, и наименьшей в коре больших полушарий -- полях 10 и 24, где концентрация дофамина и дофаминовых рецепторов, как известно, значительно ниже. Дофаминовой иннервации соответствовали также типы синапсов, с которыми были связаны мембранные структуры -- это аксошипиковые синапсы в хвостатом ядре и аксодендритные синапсы на дендритах дофаминергических нейронов среднего мозга, на которых расположены ауторецепторы к дофамину. Кроме того, ультраструктуру аксонных окончаний и синапсов с аксонных окончаний и синапсов с мембранными структурами можно было охарактеризовать, как было сказано выше, как состояние со сниженной функцией, что соответствовало состоянию ультраструктуры дофаминергических нейронов среднего мозга при шизофрении, а именно, разной степени гиперхромии. Большинство авторов рассматривают гиперхромные нейроны как нейроны со сниженной Функциональной активностью.

Таким образом, на основании собственных и литературных данных можно предположить наличие связи нарушений обмена дофамина с патологией нейрональных мембран при этом заболевании. С высказанным предположением в какой-то мере согласуется и гипотеза Knight (1985) о том, что противомозговые антитела при шизофрении могут быть направлены к дофаминовому рецептору и обладать стимулирующим действием, приводя к гиперактивации дофаминовой системы, с последующим развитием продуктивной симптоматики. В то же время антитела при шизофрении могут быть направлены к дофаминовым ауторецепторам с деструкцией дофаминовых окончаний, что, по данным литературы, клинически может обусловливать появление негативных симптомов.

Обобщая полученные данные и рассматривая их в свете биохимических, фармакологических и иммунологических исследований шизофрении можно предположить возможность того, что у больных шизофренией существует генетически детерминированная уязвимость дофаминовой системы мозга, связанная с дефектом ее развития.

Проведенное исследование выявило определенное сходство ультраструктурной патологии при шизофрении с описанными ультраструктурными нарушениями ткани головного мозга при гипоксии (Боголепов Н. Н., 1972, 1979; Боголепов Н. Н. с соавт.,1975; Воробьев B. C., Самойлов О. М., 1981; Garcia С. et al., 1978; Ekstrom К. et al., 1982). Оно заключалось в повреждении внутриклеточных и клеточных мембран, набухании пресинаптических аксонных терминалей со снижением и перераспределением в них синаптических пузырьков, появлении аксонных окончаний с повышенным содержанием синаптических пузырьков, мультиламеллярных тел в аксонных терминалях, а также в набухании астроцитов, появлении в них лизосом, липидных капель, пёрикапиллярном отеке астроцитов. Сходство многих из выявленных нами ультраструктурных изменений элементов нервной ткани при шизофрении с ультраструктурными проявлениями гипоксии указывает на важную роль гипоксического фактора в патоморфологических проявлениях шизофрении. Проведенное нами исследование подтверждает представление о шизофрении как о токсико-гипоксической энцефалопатии (Снесарев П. Е., 1934)

Проблема клинико-анатомических сопоставлений

Оценка клинико-анатомических взаимоотношений при изучении аутопсийного материала связана со значительными трудностями, поскольку аутопсийный мозг, поступающий для исследования, как правило, принадлежит многократно госпитализированным хронически больным шизофренией с разной и в большинстве своем большой длительностью болезни, разными формами и стадиями заболевания, после продолжительного лечения психофармакологическими препаратами. Однако, несмотря на эти трудности, многие нейроморфологи предпринимали попытки проведения клинико-анатомического анализа.

Наиболее традиционным подходом всегда являлось сравнение разных форм шизофрении. Наш аутопсийный материал был представлен двумя формами болезни -- непрерывнотекущей (параноидной) и приступообразно-прогредиентной (шубообразной) шизофренией. Проведение соответствующих корреляций с морфологическими данными показало, что дифференциация этих форм определялась только степенью выраженности соответствующих структурных изменений. Наиболее информативным показателем, отличающим непрерывнотекущую от приступообразно-прогредиентной шизофрении, оказались особенности ультраструктурной патологии мембран нейронов (митохондрий, миелиновых волокон и синаптических контактов), а также дистрофические изменения всех типов глиальных клеток. При непрерывнотекущей шизофрении ультраструктурные эти нарушения были значительно более выраженными, особенно в случаях длительного течения и раннего начала болезни.

Морфометрическое исследование синаптических контактов при параноидной шизофрении не выявило достоверных корреляций параметров синаптических структур с длительностью болезни. Однако малое число случаев, изученных количественными методами, вследствие их трудоемкости, не позволяет сделать определенных выводов. Для этого необходимо расширить выборку количественно исследуемых случаев шизофрении как в пределах одной клинической формы, так и с включением нескольких подгрупп с разными типами течения шизофрении.

Проведенное исследование показало, что на всех уровнях структурной организации мозга -- от клеточно- тканевого до тончайших синаптических и рецепторных перестроек четко выступает неоднородность (мозаичность) обнаруженных изменений -- сочетание выраженной патологии и выпадения клеточных структур с полностью сохранными компонентами и, более того, с перестройками их в направлении по-видимому обеспечивающим не только сохранность функций нейронных сетей, но и усиление этих Функций, особенно на уровне межнейрональных взаимодействий (увеличение числа пучков тонких безмиелиновых волокон, аксонных терминалей, изменения отдельных функциональных параметров синаптических структур). При этом следует обратить внимание на своего рода усилие межнейрональных связей, тенденцию к их диффузности и меньшей дифференцированности, с одной стороны, и искажению (Формирование «ошибочных» связей), с другой.

Сказанное дает основание провести параллели с рядом клинических особенностей шизофрении. Это заболевание, как известно, отличается тем, что при нем имеет место не столько снижение или выпадение высших психических функций, сколько их искажение («расщепление»), не исключающее развитие позитивных аспектов функционирования. Последнее проявляется способностью больных шизофренией, несмотря на наличие психических расстройств, активно профессионально, и подчас оригинально творчески функционировать. Но наиболее четко это выступает в структуре самого шизофренического дефекта. Показано, что этот дефект имеет сложную структуру, и он может быть объяснен рядом закономерностей нарушений познавательных процессов, в частности изменением процесса актуализации прошлого опыта. Он допускает нетрадиционное решение поставленных перед больным задач, когда наряду с трудностями для него решения повседневных и тривиальных проблем имеется возможность оригинально и в высшей степени творчески, необычно решать задачи более сложные на основе более широкой, хотя и менее дифференцированной актуализации хранящейся в мозге информации (Поляков Ю. Ф., 1974; Критская В. П. с соавт., 1991). Отмеченные особенности шизофренической психики должны иметь определенные не только нейрофизиологические, но и структурные предпосылки. Регрессия - тип изменений синапсов (сморщивание окончаний аксонов, отсутствие в них митохондрий, наличие коротких активных зон синапсов, дегенерация пресинаптических терминалей по темному типу), а также дистрофические и деструктивных изменения миелиновых волокон в разных структурах дофаминовой системы мозга при шизофрении могут в большой степени определять формирование негативных симптомов болезни. Что касается таких изменений синапсов, как гипертрофия и гиперплазия аксонных терминалей, а также их набухание и снижение числа синаптических пузырьков наряду с признаками гипертрофии отдельных миелиновых волокон, то их можно трактовать как пластические перестройки, направленные на компенсацию регрессивных изменений синаптических связей. Такого рода изменения могут играть роль в генезе позитивных расстройств.

Дальнейшее изучение аутопсийного мозга больных с различными клиническими формами шизофрении с использованием методов компьютерной морфометрии и цитохимии может способствовать пониманию патогенеза заболевания со всеми его особенностями, присущими только шизофрении, что, в свою очередь, может дать основу для развития новых методов терапевтического воздействия и социально-реабилитационных мероприятий.

Таким образом, в дофаминергической системе мозга был выявлен сложный, но достаточно определенный комплекс изменений, слагающийся из нарушений структуры нейронов, глио-нейрональных взаимоотношений и межнейрональных контактов на уровне ультраструктурных перестроек синапсов, а также компенсаторных изменений в них пролиферативно-гипертрофического типа. Каждый из описанных в работе морфологических феноменов не является специфичным для шизофрении и может встречаться при многих других заболеваниях. Тем не менее в соответствии с общими закономерностями формирования синдромов в патологии человека, в том числе синдромов нейроморфологических (Смирнов Л. И.,1955; Орловская Д. Д., 1978, 1983),

комплекс морфологических изменений в дофаминергической системе мозга при шизофрении может быть определен с одной стороны как достаточно типичный для шизофрении, а, с другой, как имеющий ряд особенностей, свойственных по-видимому, именно дофаминергическим структурам мозга при этом заболевании. Наиболее общим элементом патологии при шизофрении являются изменения клеточных мембран митохондрий в телах и отростках нейронов, синапсов и миелиновых волокон. Характерным является нарушение глио-нейрональных взаимоотношений, в большой мере обусловленное дистрофическими изменениями значительной части всех типов глиальных клеток.

Подтверждено наличие органического мозгового процесса при шизофрении, выходящего за рамки постулируемых дофаминовой гипотезой шизофрении трансмиттерно-рецепторных сдвигов. Состояние дофаминергической системы мозга при хронической шизофрении может быть определено как дисфункциональное.

ВЫВОДЫ

1. Состояние дофаминергической системы мозга при шизофрении, с учетом возрастных и посмертно возникающих сдвигов в нервной ткани, характеризуется комплексом ультраструктурных изменений, который отличается сочетанием процессов дистрофически-деструктивного характера с компенсаторными в виде перестроек пролиферативно-гипертрофического типа на фоне многих сохранных элементов нервной ткани. Выявленный комплекс изменений выходит за рамки рецепторно-нейрохимических сдвигов, постулируемых дофаминовой гипотезой шизофрении, подтверждая наличие органического мозгового процесса при этом заболевании.

2. Дофаминергической системе мозга при шизофрении свойственны как типичные нейроморфологические проявления этого заболевания, так и ряд особенностей -- выраженная патология клеточных мембран, поражение миелиновых волокон, избыточность в некоторых структурах безмиелиновых волокон и аксонных терминалей, нарушения структуры и организации синаптических связей в области дофаминергических проекций.

3. В областях проекций дофаминергических нейронов (префронтальная кора, передняя лимбическая кора) в случаях шизофрении обнаруживаются увеличенное число аксонных терминалей и разрастание пучков безмиелиновых волокон в зонах выпадения нейронов.

4. Общим и наиболее распространенным элементом изменений в структурах дофаминергической системы мозга при шизофрении является патология биологических мембран (цитоплазматических и внутриклеточных), проявляющаяся деструктивными и пролиферативными изменениями с появлением аномальных мембранных структур в отростках нейронов, глиальных клеток и в области синаптических контактов.

5. Поражение миелиновых волокон характеризуется наличием дистрофической аксонопатии, выражающейся дистрофически-деструктивными процессами в миелиновых оболочках и вторичной дистрофией и атрофией осевого цилиндра (дистрофически-атрофическая аксонопатия).

6. Состояние клеток глиального ряда характеризуется преобладанием в них дистрофических изменений, нарушением глио-нейрональных взаимоотношений (изменение числа, расположения и состояния глиальных элементов вокруг измененных нейронов и синаптических структур) и отсутствием заместительных реакций глии типа глиоза.

7. Выявлены морфологические особенности отдельных структур дофаминергической системы мозга при шизофрении: в черной субстанции наличие дистрофических нарушений дофаминовых нейронов в виде особого рода филаментозных включений в соме и гликогена в дендритах нейронов, в префронтальной коре -- особая выраженность и сопряженность общих дистрофических нарушений нейронов и глии, в хвостатом ядре -- преобладание патологии мембран на уровне синапсов. Реакцию корковых дофаминергических структур по сравнению с подкорковыми отличало наличие очагов выпадения нейронов, более выраженный полиморфизм их изменений и меньшая степень патологии клеточных мембран.

8. По данным качественного и морфометрического анализа синаптических связей установлена дисфункция дофаминергической системы мозга при шизофрении, проявляющаяся нарушением ультраструктуры синаптических контактов в областях проекций дофаминовых нейронов на уровне отдельных компонентов синапсов, изменением соотношений пре- и постсинаптических компонентов, а также числа аксошипиковых и аксодендритных синапсов. Выраженные дистрофически-деструктивные изменения ультраструктуры многих синапсов на дендритах дофаминовых нейронов свидетельствуют о нарушении регуляции функции дофаминовой системы со стороны других нейрохимических систем мозга при шизофрении.

9. Выявленный при шизофрении феномен гипериннервации (избыточное количество аксонных терминалей и пучков безмиелиновых волокон), повышение числа синаптических связей на шипиках дендритов, гипертрофия и гиперплазия митохондрий в аксонных терминалях отражают компенсаторные перестройки на уровне межнейрональных связей.

10. Из 12 морфометрических параметров синаптических контактов -- объемной, поверхностной и численной плотностей аксонных терминалей, митохондрий в аксонных терминалях, постсинаптических уплотнений и шипиков дендритов наиболее информативными для оценки синаптических

перестроек оказались размеры постсинаптического уплотнения, объемная, поверхностная и численная плотности аксонных терминалей и содержащихся в них митохондрий. Именно по этим параметрам установлено достоверное отличие шизофрении от контрольной группы при отсутствии соответствующих корреляций с длительностью заболевания и нейролептической терапией.

11. При непрерывнотекущей шизофрении ультраструктурные нарушения нейронов, глиальных клеток и синаптических контактов (дистрофически-деструктивного характера) были более выраженными, чем при приступообразно-прогредиентной шизофрении, особенно в случаях длительного течения и более раннего возраста и периода начала болезни. Наиболее информативными морфологическими показателями, позволяющими разграничить состояние структур дофаминергической системы мозга при непрерывнотекущей и приступообразно-прогредиентной шизофрении, являются ультраструктурная патология митохондрий, миелиновых волокон и синаптических контактов нейронов, а также дистофически изменения всех типов глиальных клеток. Сочетание выраженной патологии с пролиферативно-гипертрофическими изменениями клеточных элементов может иметь отношение к генезу позитивных и негативных расстройств.

12. Отсутствие корреляции между синаптическими перестройками и длительностью шизофрении, отсутствие прогрессивных реакций глии, увеличение числа безмиелиновых волокон и аксонных окончаний в некоторых областях дофаминергических проекций, а также характер искажения межнейрональных связей свидетельствуют о возможных нарушениях развития дофаминергических структур на ранних стадиях онтогенеза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уранова Н. А. Влияние лепонекса на ультраструктуру мозга. //Ж. невропатол. и психиатр. -- 1985, -- 85, -- № 7, -- С. 1006-1011.

2. Уранова Н. А. Ультраструктура лобной коры при действии лепонекса //Ж. невропатол. и психиатр. -- 1986, -- 86, -- № 7, -- С. 1016- 1021.

3. Клинцова А. Ю., Уранова Н. А., Шенк X., Хасельхорст У. Ультраструктура синапсов в обонятельном бугорке при действии галоперидола. В кн.: Адаптивные и компенсаторные процессы в головном моэге // (Сборник научных трудов института Мозга ВНЦПЗ, -- М. -- 1986, -- 15, -- С. 19-20.

4. Буравлев В. М., Уранова Н. А. Влияние лепонекса на структуру развивающейся и зрелой нервной ткани головного мозга человека и животных // Тезисы докл. на Всесоюзном симпозиуме « Химия, фармакология и клиника

5. Uranova N. A. Electron microscopic study of substantia nigra in schizoprenia (the ultrastructure of synapses) // Zentralbl. allg. Pathol. -- Pathol. Anat. -- 1986, -- v.131, -- № 4, -- p.394.

6. Клинцова А. Ю., Уранова Н. А., Шенк X., Хасельхорст У. Действие галоперидола на ультраструктуру некоторых областей дофаминергической системы мозга // Ж. невропатол. и психиатр, -- 1987, -- 87, -- 7, -- С. 1028-1031.

7. Уранова Н. А., Левите О. И. Ультраструктура черной субстанции при шизофрении // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1987, -- т.87, -- в.7, -- 1017-1024.

8. Уранова Н. А., Буравлев В. М. Реакция нервной ткани разной степени зрелости на некоторые нейролептики // В кн.:» Методологические, теоретические и методические аспекты современной нейроморфологии» Сб. научных трудов. -- 1987, -- С. 150-151.

9. Клинцова А. Ю., Уранова Н. А., Истомин В. В., Хасельхорст У., Шенк X. Ультраструктура префронтальной коры мозга при хроническом введении амфетамина // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1988, -- 88, -- № 7, -- С. 71-76.

10. Уранова Н. А. Структурные изменения нейропиля лобной коры при шизофрении // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1988, -- 88, -- № 7, -- С. 52-58.

11. Уранова Н. А. Ультраструктура нейронов и синаптических контактов черной субстанции при шизофрении // Тезисы докл. ХШ Всесоюзной конференции по электронной микроскопии (биология и медицина) г. Звенигород -- 1988.

12. Клинцова А. Ю., Уранова Н. А., Брук В. П., Хасельхорст У., Шенк X. Действие галоперидола при длительном введении: ультраструктурные перестройки в префронтальной коре // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1989, -- 89, -- № 7, -- С.110-114.

13. Уранова Н. А., Аганова Э. А. Ультраструктура синапсов в передней лимбической коры при шизофрении // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1989, -- 89, -- № 7, -- С. 56-59.

14. Klintsova A. Ju., Uranova N. A., Schenk H., Haselhorst U., Istomin V. V. The Effects of Haloperidol on Synaptic Plasticity in Rat"s Medial Prefrontal Cortex // J. Hirnforsch. -- 1989, -- v.30, -- № 1, -- P.51-57.

15. Uranova N. A., Klintsova A. Ju., Istomin V. V., Haselhorst U., Schenk H. The Effects of Amphetamine on Synaptic Plasticity in Rat"s Medial Prefrontal Cortex // J. Hirnforsch. -- 1989, -- 30, -- № 1, -- P.45-50.

16. Klintsova A. J-, Uranova N. A., Haselhorst U., Schenk H. Synaptic Plasticity in Rat"s Medial Prefrontal Cortex under Chronic Haloperidol Treatment Produced Behaviral Sensitization // J. Hirn- forsch. -- 1990, -- 31, -- № 2, -- P. 175-179.

17. Орловская Д. Д., Уранова Н. А., Клиниова А. Ю., Хасельхорст У., Шенк

X. Морфологические корреляции пластичности синаптических связей при различных типах нарушения повеления // В кн.: «Медико-биологические аспекты охраны психического здоровья» Тезисы докладов Всесоюзной конференции (Томск, 3-6 апреля 1990). Томск, -- 1990, -- С. 46-47.

IS. Орловская Д. Д., Уранова Н. А. Нейроанатомия шизофрении на современном этапе (обзор зарубежной литературы) // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1990, -- 90, -- № 10, -- С. 114-120.

19. Uranova N. A., Orlovskaya D. D., Apel К., Klintsova A., Haselhorst U., Schenk H. Morphometric study of synaptic patterns in the rat caudate nucleus and hippocampus under haloperidol treatment // Synapse -- 1991, -- v.7, -- № 4, -- P. 253-259.

20. Orlovskaya D., Aganova E., Uranova N. The ultrastructure of cortical synapses in schizophrenia // Suppl. Biol. Psychiatry, -- 1991, -- v.29, -- № 11S (5th World Congress of Biological Psychiatry 9-14 June 1991, Florence, Abstracts), P.663 S

21. Ойфа А. И., Уранова Н. А. Электронномикроскопический анализ цитоархитектонических нарушений в коре головного мозга при шизофрении // Ж. невропатол. и психиатр. -- 1991, -- 91, -- 10, -- С. 48-52.

22. Клинцова А. Ю., Уранова Н. А. Ультраструктура синапсов обонятельного бугорка при длительном действии галоперидола: данные морфометрии // В кн.: Тезисы докладов XIY конференции по электронной микроскопии (биология и медицина) г. Черноголовка 1-5 июня 1992. -- Москва -- 1992, -- С. 126.

23. Uranova N. A., Orlovskaya D. D. Ultrastructural alterations of nerve cell processes in schizophrenia // Schizophrenia Res. -- 1992, v.6, -- № 2, -- P.6 (addendum).

Размещено на Allbest.ru