Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

РИСК РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ ПРИ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

ПЛАТОНОВА Оксана Евгеньевна

14.00.05 - Внутренние болезни

Москва - 2009

Список сокращений

ГИ - гиперинсулинемия

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КА - коэффициент атерогенности

КВР - косой вертикальный размер

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

HOMA-IR -- (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) --

модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности

ОСА - общая сонная артерия

ОХ - общий холестерин

ПГТТ - пероральный глюкотолерантный тест

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ТГ - триглецириды

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН

Доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный врач РФ Ройтберг Григорий Ефимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Джанашия Платон Харитонович

доктор медицинских наук,

профессор Задионченко Владимир Семенович

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы

Защита диссертации состоится “1”июня 2009 г. в.14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат диссертации разослан 20 апреля 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор П.Х.Джанашия

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. В последнее время наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, изменениями липидного и углеводного обмена в рамках синдрома инсулинорезистентности (ИР) рассматриваются заболевания печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей (Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003; Овсянникова О. Н., Звенигородская Л. А., Ильченко А. А. и др. 2006). Весь спектр метаболических поражений печени при ИР объединяется понятием «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП) (Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонов Н.А., Яковенко А.В. 2003; Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006) и включает жировую дистрофию, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный стеатогепатит и фиброз с возможностью прогрессии в цирроз печени (Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А., Овсянникова О. Н. 2007; Dixon J. et al., 2001; Younossi Z. et al. 2004).

Течение НАЖБП в целом благоприятное и, при отсутствии повреждающих агентов, характеризуется длительным стабильным, непрогрессирующим течением. Однако при наличии сопутствующих факторов риска у части пациентов со стеатозом печени возможность развития цирроза печени отмечается от 20 до 37% случаев (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Marchesini G. et al. 2001; Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H., 2002; Harrison S. A., 2003).

Патогенетические механизмы развития НАЖБП остаются предметом дискуссий. Представленные в литературе данные отражают взаимосвязь развития НАЖБП с ожирением, сахарным диабетом 2 типа (СД), атерогенной дислипидемией. Обсуждаются такие патогенетические факторы, как генетически обусловленные дефекты углеводного обмена, приводящие к изменениям чувствительности к инсулину не только в мышечной ткани, но и в самой печени (Перова Н.В., Метельская В.А., Мамедов М.Н., Оганов Р.Г.2001; Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; М. Карнейро де Мур. 2003). В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина, происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. Таким образом, нарушения обмена веществ в печени, также как и в периферических тканях, обусловлены патологическими изменениями в системах транспорта липидов и углеводов, что можно связать с патогенезом атеросклероза и СД 2 типа (Бутрова С.А., 1999; Бутрова С.А. 2002; Angulo P. 2002).

Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями ИР позволяют рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (Богомолов П.О., Цодиков Г.В., 2006; Leon A. Adams, Paul A., Keith D. 2005). Однако, вовлекаясь в патологический процесс, печень становится не только органом-мишенью, но и сама усиливает метаболические нарушения при ИР (Бутрова С. А. 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В. 2003). В печени при НАЖБП нарушается распад инсулина, что может поддерживать гиперинсулинемию. Накопление в печени свободных жирных кислот (СЖК) приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению использования глюкозы в гепатоцитах, что поддерживает гипергликемию (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. 2002; Yu A. S., Keeffe E. B. 2002). Кроме того, при ИР печень переполняется липидами и начинает синтезировать большое количество холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), которые являются короткоживущими и быстро превращаются в длительно живущие липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП), последние легко подвергаются различным модификациям, в частности, окисляются под действием свободных радикалов, и являются ведущим фактором развития атеросклероза (Гинзбург М.М. 2000; Brea A., Mosquera D., Martнn E., Arizti A., Cordero J.L., Ros E. 2005). При гиперинсулинемии (ГИ) в печени активизируется липаза, которая расщепляет холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Снижение ХС ЛПВП также способствует развитию атеросклероза.

К настоящему времени получены убедительные данные о наличии патогенетической связи между НАЖБП и ожирением (Гинзбург М. М., Крюков Н. Н., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. 2002; K. te Sligte, Bourass I., Sels J.P., Driessen A., Stockbrugger R.W., Koek G.H. 2004). При абдоминальном ожирении одним из путей утилизации СЖК, поступающих в большом количестве в печень при липолизе висцерального жира, является их превращение в глюкозу в процессе глюконеогенеза. В результате печень секретирует в кровоток избыточное количество глюкозы. Развивается гипергликемия, в ответ на которую удаление инсулина печенью из кровотока замедляется, что способствует ГИ (Зимин Ю.В., Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007). Другой путь утилизации поступающих в печень свободных жирных кислот -- это синтез триглицеридов (ТГ) (Метельская В.А.,Перова Н.В., 2006). В результате избыточного поступления в печень СЖК, снижения скорости бета окисления СЖК в митохондриях гепатоцитов, избыточного образования и всасывания СЖК в кишечнике, снижения синтеза липопротеинов разной плотности в самой печени, функциональной печеночной недостаточности происходят изменения паренхимы печени по типу жировой инфильтрации. До настоящего времени остается неизученным вопрос о роли ИР в развитии НАЖБП у лиц с нормальной массой тела.

Клиническая значимость метаболических нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома ИР велико. Их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В этой связи актуальным является изучение НАЖБП как самостоятельного независимого дополнительного фактора риска развития атеросклероза у лиц без ожирения. Таким образом, печень можно рассматривать не только как орган-мишень при метаболическом синдроме, но и как дополнительный фактор риска развития атеросклероза.

Цель исследования.

Изучение взаимосвязи между начальными проявлениями атеросклероза, неалкогольной жировой болезнью печени и клинико-лабораторными проявлениями синдрома инсулинорезистентности у лиц средней возрастной группы без ожирения.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту встречаемости ультразвуковых признаков НАЖБП и холестероза желчного пузыря при инсулинорезистентности среди пациентов средней возрастной группы без ожирения.

2. Изучить выраженность изменения показателей липидного и углеводного обменов при НАЖБП.

3. Оценить степень изменения сосудистой стенки общих сонных артерий у пациентов с НАЖБП.

4. Оценить взаимосвязь размеров печени с клинико-лабораторными показателями синдрома инсулинорезистентности.

5. Определить информативность и прогностическую значимость НАЖБП и клинико-лабораторных компонентов синдрома инсулинорезистентности для индивидуальной оценки проявления ранних признаков атеросклероза.

Научная новизна работы.

Впервые изучены частота и характер ультразвуковых и клинических признаков НАЖБП, произведена оценка состояния стенки желчного пузыря у пациентов без клинических жалоб, без ожирения при синдроме ИР. Установлено, что у пациентов данной группы наиболее часто встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом стенки желчного пузыря.

Впервые выявлена прямая корреляционная зависимость между косым вертикальным размером правой доли печени и лабораторными признаками синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

Впервые показана взаимосвязь увеличения размеров паренхимы печени со степенью атеросклеротического поражения каротидных артерий у клинически здоровых пациентов в рамках синдрома инсулинорезистентности.

Впервые определена прогностическая значимость комплексного влияния НАЖБП и клинико-лабораторных показателей синдрома ИР позволяющих оценить индивидуальный риск развития атеросклеротического поражения сосудов у клинически здоровых пациентов.

Практическая значимость работы.

При наличии факторов риска развития синдрома ИР обоснована необходимость комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени, ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий и своевременное назначение лечения НАЖБП для профилактики атеросклероза.

Клиническое значение полученных результатов заключается в необходимости более тщательного обследования пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий, делает возможным построение оценки индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов.

Научные положения, выносимые на защиту.

В группе пациентов без клинических жалоб, без ожирения при наличии синдрома инсулинорезистентности чаще встречается диффузная форма жировой дистрофии печени в сочетании с холестерозом желчного пузыря.

Пациенты с НАЖБП имеют лабораторные признаки синдрома инсулинорезистентности с преобладанием атерогенной дислипидемии и нарушением регуляции глюкозы.

Взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

Клинически здоровые пациенты с ультразвуковыми и лабораторными признаками НАЖБП имеют высокий риск развития атеросклеротического поражения сосудистой стенки каротидных артерий.

НАЖБП можно рассматривать как дополнительный независимый фактор риска развития атеросклероза.

Внедрение в практику.

Предложенное клинико-инструментальное обследование с использованием ультразвукового исследования печени и каротидных артерий, внедрено в практику клиники ОАО «Медицина» для ранней диагностики НАЖБП, как дополнительного фактора риска развития ИР и атеросклероза скрининга синдрома инсулинорезистентности. Отдельные положения и выводы нашли применение в учебном процессе подготовки врачей общей практики на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедре гатроэнтерологии ФГУ "Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ" на базе ГКБ №51.

Личный вклад автора в научное исследование.

Автором непосредственно проведено клиническое обследование пациентов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, дуплексное сканирование каротидных артерий, статистическая обработка и анализ полученного материала.

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 29 мая 2008г. Материалы диссертации доложены на II и III Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва 7-9 ноября 2007г., Москва 5-7 ноября 2008 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в центральной печати. атеросклероз липидный инсулинорезистентность печень

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы; материалы и методы; глава, описывающая результаты собственных исследований и обсуждение), выводов, практических рекомендаций и приложения. Список литературы включает 57 работ отечественных и 88 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 100 клинически здоровых пациентов в возрасте от 30 до 55 лет с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м². Критериями исключения из исследования являлись клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, заболевания почек и желудочно-кишечного тракта, требующие лекарственной терапии.

При оценке алкогольного анамнеза всех обследованных выявлено, что 58,6% больных употребляли алкоголь в низких дозах. Оценка доз употребления алкоголя проводилась согласно рекомендациям ВОЗ (2000год). Употребление алкоголя свыше 5 лет назад в количестве, превышающем нормы ВОЗ, не было отмечено. По данным анамнеза исключались перенесенные ранее вирусные гепатиты, токсические и лекарственные поражения печени.

Изучали две группы пациентов: пациенты с НАЖБП и контрольная группа, которые были сопоставимы по полу и возрасту. Основную изучаемую группу составили пациенты с клиническими и лабораторно-инструментальными признаками НАЖБП - 44 человека, контрольную - 56 человек. Диагноз НАЖБП устанавливался по результатам клинико-лабораторных данных и ультразвукового исследования (УЗИ) печени. Средний возраст пациентов в основной группе и контрольной группах составил 41,1±2,1 и 37,2±1,9 лет соответственно (р=0,172). В основной группе было 27 мужчин (61,4%) и 17 женщин (38,6%) по сравнению с контрольной группой - 25 мужчин (44,6%), 31 женщина (55,4%), р=0,098.

Проводили физикальный осмотр пациентов с измерением антропометрических показателей и уровня артериального давления. Определяли показатели углеводного обмена (уровень глюкозы и иммунореактивного инсулина натощак (ИРИ) и на фоне перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы). Наличие ИР устанавливали по уровню ИРИ натощак более 11 мкМЕ/мл и по индексу НОМА-IR=(инсулин/глюкоза)/22,5 более 2,5. Липидный профиль оценивали по показателям общего холестерина (ОХ), ХС ЛПВП, ТГ и коэффициента атерогенности (КА). Пороговые уровни компонентов синдрома ИР устанавливали в соответствии с критериями, предложенными European Group on Insulin Resistance (EGIR, 2002).

Всем пациентам было проведено УЗИ печени с определением косого вертикального размера печени (КВР), плотности паренхимы, состояния печеночных желчных протоков и сосудистого рисунка. Для получения изображения паренхимы печени и проведения измерений ее долей и оценки структуры использовали систему VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенную конвексным датчиком с фазированной решеткой с частотой 3,5 МГц используемым для сканирования внутренних органов в В-режиме. УЗИ печени проводили согласно отечественным методическим рекомендациям (Митьков В.В. 2007). По эхогенности ткань неизмененной паренхимы печени сравнивалась с эхоплотностью и гомогенностью коркового вещества почки, являющегося эталоном при отсутствии патологии органа. Оценивались архитектоника и сосудистый рисунок печени. Сосудистый рисунок нормальной паренхимы печени отчетливо выражен.

В нашем исследовании диагноз НАЖБП был установлен на основании о результатов лабораторного и ультразвукового исследований, не был подтвержден биопсией. Учитывая, что пациенты изучаемой группы являлись клинически здоровыми и без ожирения, показаний для проведения биопсии печени не было. В представленной работе НАЖБП диагностировали на основании клинико-лабораторных и ультразвуковых критериев, которые также принято считать достаточно объективными. Главная особенность НАЖБП - это малосимптомность. Чаще всего болезнь выявляли случайно - на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых пациентам с метаболическими нарушениями.

Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) общих сонных артерий (ОСА) проводили по стандартной методике на аппарате VOLUSON 730 EXPERT 2006г., оснащенном линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7,5 МГц. Исследование ОСА проводили по 3 точкам на 1см ниже уровня бифуркации справа и слева. Вычисляли среднюю ТКИМ ОСА по 6 точкам. Наличие ранних признаков атеросклероза определялось как местное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм в любой из точек сонных артерий (ТКИМ ОСА максимальная).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ SPSS версии 11.0. Количественные показатели описывали в терминах среднего значения и стандартной ошибки среднего (M±m), достоверность различий между группами оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия между качественными показателями оценивали методом ч². Результаты признавали значимыми при уровне вероятности P?0,05.

Результаты исследования. Наличие жировой инфильтрации паренхимы печени было выявлено у 44 пациентов из 100 обследованных. Отмечалось повышение эхогенности измененной паренхимы печени, сопровождающееся акустическим эффектом ослабления ультразвука в глубоких слоях паренхимы. Структура паренхимы печени оставалась однородной. При этом не нарушалась форма органа, контуры оставались ровными, край острый.

Рис. 1. Распределение форм жировой инфильтрации печени при НАЖБП (N=44)

Чаще всего в группе с НАЖБП встречалась диффузная форма жировой инфильтрации - 32 человека (72,7% случаев), при которой отмечалось равномерноое повышение эхогенности над всей поверхностью печени, очаговая форма была выявлена всего у 3 пациентов (6,8%), и локальная форма у 9 человек (20,5%). Результаты представлены на Рис. 1.

Таблица 1. УЗИ признаки НАЖБП в изучаемой группе (N=44)

ДАННЫЕ УЗИ	N	%
Сглаженность сосудистого рисунка	18	40,9
Снижение звукопроводимости печени	8	18,2
КВР > 140 мм	12	27,3

При оценке сосудистого рисунка отмечалась «сглаженность» (меньшая отчетливость) сосудистой сети у 18 пациентов (40,9%), обусловленная ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, которые не выделяются на фоне высокоэхогенной паренхимы из-за отсутствия четко видимых стенок. Ветви воротной вены во всех случаях визуализировались хорошо, нарушений печеночной гемодинамики не наблюдалось. Применение методики цветового доплеровского исследования не выявляло патологии мелких и средних печеночных вен и воротной вены. Снижение звукопроводимости наблюдалось у 8 пациентов (18,2%).

Наиболее информативным и общепринятым является КВР правой доли печени. В группе с НАЖБП КВР правой доли печени у 12 пациентов (27,3%) превышал пороговые значения и был больше 140 мм (Таб.1).

Клинические проявления НАЖБП были неспецифичны, не выражены, выявлялись только при подробном опросе пациентов и не являлись достоверными, за исключением симптома тяжести в правом подреберье - у 10 пациентов (22,7%) в основной и у 3 обследованных контрольной группы (5,4%), р=0,012. Периодически возникающее вздутие живота было отмечено у 4 пациентов основной группы (9,1%) и 4 из контрольной группы (7,1%), р=0,715. Непереносимость жирной пищи выявлялась у 15 (34,1%) против 13 (23,2%) пациентов (р=0,231), и астенический синдром - у 8 (15,9%) против 6 (10,7%) обследованных (р=0,444).

Также всем пациентам наряду с состоянием печени оценивали состояние желчного пузыря и желчных протоков.

При наличии НАЖБП чаще выявляли деформацию желчного пузыря, которая составила 34,1% против 23,2% (р=0,231) в контрольной группе: У 10 пациентов с НАЖБП (22,7%) наблюдали «застойный» желчный пузырь в то время, как в контрольной группе данная патология была выявлена у 6 человек - 10,7% (р=0,107). Холестероз стенок желчного пузыря выявляли достоверно чаще у пациентов в группе с НАЖБП (во всех случаях наблюдалась диффузная форма), что составило 18 человек - 41%, против 4 человек - 7,1% в контрольной группе (р=0,001). Конкременты в полости желчного пузыря выявляли редко в обеих изучаемых группах - всего у 5 пациентов.

Рис. 2. Ультразвуковая картина сочетания холестероза желчного пузыря и НАЖБП.

В группе пациентов с НАЖБП уровень глюкозы крови натощак составил 5,35±0,07 против 5,05±0,07 ммоль/л (р=0,006) в контрольной группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 5,20±0,16 и 4,74±0,13 ммоль/л (р=0,026). Также наблюдали различия по уровню ИРИ натощак 10,1±0,71 мкМЕ/л в основной против 5,85±0,39 мкМЕ/л (р<0,001) в группе контроля и после проведения ПГТТ - 24,7±2,8 против 17,0±1,6 мкМЕ/л (р=0,015) соответственно. Индекс НОМА-IR, характеризующий чувствительность тканей к инсулину, у пациентов с НАЖБП имел достоверно более высокие значения 2,42±0,19 по сравнению с 1,34±0,10 (р<0,001) в контрольной группе (Табл. 2).

Изменения углеводного обмена (наличие гипергликемии натощак, регуляции обмена глюкозы по критериям ВОЗ, ИР и/или гиперинсулинемии) в группе пациентов с НАЖБП составила 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010) Рис. 3.

Рис. 3. Наличие нарушений углеводного обмена по критериям ВОЗ в основной и контрольной группах.

Таблица 2. Показатели углеводного обмена в изучаемых группах

Показатели	Пациенты с НАЖБП (N=44)	Контрольная группа (N=56)	р
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,35±0,07	5,05±0,07	0,006
Глюкоза через 2 часа ммоль/л	5,20±0,16	4,74±0,13	0,026
ИРИ натощак, мкМЕ/мл	10,1±0,71	5,85±0,40	<0,001
ИРИ через 2ч, мкМЕ/мл	24,7±2,82	17,0±1,60	0,015
Индекс НОМА-IR	2,42±0,19	1,34±0,10	<0,001

В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного профиля. Так, Так, уровень ОХ составил 5,96±0,21 ммоль/л в основной группе против 5,11±0,15 ммоль/л (р=0,001) в контрольной группе. Значения ХС ЛПВП в группе с НАЖБП составляли 1,29±0,04ммоль/л, по сравнению с контрольной группой - 1,51±0,04 ммоль/л (р=0,001). Достоверно выше оказались показатели ТГ у пациентов с НАЖБП: 1,72±0,20 против 0,81±0,05 ммоль/л (р<0,001) и КА, который составил в изучаемой группе 3,76±0,17, против 2,46±0,10 у пациентов контрольной группы (р<0,001) (Табл.3).

Таблица 3. Показатели липидного профиля в изучаемых группах

Показатели	Пациенты с НАЖБП (N=44)	Контрольная группа (N=56)	р
ОХ, ммоль/л	5,96±0,21	5,11±0,15	0,001
ТГ, ммоль/л	1,72±0,20	0,81±0,05	<0,001
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,29±0,04	1,51±0,04	0,001
КА	3,76±0,17	2,46±0,10	<0,001

В группе пациентов с НАЖБП достоверно чаще отмечали изменения показателей липидного обмена, превышающие пороговые уровни по критериям EGIR (2002), 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе (Рис. 4).

Рис. 4. Наличие изменений показателей атерогенных фракций липидного профиля в основной и контрольной группах.

Учитывая, что КВР печени в обеих группах в среднем не превышал нормативных значений, нами изучено распределение этого показателя по третилям и его взаимосвязь с клинико-лабораторными факторами, ассоциированными с ИР.

По данным Табл. 4, с увеличением КВР наблюдали достоверное увеличение уровня ТГ в первой группе от 0,81±00,08 до 1,90±0,25ммоль/л в третьей группе (р=0,001); достоверное снижение показателей ХС ЛПВП от 1,54±0,29 до 1,25±0,31ммоль/л у пациентов первой и третьей групп соответственно (р=0,001); достоверное повышение КА от 2,39±0,14 до 3,82±0,21 (р=0,001).

Таблица 4. Уровни клинико-лабораторных показателей в зависимости от величины КВР

показатели	1 группа КВР ?117 N=37	2 группа 117<КВР?130 N=33	3 группа КВР > 130 N=30	Р тренда
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,02±0,08	5,19±0,11	5,37±0,05	0,035
Глюкоза через 2 часа, ммоль/л	4,66±0,17	4,95±0,18	5,29±0,19	0,050
ИРИ натощак, мкМЕ/мл	5,42±0,47	7,47±0,63	10,76±0,89	0,001
ТГ, ммоль/л	0,81±0,08	1,03±0,009	1,90±0,25	0,001
ОХ, ммоль/л	5,10±0,21	5,56±0,22	5,88±0,26	0,052
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,54±0,29	1,42±0,35	1,25±0,31	0,001
Индекс НОМА IR	1,24±0,12	1,75±0,17	2,60±0,24	0,001
КА	2,39±0,14	3,05±0,19	3,82±0,21	0,001
АЛТ, Ед/л	10,76±0,89	31,10±3,11	45,19±3,70	0,001
АСТ, Ед/л	23,23±1,37	24,70±2,62	31,47±2,30	0,031
ГГТП, Ед/л	27,60±3,95	28,03±2,81	60,09±10,6	0,023

В первой группе уровень глюкозы крови натощак составил 5,02±0,08 против 5,37±0,05 ммоль/л (р=0,035) в третьей группе и через 2 часа после нагрузки 75г глюкозы соответственно 4,66±0,17 и 5,29±0,19ммоль/л (р=0,050). Отмечалось достоверное повышение показателей ИРИ натощак от 5,42±0,47 до 10,76±0,89 ммоль/л (р=0,001) и индекса НОМА-IR, характеризующего чувствительность тканей к инсулину, от 1,24±0,12 до 2,60±0,24 (р=0,001) в первой и третьей группах соответственно.

При анализе функционального состояния печени выявлена достоверное повышенние активности трансаминаз и холестаза с увеличением КВР, так АЛТ увеличился от 10,76±0,89 Ед/л в первой группе до 45,19±3,70 Ед/л в третьей (р=0,001), АСТ от 23,23±1,37 до 31,47±2,30 Ед/л (р=0,031), ГГТП от 27,60±3,95 до 60,09±10 Ед/л соотвественно (р=0,023).

По нашим данным, КА плазмы крови у пациентов с НАЖБП в среднем был выше нормы и составил 3,76±0,17 против 2,46±0,10 в контрольной группе (р<0,001).

Признаки раннего атеросклероза, оцененные по ТКИМ ОСА, достоверно отличались (Табл. 5): локальное утолщение ТКИМ ОСА более 1,0 мм наблюдали в 25% случаев среди пациентов с НАЖБП против 1,8% в контрольной группе (р<0,001); в основной группе пациентов с НАЖБП средняя ТКИМ ОСА составила 0,76±0,02 против 0,65±0,01 мм (р<0,001) в группе контроля; максимальная ТКИМ ОСА была 0,87±0,03 против 0,73±0,01мм (р<0,001).

Таблица 5. Значение ТКИМ каротидных артерий в исследуемых группах

Показатели	Пациенты с НАЖБП (N=44)	Контрольная группа (N=56)	р
ТКИМ, средняя мм	0,76±0,03	0,65±0,03	0,001
ТКИМ, max мм	0,87±0,02	0,73±0,01	0,001
ТКИМ>1,0 мм	25%	1,8%	<0,001

Рис. 5. Доля пациентов с локальным утолщением ТКИМ ОСА более 1 мм в изучаемых группах.

Таблица 6. Значения ТКИМ ОСА в зависимости от КВР печени (N=100)

показатели	1 группа КВР ?117 N=37	2 группа 117<КВР?130 N=33	3 группа КВР > 130 N=30	Р тренда
ТКИМ ОСА max, мм	0,73±0,02	0,78±0,02	0,89±0,04	0,001
ТКИМ ОСА общая, мм	0,66±0,15	0,70±0,19	0,77±0,17	0,001

Прямая зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР достоверно прослеживается в Табл. 6 ТКИМ ОСА мах увеличивалась от 0,73±0,02 до 0,89±0,04 мм (р=0,001), ТКИМ ОСА общая изменялась от 0,66±0,15 до 0,77±0,17 мм (р=0,001).

Рис. 6. Корреляционная зависимость КВР печени и максимальной по 6-ти измерениям ТКИМ ОСА (N=100).

Степень увеличения КВР имела прямую корреляционную зависимость с максимальной величиной ТКИМ ОСА (R= 0,328, p=0,001), Рис. 6.

Для оценки значимости каждого взятого в отдельности клинического или лабораторного фактора риска, связанных с инсулинорезистентностью, в возникновении ранних признаков развития атеросклероза в соответствии с изменениями ТКИМ ОСА, был проведен пошаговый множественный регрессионный анализ на всей выборке пациентов.

В математическую модель регрессионного анализа были включены переменные, для которых наличие связи НАЖБП с развитием атеросклеротического поражения каротидных артерий является более или менее обоснованным предположением. Описательная статистика показателей, включенных в модель, представлена в Табл.7. В качестве зависимой переменной, отражающей ранние признаки атеросклеротического процесса, было принято максимальное значение ТКИМ ОСА.

Таблица 7. Описательная статистика всех включенных в пошаговую регрессионную модель показателей (N=100)

Показатели, включенные в модель	Среднее значение	Стандартное отклонение	Коэффициент корреляции с Мах ТКИМ ОСА
Мах ТКИМ ОСА, мм	0,79	0,17
Триглицериды, ммоль/л	1,20	1,0	R=0,42 (p<0,000)
НАЖБП*	0,44	0,50	R=0,49 (p<0,000)
Индекс HOMA- IR	1,82	1,14	R=0,48 (p<0,000)
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,41	0,33	R=0,24 (p=0,008)
ВОЗРАСТ, лет	40,0	7,01	R=0,47 (p<0,000)
ИМТ, (кг/м2),	24,73	3,31	R=0,41 (p<0,000)
ОТ, см	85,86	11,95	R=0,50 (p<0,000)
КВР печени, мм	125,06	16,67	R=0,33 (p<0,000)
Глюкоза натощак ммоль/л	5,18	0,56	R=0,29 (p=0,002)
Инсулин натощак мкМЕ/мл	7,70	4,35	R=0,46 (p<0,000)

* - показатель имел значение «1» в случае наличия признака, а в случае его отсутствия - «0».

Значение вероятности для полученной модели в целом, рассчитанное по критерию Фишера (F=18,6), составило менее 0,001. Это означает, что построенная регрессионная модель достаточно адекватно описывает взаимосвязь признаков. Коэффициент множественной детерминации составил R²=0,439.

Степень проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий в изучаемой группе наиболее выражена при сочетании компонентов синдрома ИР с учетом ОТ, возраста, наличия НАЖБП, индекса HOMA-IR (табл. 8).

Основным результатом проведенного анализа можно считать получение ранжированного ряда прогностических факторов, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий у пациентов изучаемой группы.

Таблица 8. Итоговая таблица пошаговой множественной регрессии для прогнозирования ранних проявлений атеросклеротического поражения каротидных артерий (N=100)

Показатель	Нестандар-тизованный коэффициент	Ст. ошибка	Стандарти-зованный коэффициент	t	р
	Beta		Beta
(Константа)	0,189	0,122		1,546	0,125
ОТ	0,733	0,001	0,196	3,682	0,051
Возраст	7,156	0,002	0,301	2,393	0,000
НАЖБП	7,185	0,032	0,215	2,232	0,028
HOMA-IR	2,883	0,014	0,197	2,106	0,038

Примечание: зависимая переменная - ТКИМ ОСА максимальная

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили установить взаимосвязь между наличием НАЖБП и признаками раннего атеросклероза в рамках синдрома ИР. Являясь одним из проявлений синдрома, НАЖБП становится самостоятельным независимым дополнительным фактором развития раннего атеросклероза, способствует развитию и прогрессированию нарушений углеводного и липидного обменов в организме.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с НАЖБП наиболее распространенным сочетанием ультразвуковых признаков в 41,0% случаев является диффузная форма жировой дистрофии печени и холестероза желчного пузыря.

2. Изменения показателей углеводного обмена встречались достоверно чаще в группе пациентов с НАЖБП, составляя 45,5% в сравнении с группой контроля 26,8% (р=0,010). Средние уровни индекса НОМА-IR достигали достоверно более высоких значений в группе лиц с НАЖБП (2,42±0,19 против 1,34±0,10, р<0,001). При НАЖБП достоверно чаще отмечались изменения показателей липидного обмена с преобладанием атерогенной дислипидемии, составляя 40,9% случаев против 1,8% в контрольной группе.

3. Выявлена достоверная взаимосвязь размеров паренхимы печени с повышенной активностью трансаминаз и холестаза, а также с изменениями показателей углеводного и липидного обменов, что позволяет рассматривать косой вертикальный размер правой доли печени в качестве значимого ультразвукового критерия наличия НАЖБП.

4. Ультразвуковые признаки раннего атеросклероза достоверно чаще выявлялись среди пациентов с НАЖБП, составляя 25% случаев по сравнению с 1,8% в контрольной группе. Получена прямая корреляционная зависимость ТКИМ ОСА от величины КВР ( R= 0,328, р=0,001).

5. По данным многомерного регрессионного анализа наличие неалкогольной жировой болезни печени, увеличение объема талии, индекса HOMA-IR и возраста явились значимыми прогностическими факторами атеросклеротического поражения сосудистой стенки общих сонных артерий у бессимптомных пациентов с нормальной массой тела.

Практические рекомендации.

При наличии синдрома инсулинорезистентности необходимо проведение комплексного обследования пациентов с применением клинико-лабораторных и ультразвуковых методов для оценки углеводного и липидного обменов, функции печени и ранних проявлений атеросклеротических изменений общих сонных артерий.

Необходимо проводить более тщательное обследование пациентов с НАЖБП для оценки факторов риска прогрессирования патологии не только самой печени, но и сердечно-сосудистых заболеваний.

Для проведения эффективных профилактических мероприятий рекомендуется учитывать оценку индивидуального риска развития атеросклероза у клинически здоровых пациентов на основании полученного ранжированного ряда прогностических факторов - наличия неалкогольной жировой болезни печени, показателя объема талии, индекса HOMA-IR и возраста.

При наличии стеатоза неалкогольного генеза рекомендуется проведение лечебно-профилактических мероприятий для снижения риска развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Публикации по материалам диссертации

1. Roytberg G.E., Sharkhun O., Platonova O. Nonalcoholic fatty liver disease in hypertensive patients // WONCA Europe Regional Conference, August 2006. - 2006.- Р. 132.

2. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова О.Е. Состояние каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и метаболическим синдромом //. Сборник тезисов докладов конгресса Российского национального общества кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» 10-12 октября 2006г.-М., 2006.-С. 314.

3. G.Roytberg., O.Sharkhun., T.Ushakova., O.Platonova. Metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease patients // 4-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2006.- 2006.- Vol.4.- Issue3.- Р.268.

4. Ройтберг Г.Е., О.О. Шархун., О.Е. Платонова. Дополнительные факторы риска формирования атеросклероза при метаболическом синдроме // тезисы участников Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее», 20 сентября 2007г.-М., «Клиницист». №1. 2007.- С. 67-68.

5. Ройтберг Г.Е., О.Е. Платонова., О.О. Шархун. Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор риска атеросклероза в условиях инсулинорезистентности //Тезисы докладов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Сборник материалов. 7-9 ноября 2007г. - М., 2007. - С.183.

6. G.Roytberg., O. Platonova., T. Ushakova. Nonalcoholic fatty liver disease as additional risk factor for early atherosclerosis in insulin resistant non-obese men // 5-th Annual World Congress on the IRS, Dibetes & Vascular Disease Research, September 2007.- 2007.- Vol. 4.- Issue 3.- Р.274.

7. G.Roytberg., O. Sharkhun., T. Ushakova., O. Platonova., D. Sobolev. Impact of insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease on left ventricular diastolic dysfunction in non-obese patients // The 2008 World Congress of Cardiology Abstracts, Buenos Aires. Argentina. May 2008. Circulation published online May 2008.- 2008. Р.162

8. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е. Оценка состояния сосудистой стенки каротидных артерий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени // Сборник тезисов докладов Материалов всероссийского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» 7-9 октября 2008г. - М., 2008.- С. 312.

9. Ройтберг Г.Е., Платонова О.Е., Шархун О.О. Клинические и ультразвуковые характеристики печени и желчного пузыря при неалкогольной жировой болезни печени //. «Клиницист». - 2008. - №3. - 2008 -- стр. 19 - 23.

10. Ройтберг Г.Е., Шархун О.О., Платонова О.Е., Ушакова Т.И. Связь неалкогольной жировой болезни печени c факторами риска развития атеросклероза //. Вестник РГМУ 2008. - 2008. - №6 - стр. 8-10.

Размещено на Allbest.ru

...