Самопроизвольный аборт: патоморфоз, этиология, патогенез, клинико-морфологическая характеристика, реабилитация

Если в последнем десятилетии прошлого века каждая третья пациентка с НБ имела сексуальный дебют до 18 лет и вне брака, то сегодня в такой ситуации находится практически каждая вторая. В последующем каждая четвертая пациентка с НБ имеет незарегистрированный брак. Особенности полового поведения приводят к неуклонному росту гинекологических заболеваний. Сегодня 60% женщин, страдающих НБ, указывают на наличие хронических заболеваний в анамнезе, 70% - на перенесенные ИППП. Достоверно увеличилась частота хронических воспалительных заболеваний половых органов, генитальной микоплазменной, ВПГ 1,2-, ЦМВ-инфекций, опухолевидных образований яичников.

Наметились положительные тенденции в отношении использования средств контрацепции: сегодня их использует каждая вторая пациентка с НБ, в то время как 10 лет назад - только каждая четвертая (р=0,000). При этом сегодня в 2 раза чаще пациентки отдают предпочтение гормональной контрацепции, достоверно реже применяют внутриматочные контрацептивы, в 4 раза чаще используют барьерные методы предупреждения нежеланной беременности.

На современном этапе, несмотря на бесспорное увеличение числа женщин, использующих различные методы контрацепции, как и в предыдущем десятилетии, каждая четвертая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта. В то же время регистрируется достоверное снижение частоты повторных хирургических абортов. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты привычного НБ, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более СВ. По-видимому, это связано с совершенствованием методов диагностики причин НБ, предгравидарной подготовки и планированием последующей беременности. Частота СА после преодоленного первичного бесплодия достоверно снизилась, очевидно, за счет современных профилактических и лечебных мероприятий при наступлении беременности.

На современном этапе у 51,5% женщин СА происходит на сроке 5-8 недель, что достоверно чаще по сравнению с предыдущим периодом исследования (р=0,000). Только у 10,2% наблюдаются поздние СВ (в 2 раза реже, чем в предыдущее десятилетие).

Сегодня мы наблюдаем изменение структуры СА: достоверное увеличение частоты неразвивающейся беременности до 67% (против 25,1% в предыдущий период исследования, р=0,007), что, возможно, связано с особенностями полового поведения пациенток.

При патоморфологическом исследовании абортного материала у 98,9% регистрируются воспалительные изменения хориальной ткани, децидуальной оболочки, эндометрия, что достоверно чаще, чем в предыдущем десятилетии (р=0,000). Это позволяет заключить, что в механизме самопроизвольного прерывания беременности на современном этапе преобладает инфекционно-воспалительный генез.

Проведенное исследование позволило установить, что реализации СА способствуют следующие факторы: социальные - некомфортные жилищные условия; низкий уровень дохода семьи; производственные - производственные вредности, преимущественно, психоэмоциональное напряжение в процессе повседневной трудовой деятельности; воздействие продуктов промышленного производства (загазованность, электромагнитное излучение, вибрация, радиационный фактор); психологические - сильные переживания по поводу рядовых конфликтных ситуаций в семье; снятие стресса путем табакокурения, необходимость дневного сна; гигиенические - отсутствие регулярного четырёхразового питания; пренебрежение горячей пищей домашнего приготовления; низкая физическая активность и табакокурение до наступления данной беременности; безразличное отношение к курению супруга и коллег по работе; медицинские - незапланированная беременность, отсутствие предгравидарной подготовки; невыполнение рекомендаций врача вследствие финансового неблагополучия или недостаточной комплаентности этих рекомендаций.

Анализ материалов анкетирования показал, что женщины, перенесшие СА, имеют психосоциальные особенности. Они достоверно чаще отмечают общую слабость, снижение работоспособности, плохое настроение (р=0,000), чувство обессиленности (р=0,003) и измученности (р=0,000), тревогу за свое здоровье (р=0,045), потребность в общении с врачом (р=0,006), чем пациентки с нормально протекающей беременностью. Женщины, страдающие НБ, значительно реже чувствуют себя бодрыми и полными сил. Все вышеперечисленное резко ограничивает их привычный круг общения (р=0,038). Описанные выше симптомы можно также трактовать как клинические проявления эндогенной интоксикации (Оболенский С.В. с соавт., 1991), хотя такая клиническая оценка не лишена некоторой субъективности.

При сравнении тех же показателей у женщин с однократно прервавшейся беременностью и с привычным НБ, выявлены следующие особенности. Пациенток с несколькими выкидышами в анамнезе в большей степени беспокоят общая слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности (р=0,042) и настроения, ослабление памяти (р=0,014), чувство измученности. У данной категории женщин достоверно чаще возникают ссоры с друзьями и супругом (р=0,024), выше оценивается потребность в общении с врачом. Обращает на себя внимание низкий показатель физической активности этих пациенток, выраженные трудности при выполнении привычной работы (р=0,045), что значительно тяготит этих женщин. Отмечено снижение профессиональных возможностей (р=0,050), при этом часть опрошенных указывает на необходимость профессионального перепрофилирования.

У женщин с НБ высока потребность в контактах с врачом, однако многие из них не удовлетворены качеством оказания им медицинской помощи (23,1% - в стационаре, 68% - в женской консультации).

Анализ состояния РЗ у пациенток со спорадическим и привычным НБ выявил следующие особенности.

Пациентки с привычным НБ достоверно чаще (р=0,045), чем женщины с нормальной репродуктивной функцией, применяют с целью контрацепции КОК с отменой менее чем за 3 месяца до беременности. В то же время известно, что для нивелирования тромбогенных и метаболических нарушений, наблюдаемых при приеме КОК (гипергомоцистеинемия, снижение антитромбина III, нарушения в системе протеина С), необходимо не менее трех месяцев (Кажешева А.З., 2001; Шмелева В.М., 2007; Wu O., 2005; Wu C., 2005).

Каждая пятая пациентка с НБ прерывает первую беременность путем хирургического аборта, что в три раза чаще, чем в группе женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. У каждой второй после хирургического аборта развиваются инфекционно-воспалительные осложнения, что требует стационарного лечения. В 2 раза чаще пациентки с НБ переносят повторные хирургические аборты. Таким образом, хирургический аборт при прочих равных условиях является тем отягощающим фактором, который достоверно определяет и/или усугубляет патологическое течение беременности (Чередниченко Т.С., 2002).

У половины женщин с НБ уже первая беременность заканчивается СА, что значительно превышает показатели в популяции (в среднем, около 15% спорадических выкидышей).

Большинство и спорадических, и привычных СВ (82,1% и 81,2% соответственно) происходит в первом триместре. В структуре СА абсолютно превалирует неразвивающаяся беременность, составляя 72,4% при спорадическом СВ, 75,9% - при привычном НБ. Эти цифры выше, чем полученные при анализе материалов за 2006-2008 г.г. (67%), что указывает на тенденцию к ещё большему увеличению частоты неразвивающейся беременности.

Пациентки с привычным НБ достоверно чаще, чем женщины, имеющие один СА, страдают гинекологическими болезнями, в частности, хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (р=0,002), ИППП, имеют врожденные аномалии развития матки (р=0,01).

У пациенток со спорадическим и привычным СВ имеет место высокий процент дисбиотических изменений микробиоценоза влагалища, что создает условия для инфицирования полости матки. В ткани эндометрия различные микроорганизмы выявляются в 100%, при этом в случаях спорадического СА превалируют бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а при привычном СВ - бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации. Следует отметить, что у женщин с привычным НБ в два раза чаще регистрируется генитальный герпес в стадии активации.

Ведущими в генезе НБ среди большого количества экзо- и эндогенных причин являются инфекционно-воспалительные заболевания эндометрия, а своевременное квалифицированное морфологическое исследование слизистой оболочки матки имеет решающее значение для выяснения механизмов развития НБ и восстановления возможных нарушений РЗ (Бодяжина В.И., 1978; Маянский Д.Н., 1991; Серов В.В., Пауков В.С., 1995; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 1999; Овчинникова В.В., 2006; Meinen K., 1981).

При морфологическом изучении биоптатов эндометрия через 3-4 месяца после СА у пациенток, получавших общепринятое лечение, выявлен ХЭ. Достоверных отличий у женщин со спорадическим и привычным СА по характеру микрофлоры и степени активности воспалительного процесса (чаще - низкая либо умеренная) зарегистрировано не было. В большинстве наблюдений воспалительные изменения в эндометрии были связаны с микст-инфекцией. Наиболее часто регистрировались бактериально-микоплазменные и вирусно-микоплазменные, реже - бактериально-бактериальные и вирусно-вирусные ассоциации.

При ХЭ у всех пациенток отмечены выраженные дистрофические и некробиотические изменения покровного эпителия слизистой оболочки матки, в строме обнаруживали либо диффузно расположенные лимфоциты с тенденцией к очаговым скоплениям, либо мелкие очаговые скопления лимфоцитарных элементов. Кроме того, типичным для ХЭ было обнаружение немногочисленных диффузно лежащих плазмоцитов, иногда с тенденцией к их очаговым скоплениям.

При спорадическом СВ показатели объёмной плотности покровного эпителия, общего количества лимфоцитов и В-клеток в воспалительном инфильтрате представлялись существенно сниженными, а объёмной плотности соединительной ткани, общей плотности воспалительного инфильтрата и уровня макрофагов в нём - достоверно повышенными в сравнении с одноименными параметрами при привычном НБ. И при спорадическом и при привычном СА обнаружено уменьшение высоты покровного эпителия и его объемной плотности ниже контрольных значений. Отмечены явления нарушения дифференцировки эпителиоцитов в виде резкого снижения числа реснитчатых клеток и повышения количества активно секретирующих эпителиоцитов. Эти данные убедительно свидетельствуют о нарастании при СА, ассоциированном с ХЭ, интенсивности процессов атрофии покровного эпителия и фибротизации стромы эндометрия (схема). Отмечено значительное снижение количества Т- клеток в воспалительноклеточных инфильтратах, падение уровня IgA-продуцирующих клеток. Это обусловливает формирование выраженного вторичного дефицита SIgA (схема). Количество IgG-синтезирующих плазмоцитов, напротив, значительно повышается, что находит своё отражение в литературе (Сухих Г.Т. с соавт., 1990; Делекторский В.В. с соавт., 1994; Фёдорова Т.А., 1996).

Характерными структурными изменениями для ХЭ при НБ являются интенсивные процессы запрограммированной клеточной гибели гландулоцитов слизистой оболочки матки на фоне их слабой пролиферативной активности. Это, вероятно, является основной составляющей общего вектора процессов клеточного обновления и их направленности в сторону атрофии слизистой оболочки матки. Выявленная локальная гиперэстрогения в эндометрии согласуется с повышением интенсивности процессов генетически детерминированной смерти эпителиоцитов слизистой оболочки матки (схема).

В эндометрии гинекологически здоровых женщин (группа контроля) ММР-2 локализуется в клетках стромы (фибробласты, гистиоциты, эндотелиоциты), реже - в базальных мембранах желез, что свидетельствует об участии этой протеиназы в процессах деградации внеклеточного матрикса. Экспрессия рецепторов к ММР-9 отмечается в цитоплазме покровных эпителиоцитов и гландулоцитов желез, клеток стромы и сосудов. По мнению А.В. Кузнецовой с соавт. (2002), такая локализация протеазы указывает на ее неучастие в деградации внеклеточного матрикса. Однако в ряде случаев в норме мы обнаруживали ММР-9 в базальных мембранах желез и покровного эпителия, что подчеркивает ее значение для контролируемого ремоделирования базальных мембран эндометрия (Соболева Г.М. с соавт., 2006). В железах функционального слоя накопление этого маркёра происходит преимущественно в базальных отделах гландулоцитов и базальной мембране. ТIMP-1 регистрировали в эпителиальных структурах эндометрия, а также в некоторых клетках стромы, эндотелии сосудов и базальных мембранах.

EGFR обнаруживали в поверхностных эпителиоцитах, клетках желез эндометрия, перицитах и эндотелии. Следует отметить, что EGFR-метки наиболее часто регистрировались в районах наибольшей пролиферативной активности эпителия. Распределение TGFR-в в цитоплазме и ядрах поверхностных эпителиоцитов и желез было неравномерным, но, как правило, не достигало уровня экспрессии EGFR.

При НБ, ассоциированном с ХЭ, уровень экспонирования MMP-9 эпителиоцитами желез и клетками стромы был значительно ниже, чем в группе контроля, а уровень экспрессии MMP-2 - примерно в 2 раза ниже одноименных показателей контрольной группы. При сравнении экспонирования ММР-2 и ММР-9 в эндометрии женщин со спорадическим и привычным НБ на фоне общего снижения уровня их экспрессии отмечены более высокие значения исследуемых маркёров в базальном слое эндометрия, чем в функциональном. При этом выявлена прямая сильная корреляционная связь анализируемых параметров со степенью активности воспаления в слизистой оболочке матки (r=0,72).

Распределение TIMP-1 в цитоплазме поверхностных эпителиоцитов и гландулоцитов желёз было неравномерным и несколько превышало уровни MMP-9 и MMP-2. Экспрессия метки TIMP-1 отмечена и в клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, нейтрофильные гранулоциты).

EGFR-метки обнаруживали при ХЭ в поверхностных эпителиоцитах, гландулоцитах желез, перицитах и эндотелиоцитах, причем гораздо чаще, чем в неизмененном эндометрии. При этом отмечена сильная положительная корреляционная связь этого показателя со степенью активности воспаления в слизистой оболочке матки (r=0,78). Уровень экспрессии EGFR при ХЭ был довольно высок, представительство TGFR-в-позитивных клеточных элементов было неравномерным, не достигало этого уровня и контрольного показателя. Кроме того, экспрессия TGFR-в отмечена и в некоторых клетках воспалительного инфильтрата (макрофаги, фибробласты).

Обнаружена прямая корреляционную связь между активностью воспаления и повышением продукции ММР-2, ММР-9 и TIMP-1, что свидетельствует об активном участии группы желатиназ и их ингибитора в прогрессировании воспалительного процесса (схема). Следует отметить, что при обострении ХЭ отмечалась некоторая пролиферативная активность эпителиальных и стромальных элементов слизистой оболочки матки.

Полагаем, что зарегистрированная нами пролиферативная активность эпителиального и стромального компартментов эндометрия при обострении ХЭ связана с высокой плотностью EGFR, что, в частности, наблюдается при персистенции микроорганизмов в тканях и недостаточном уровне TGFR-в (Gueders M.M. et al., 2006). С другой стороны, при отсутствии элиминации возбудителя тенденция к снижению представительства TGFR-в может обусловливать усиление пролиферации эпителия и клеток стромы эндометрия, развитие аутоиммунизации, угнетение функции мононуклеарных фагоцитов, что препятствует репарации и способствует длительному хроническому течению воспалительного процесса (схема).

Схема Особенности причин, условий и механизмов развития самопроизвольного аборта инфекционно-воспалительного генеза

Представленный дисбаланс факторов роста, протеаз и антипротеаз, вероятно, служит причиной ремоделирования слизистой оболочки матки с прогрессированием коллагеногенеза и атрофии железистого аппарата на фоне персистенции возбудителя, что может явиться одним из факторов развития НБ (схема). Это дает основание отнести воспалительный процесс при ХЭ к дисрегуляторному патологическому воспалению (Воложин А.И. 2002; Крыжановский Г.Н., 2002). При этом характер и форма воспаления в эндометрии определяется не только свойствами и количеством патогенного фактора, но программной организацией регулирующих систем организма.

При изучении биоптатов слизистой оболочки матки группы контроля нами установлены селективные лектиновые маркеры некоторых компонентов мукоцилиарного аппарата неизмененного эндометрия. Выявленные нами особенности слизеобразования в эндометрии позволяют считать, что безреснитчатые эпителиоциты вырабатывают нейтральную слизь, которая играет роль в механической защите эндометрия, а наибольшим протективным действием обладают гликоконъюгаты эпителия маточных желез в связи с максимальной продукцией ими сиаловых кислот, обусловливающих бактерицидный эффект слизи.

Установлено, что при НБ, ассоциированном с ХЭ, возникает перераспределение рецепторов к лектинам в эпителиоцитах эндометрия (глубокие структурные изменения в углеводной цепочке гликопротеинов - тканевая дискриния эндометрия). Обнаружено полное отсутствие связывания WGA рецепторами реснитчатых клеток, что указывает на резкое угнетение двигательной активности реснитчатых выростов цитоплазмы гландулоцитов маточных желез. Достоверно нарастает интенсивность связывания безреснитчатыми клетками LAL, что связано с повышением содержания в этих эпителиоцитах гликоконъюгатов, богатых терминальной фукозой. Это, наряду с зарегистрированным угнетением бактерицидных свойств слизи, способствует персистенции микроорганизмов в эндометрии, прогрессированию воспалительного процесса и препятствует восстановлению поврежденных структур слизистой оболочки матки (схема). Зарегистрированные изменения защитных свойств слизевого покрытия эндометрия могут способствовать застою слизи в полости матки, персистенции микроорганизмов в структурах ее внутренней оболочки, обусловливать развитие и выраженность воспалительных, дистрофических и дисрегенераторных процессов в эндометрии, а также могут иметь значение в нарушении синтеза секреторного компонента иммуноглобулина А и формировании местных иммунопатологических реакций, существенно затрудняющих процесс имплантации плодного яйца в эндометрий.

Нами обнаружены патоморфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительного процесса в эндометрии в зависимости от идентифицированных возбудителей.

В большинстве наблюдений (73,8%) воспалительные изменения в эндометрии были связаны с микст-инфекцией. Нами установлено, что при спорадических СА преобладают бактериально-микоплазменные и микоплазменно-вирусные ассоциации, а в случаях привычного СВ - бактериально-микоплазменные, бактериально-бактериальные и микоплазменно-вирусные ассоциации.

При бактериально-микоплазменном генезе хронического воспаления морфологическими компонентами ХЭ были резко выраженные дистрофические изменения эпителиоцитов эндометрия вплоть до некробиоза, полиморфно-клеточная инфильтрация стромы слизистой оболочки матки с падением значения CD4⁺/CD8⁺, формированием продуктивных васкулитов с плазматическим пропитывание и очаговым фибриноидным некрозом сосудистых стенок базального слоя, кровоизлияниями в строму, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов эндометрия с повышением уровня относительного объема соединительной ткани, представительства IgG- (Р<0,01) и IgM-синтезирующих клеток (р>0,05), падением количества IgA-продуцирующих плазмоцитов (р<0,05). Эти изменения соответствовали, как правило, высокой степени активности воспалительного процесса. Уровень желатиназ и их ингибитора был выше, чем при ХЭ бактериальной этиологии, хотя и не достигал контрольных параметров. Вектор клеточного обновления оказался смещен в сторону генетически детерминированной клеточной гибели. При этом как в эпителиальных, так и в стромальных клетках эндометрия, отмечалось умеренное повышение интенсивности экспрессии ER и PR (р<0,05). Полагаем, что развивающаяся при бактериально-микоплазменном генезе ХЭ значительная атрофия железистого аппарата эндометрия и фибротизация стромы могут препятствовать имплантации плодного яйца и явиться причиной НБ.

При микоплазменно-вирусном происхождении ХЭ в слизистой оболочке матки регистрировали мозаично расположенные очаги продуктивного васкулита и тромбоваскулита с глубокими дистрофическими изменениями эндотелиоцитов, клеток покровного эпителия и маточных желез. Диффузная умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация располагалась в фиброзированной строме. В ее составе отмечено уменьшение уровня Т-клеток. Среди представительства иммуноглобулинов зарегистрировано увеличение количества IgM- и IgG-продуцирующих плазмоцитов с глубоким дефицитом IgA-синтезирующих клеток. Уровень желатиназы А и В, TIMP-1, а также ER и PR превышал одноимённые параметры при бактериально-микоплазменном генезе ХЭ (р<0,05). Пролиферативная активность эпителиоцитов слизистой оболочки матки была значительной, а интенсивность апоптоза замедлена (Р>0,05), что иногда обусловливало формирование гиперпластических изменений эндометрия вплоть до появления пролиферативных либо гиперпластических полипов, что существенно затрудняло имплантацию плодного яйца.

При бактериально-бактериальных ассоциациях, обусловливающих развитие ХЭ, закономерно обнаруживали глубокие дистрофические расстройства со стороны эпителия и стромы слизистой оболочки матки вплоть до развития очагов некроза. В составе диффузной выраженной полиморфно-клеточной инфильтрации в том или ином количестве присутствовали нейтрофильные гранулоциты. Значения иммунорегуляторного индекса при этом этиологическом варианте ХЭ были достоверно ниже, а фибробластическая перестройка стромы и сосудов - более выражена в сравнении с воспалительным процессом в эндометрии другого генеза. Кроме того, при бактериально-бактериальном генезе ХЭ отмечено уменьшение количества плазмоцитов, продуцирующих IgA (р<0,05), с одной стороны, а также повышение значения представительства IgG- (р<0,01) и IgM-синтезирующих клеток (р>0,05). Как правило, регистрировали чрезвычайно высокую степень активности воспалительного процесса вплоть до формирования крипт-абсцессов в эндометриальных железах. Может быть, с этим связан и высокий уровень ММР-2, ММР-9 и TIMP-1, почти достигающий контрольных показателей. В процессах клеточного обновления интенсивность генетически детерминированной гибели эпителиоцитов и клеток стромы преобладала над пролиферативной активностью этих клеточных элементов, во многом благодаря высокой экспрессии ER и, в меньшей степени, РR (р<0,05). Это обусловливало атрофию желез эндометрия и фиброз стромы и, вероятно, могло явиться причиной СВ.

Хламидийная инфекция чаще встречалась в виде моно-инфекции. При этом отмечали значительные дистрофические и некробиотические изменения покровного эпителия, гландулоцитов маточных желез, а также выраженную фибробластическую перестройку элементов стромы. Отмечены явления мальформации эндометриальных сосудов (прекапилляров, венул, лимфатических коммуникаций) с признаками лимфостаза, плазмо-, лимфоррагии и очагами миксоидизации стромы. Среди элементов необильной воспалительно-клеточной инфильтрации преобладали лимфоциты и макрофаги, иногда с построением периваскулярных лимфоцитарных «муфточек», наличием плазмоцитов (по 4-6 клеток в поле зрения), фибробластов, единичных нейтрофильных гранулоцитов. При этом отмечено падение уровня CD4⁺- лимфоцитов при относительно сохранном содержании СD8⁺-клеток и уменьшении по сравнению с контролем показателя иммунорегуляторного индекса. Установлено увеличение количества IgM-продуцирующих плазматических клеток при незначительном росте уровня IgG- и снижении числа IgА-плазмоцитов (р>0,05). При ХЭ хламидийной этиологии отмечены самые низкие показатели ММР-2 и ММР-9. Кроме того, выявлено достоверное повышение в эндометрии экспрессии ER и пролиферативной активности гландулоцитов желез (значения Ki-67 в 3,2 раза выше контрольного параметра; р<0,01) при практически неизменной интенсивности экспрессии PR и СРР32.

В связи с изложенным полагаем, что выявленный дисбаланс местных гомеостатических механизмов в эндометрии при его хроническом воспалении имеет решающее значение в реализации НБ. Поэтому в программу комплексной профилактики НБ при ХЭ следует включать как проведение элиминации возбудителя инфекционно-воспалительного процесса в эндометрии в наиболее ранние сроки от начала заболевания, так и таргетное медикаментозное воздействие, направленное на восстановление нарушенных фокусных и эпифокусных механизмов регуляции воспалительной реакции.

Полученные результаты свидетельствуют о значимых структурно-функциональных нарушениях в репродуктивной системе женщин и со спорадическим, и с привычным СВ. В связи с этим необходима реабилитация РЗ женщин уже после первого СА.

Каждая прервавшаяся беременность вызывает сильнейшую психоэмоциональную реакцию у женщин, является значимым стрессовым фактором, обусловливающим срыв адаптации функциональных систем организма.

Анализ адаптационных реакций по данным лейкограммы крови демонстрирует, что у каждой пятой пациентки со спорадическим и каждой третьей - с привычным НБ регистрируется реакция повышенной активации наряду с признаками перенапряжения адаптационных возможностей организма. Это свидетельствует о напряжении адаптационно-компенсаторных реакций и угрозе срыва механизмов адаптации с развитием реакции стресса, что и зафиксировано у каждой третьей женщины исследуемых групп. Происходит нерациональная трата функциональных и энергетических резервов организма с последующим их истощением, что способствует хронизации имеющейся патологии, затрудняет эффективную санацию очагов инфекции. У 38% после СА выявляется неполноценность напряжения адаптационных реакций. Вышеизложенное диктует необходимость обязательной коррекции адаптационных реакций у пациенток с СА. Следует отметить, что достоверных различий в характере адаптационных реакций у женщин со спорадическим и привычным НБ не выявлено.

В современной литературе имеются немногочисленные публикации, касающиеся оценки адаптационных реакций с помощью РКГ при различной акушерской и гинекологической патологии (Сидорова И.С. с соавт., 2006; Николаева-Балл Д.Р. с соавт., 2008; Болотова Н.В. с соавт., 2009).

Наши исследования выявили патологическое снижение парасимпатической протективной регуляции СУ у женщин, перенесших СА, что свидетельствует об уменьшении способности организма к реализации компенсаторных реакций и снижении адаптационного потенциала.

Кроме того, по данным временного и статистического анализа ВСР выявлены патологические дисрегуляции пейсмекерной активности синоатриального узла сердца. Они проявлялись формированием высокочастотной непарасимпатической периодики ВСР в виде низкоамплитудного увеличения трех-пяти RR-интервалов. Описываемые волны ВСР при анализе манифестировали также формированием патологических, отличных от нормы паттернов реагирования и восстановления в стимулирующих разнонаправленных пробах. Такие изменения характерны для эндогенной интоксикации (Зарипова Г.Р., 2002; Калмыкова А.В., 2007; Садырин А.В., 2008; Соловьева О.В., 2011).

Проведенное параллельно РКГ исследование гематологического показателя интоксикации (ГПИ) выявило нормальные его показатели у пациенток после CА, в то время как данные РКГ свидетельствовали о наличии эндогенной интоксикации. Следовательно, ритмокардиография - более чувствительный метод диагностики эндотоксикоза у пациенток с НБ, чем исследование ГПИ.

Несмотря на большое число факторов, способствующих НБ, действие их на конечном этапе однотипно и заключается в изменении функционирования и повреждении клеточных и субклеточных структур. В настоящее время главную роль в этом процессе отводят продуктам, образующимся в результате ПОЛ (Агаджанова Л.М., 1999; Подколзин А.А. с соавт., 2000; Бурмистров С.О. и соавт., 2001; Сидорова И.С. и соавт., 2007).

Результаты проведенного нами комплексного изучения свободнорадикальных процессов у пациенток после СВ свидетельствуют об активации перекисного окисления полярных липидов и уменьшении интенсивности свободнорадикального окисления неполярных липидов. Подобное перераспределение продуктов ПОЛ, вероятно, вызвано нарушением в работе мембранных фосфолипаз, фактически переводящих липиды из одной категории в другую (из полярных в неполярные). Кроме того, полученные данные демонстрируют выраженный дефицит антиоксидантов в водной фазе.

Показатели карбонилирования белков также указывают на смещение баланса в сторону активации свободнорадикальных процессов при снижении антиоксидантной активности. Обращает на себя внимание одновременное усиление ПОЛ и реакций карбонилирования белков, находящихся в конкурентных взаимоотношениях за реакцию с активными формами кислорода у пациенток с НБ. Полученные данные подтверждают выраженный избыток индукторов ПОЛ у данной категории больных.

Учитывая особенности свободнорадикальных процессов у женщин с НБ, следует отметить целесообразность применения в программе реабилитации пациенток после CА антиоксидантов, действующих в водной фазе, например, фитомикс-40 (Бочарова О.А., 2005).

Указанное ни в коей мере не отменяет и не подвергает сомнению применение липофильных антиоксидантов (б-токоферол, флавоноиды, витамины А и К). Указанные вещества также вполне эффективно блокируют свободнорадикальное окисление и в водной фазе, являясь «ловушками» свободных радикалов. Однако их действие в данном случае косвенно. Водорастворимые антиоксиданты действуют непосредственно на полярные вещества, предотвращая свободнорадикальное повреждение белков и фосфолипидов.

Иммунная система является одной из важнейших гомеостатических систем организма и во многом определяет адаптационные возможности человека (Крыжановский Г.Н., 2003).

Результаты исследований показали, что у пациенток с НБ достоверно повышено процентное содержание лимфоцитов в циркуляции. Абсолютное и относительное содержание иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ лимфоцитов, CD3+CD8+лимфоцитов) достоверно выше, чем у здоровых женщин, что и обусловливает статистически достоверное повышение относительного числа лимфоцитов у лиц с СА. Характерным для пациенток с НБ является некоторое снижение иммунорегуляторного индекса в сравнении со здоровыми лицами в пользу цитотоксических Т-лимфоцитов, что, вероятно, отражает необходимость киллинга инфицированных клеток. При определении уровней лимфоцитов с киллерной цитолитической активностью отмечено, что у женщин с НБ уровень NK-лимфоцитов, участвующих в первичной воспалительной реакции, достоверно в несколько раз превышает аналогичные показатели у здоровых женщин. Экспрессия маркера ранней позитивной активации лимфоцитов (CD25+) и маркера поздней активации (молекул антигенной презентации МНС II класса HLA DR+) также достоверно превышает показатели здоровых женщин, что является отражением активности воспалительного процесса. Обращает на себя внимание значительное повышение адгезионных свойств естественных киллеров CD16+CD56+CD11b+: количество активированных NK-лимфоцитов, несущих CD11b+ у женщин с НБ оказалось в 2,5 раза больше, чем у лиц с ненарушенной репродуктивной функцией. Вероятно, это происходит в ответ на инфицирование ВПГ и ЦМВ подавляющего большинства женщин с НБ.

Исследованием установлено, что процентное содержание В-клеток несколько ниже по сравнению с фертильными женщинами, в то время как содержание В1-лимфоцитов (CD5+CD19+) - достоверно выше у пациенток с НБ, что может свидетельствовать о повышенном антителообразовании.

Обращает на себя внимание достоверно многократное превышение уровней иммуноглобулинов периферической крови пациенток с НБ в сравнении со здоровыми женщинами. Такая усиленная продукция иммуноглобулинов В-лимфоцитами является адекватным ответом на персистирующую антигенную стимуляцию у пациенток с СА. Превышение уровня IgM более чем в три раза у данной категории больных свидетельствует о запуске антителзависимой клеточной цитотоксичности, что, вероятно, связано с наличием хронической бактериально-вирусной инфекции у пациенток с НБ. Кроме того, IgМ запускают активную наработку всех основных компонентов системы комплемента. Уровень IgA, превышающий норму в 2 раза, также может свидетельствовать в пользу активного инфекционно-воспалительного микст-поражения слизистых оболочек генитального тракта у пациенток с НБ. Вышеизложенное свидетельствует об активном участии гуморального звена иммунной системы в патогенезе потери беременности.

Следует отметить, что нами выявлена обратная линейная сильная статистически значимая (р=0,000) корреляционная связь между уровнем активированных компонентов комплемента С3,С5 и напряжением приспособительных механизмов, определенных по методике Л.Х. Гаркави. То есть возрастание напряжения адаптационных процессов приводит к дизрегуляции деятельности иммунной системы.

Нашим исследованием установлено, что для женщин с СА характерна несостоятельность неспецифической резистентности в виде угнетения фагоцитарной активности нейтрофилов. Активность фагоцитоза (АФН), фагоцитарное число и индуцированная кислородзависимая метаболическая активность нейтрофилов, определяемая в стимулированном НСТ-тесте, оказались достоверно ниже по сравнению с аналогичными показателями в группе с ненарушенной репродуктивной функцией. Вышеизложенное может свидетельствовать о низкой способности нейтрофилов отвечать на дополнительную стимуляцию выработкой бактерицидных факторов и, возможно, формирует условия для персистенции инфекционных агентов в организме женщин с НБ.

Таким образом, подобная динамика иммунологических сдвигов в виде активации клеточных и гуморальных факторов защиты наряду с несостоятельностью функциональной активности нейтрофилов у пациенток со спорадическим и привычным НБ подтверждает наше представление о роли инфекционно-воспалительного фактора в генезе СА независимо от наличия или отсутствия других причин. Это требует наряду с элиминацией инфекционного патогена коррекции иммунных нарушений.

Любые воздействия, изменяющие реактивность женщин непосредственно перед наступлением беременности или во время неё, могут нарушать формирование сложных механизмов обеспечения иммунологического гомеостаза в системе «мать-плацента-плод», что приводит к формированию серьезных осложнений гестации (Извекова Е.В., Зубцов Ю.Н., 2008; Рапильбекова Г.К. с соавт., 2008; Стрижаков А.Н. с соавт., 2008; Боклаженко Е.В., 2009; Avivi I. et al., 2002; Berman J. et al., 2005; Chaouat G. , 2008).

Нами изучено воздействие некоторых продуктов металлургического производства и профессионального хронического радиационного фактора как причины синдрома потери плода. Исследованием установлено, что ряд микроэлементов - продуктов металлургического производства (Mn, Zn, Cu, Ni) депонируются в биосубстратах беременной женщины (абортный материал при неразвивающейся беременности) и индуцируют НБ. Это требует проведения эндоэкологической реабилитации вне беременности для профилактики НБ в экологически неблагополучных регионах, если пациентка - работница вредного металлургического производства.

Впервые изучены некоторые факторы радиационного и нерадиационного генеза, влияющие на развитие и частоту синдрома потери плода в семьях работников основных заводов ПО «Маяк» (реакторный, радиохимический, плутониевый), нанятых на работу в 1948-1958 г.г. Установлено, что при контакте женщин или обоих супругов с внешним г-излучением и/или внутренним б-излучением в условиях основного производства ПО «Маяк» достоверно повышается частота синдрома потери плода. На развитие последнего существенное влияние оказывают хронические инфекционно-воспалительные заболевания влагалища, шейки, тела матки и придатков матки. У женщин, работающих в условиях радиационно-опасного производства и страдающих синдромом потери плода, выявлены неблагоприятные адаптационные реакции, что свидетельствует о необходимости коррекции у них адаптационного потенциала.

На основании проведенного комплексного клинико-лабораторного обследования супружеских пар ранжированы этиологические факторы и условия возникновения СА на современном этапе. Установлено, что причины СА являются сочетанными. У 100% женщин со спорадическим и привычным НБ имеет место инфекционно-воспалительный фактор: у всех пациенток выявлен ХЭ различной степени активности, сопровождающийся персистенцией в эндометрии различных условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Гипофункция яичников различного генеза диагностирована у 47% пациенток. Тромбофилические состояния зарегистрированы у 16,9%, при этом у пациенток с привычным НБ нарушения в системе гемостаза достоверно чаще обусловлены, преимущественно, комбинацией АФС и наследственных тромбофилий. Установлено, что нарушения в системе гемостаза достоверно ассоциированы с генитальной микоплазменной, герпесвирусной инфекцией неуточнённой локализации в латентной и активной стадии. При наличии маркёров диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови в 100% регистрируется ЦМВ-инфекция. Выявлены аллоиммунные нарушения у 55,7% женщин с первичным привычным НБ, при этом гистосовместимость по 3 и более антигенам главного комплекса гистосовместимости - у 40,9%. Анатомические причины НБ (врожденные аномалии развития матки, миома матки) зарегистрированы у 8,8% пациенток, у 13,3% обследованных подтверждена истмико-цервикальная недостаточность. Частота «вариантов» кариотипа у супружеских пар с НБ составила 3,3%. Хромосомная патология плодного яйца выявлена у 35,6% женщин. Причина потери беременности, ассоциированная с мужским фактором, зарегистрирована у 93,9% супружеских пар.

Таким образом, проанализировав возможные условиях развития СА, полагаем, что его причиной можно считать динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к СВ. Среди условий СА следует различать необходимое условие, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, не всегда реализующиеся в причинное основание.

Принимая во внимание полученные данные о специфике патоморфоза СА, состоянии РЗ пациенток со спорадическим и привычным СВ, а также их супругов, о причинах и факторах, способствующих реализации СА, об отсутствии удовлетворенности пациенток с НБ качеством оказания медицинской помощи, разработана и внедрена трехэтапная программа реабилитации РЗ женщин после СВ на основе новых организационных и медицинских технологий.

На каждом этапе реабилитации РЗ определены задачи, диагностические технологии, технологии восстановительного лечения.

Этапы реабилитации РЗ женщины после СВ

1 этап реабилитации РЗ женщин после СВ (раннее восстановительное лечение) начинается в стационаре сразу же после опорожнения матки, продолжается в условиях дневного стационара. Опорожнение и выскабливание стенок полости матки проводит опытный специалист под контролем УЗИ органов малого таза.

Диагностические технологии I этапа

1. Микробиологический скрининг репродуктивно значимых инфекций.

2.рН-метрия влагалищной жидкости.

3. Ультразвуковой скрининг (трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым допплеровским картированием яичниковых и маточных артерий).

4. Скрининговая оценка адаптационного потенциала на основании изучения лейкограммы по методике Л.Х. Гаркави (1998).

5. Скрининговая оценка степени эндогенной интоксикации по ЛИИ (Кальф-Калиф Я.Я., 1941) и ГПИ.

6. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия, хориона, плаценты (соскоб из полости матки) и кариотипирование продуктов зачатия.

Технологии восстановительного лечения I этапа

1. Диета: легкоусвояемая, высококалорийная, белковая с достаточным (2-2,5 л) потреблением жидкости, в том числе, настоя травы душицы, минеральной воды (детоксикация).

2. Рациональная антибактериальная, противовирусная, антимикотическая терапия с учетом результатов микробиологического скрининга.

3. Ингибирование синтеза матриксных металлопротеиназ (эпигаллат - Epigallocatechin-3 Gallate).

4. Антиоксидантная терапия (эпигаллат или витамин С).

5. Коррекция адаптационного потенциала (фитоадаптогены: эпигаллат или корень солодки, эхинацея).

6. Физиолечение (низкоинтенсивное лазерное излучение, низкочастотная магнитотерапия) со 2-го дня после опорожнения матки, 10 процедур на курс.

7. Местная детоксикация (сорбентная терапия) - эндовагинальные тампоны с белой глиной (Казачкова Э.А., 2000).

Продолжительность I этапа индивидуальная, но не менее 10 дней.

II этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится амбулаторно и в условиях дневного стационара через 1-1,5 месяца после самопроизвольного прерывания беременности.

В женской консультации многопрофильной ГКБ № 6 г. Челябинска приказом главного врача от 6.04.2010 г. создан Кабинет репродуктивного здоровья как ключевое звено в системе реабилитации РЗ женщин при НБ. Это новая организационная структура, созданная с целью совершенствования качества диагностического и реабилитационно-оздоровительного процесса при НБ и бесплодии для восстановления состояния РЗ супружеской пары, физиологического течения последующей беременности и родов, улучшения перинатальных исходов и рождения здоровых детей, а также повышения степени удовлетворенности пациентки оказанными услугами при данной патологии. Создание Кабинета репродуктивного здоровья в женской консультации на базе многопрофильной больницы согласуется с Национальным проектом «Здоровье», в котором центральное место отводится первичной медико-санитарной помощи, с приказом Минздравсоцразвития России №808н от 2 октября 2009 года «Об утверждении порядка оказания акушерско-гинекологической помощи», позволяет осуществить модернизацию системы оказания медицинской помощи женщинам с синдромом потери плода.

Задачами деятельности Кабинета репродуктивного здоровья являются:

1. Формирование диспансерной группы пациенток (женщины с синдромом потери плода, бесплодием, обратившиеся для предгравидарной подготовки, беременные, угрожаемые по НБ).

2. Разработка и реализация индивидуальной программы восстановительного лечения женщин после потери желанной беременности.

3. Установление причины синдрома потери плода у супружеской пары.

4. Динамический (этапный) контроль эффективности проводимых реабилитационно-оздоро-витель-ных мероприятий с внесением необходимых корректив в здоровье восстанавливающие технологии у супружеских пар с НБ.

5. Предгравидарная подготовка женщин, имеющих синдром потери плода.

6. Консультации беременных, угрожаемых по НБ, в течение беременности, в том числе, по вопросам коррекции истмико-цервикальной недостаточности.

7. Координация деятельности акушерско-гинекологических подразделений ЛПУ и других служб и специалистов по проблеме НБ.

8. Разработка и внедрение новых технологий диагностики нарушений РЗ и восстановительного лечения.

9. Взаимодействие со средствами массовой информации с целью информирования медицинской общественности и населения о деятельности Кабинета репродуктивного здоровья, внедрение современных информационных технологий (интернет).

Преемственность в деятельности всех специалистов, участвующих в обследовании и восстановительном лечении супружеских пар с невынашиванием беременности, является важным фактором успеха. Выработка единой философии преодоления НБ, организация команды единомышленников, создание четких организационных и профессиональных взаимосвязей между Кабинетом репродуктивного здоровья женской консультации, различными подразделениями ЛПУ и ЦПСиР позволяет повысить доступность, качество и эффективность восстановительного лечения при НБ.

Рис. Координация деятельности кабинета репродуктивного здоровья женской консультации, других служб и специалистов по проблеме невынашивания беременности (* - центр планирования семьи и репродукции)



Диагностические технологии II этапа реабилитации РЗ женщин после СВ

1. Скрининговая оценка адаптационного потенциала по Л.Х. Гаркави и соавт.

2. Оценка антиоксидантной защиты организма.

3. Оценка степени эндогенной интоксикации по результатам РКГ.

4. Изучение системного иммунитета.

5. Оценка состояния влагалищного биоценоза (микроскопия, культуральный метод, pH-метрия).

6. Трансвагинальная эхография органов малого таза с цветовым допплеровским картированием яичниковых и маточных артерий.

7. Консультации психотерапевта, генетика (по показаниям), терапевта, обследование супруга у уролога-андролога.

Технологии восстановительного лечения II этапа

1. Здоровое (функциональное) питание, принципами которого считают (Европейское регионарное бюро ВОЗ, руководство СИНДИ по питанию).

2. Лечение ХЭ и восстановление структурно-функционального состояния эндометрия.

3. Системная иммунокорригирующая, антиоксидантная терапия, коррекция адаптационного потенциала (Фитомикс-40).

4. Психотерапия, формирование навыков и внедрение элементов здорового образа жизни.

5. Эндоэкологическая реабилитация (настой травы душицы, глицин, Фитомикс-40).

6. Коррекция биоценоза влагалища: стимуляция местных защитных механизмов - тампоны с 0,25% раствором дерината эндовагинально; пробиотики (ацилакт, лактогин, линекс, аципол) в течение 14 дней.

7. Коррекция биоценоза кишечника - пробиотики (бифиформ, линекс, хилак-форте).

Продолжительность II этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1 месяц.

III этап реабилитации РЗ женщин после СВ проводится через 1-2 месяца после окончания II этапа восстановительного лечения амбулаторно (Кабинет репродуктивного здоровья женской консультации), в городской физиогрязелечебнице либо в санаторно-курортных условиях.

Диагностические технологии III этапа РЗ женщин после СВ

1. Скрининговая оценка адаптационного потенциала (по Л.Х. Гаркави и соавт.).

2. Оценка системы антиоксидантной защиты организма.

3. Оценка степени эндогенной интоксикации (РКГ).

4. Микробиологический скрининг.

5. Ультразвуковой скрининг.

6. Гормональный скрининг (уровни ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, ДЭАС, тестостерона, кортизола, ТТГ, Т3, Т4 в сыворотке крови) и обследование по тестам функциональной диагностики.

7. Оценка структурно-функционального состояния эндометрия (включая молекулярно-биологические особенности: уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, процессы клеточного обновления, уровень матриксных металлопротеиназ, NK-клетки), полученного путем пайпель-биопсии на 20-22-й день менструального цикла.

8. Скрининговые тесты на антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт и антикардиолипины), по показаниям - определение наличия антиовариальных, антиспермальных антител, антител к в-субъединице хорионического гонадотропина.

9. Изучение гемостазиограммы, консультирование в центре патологии гемостаза.

10. Изучение совместимости супругов по системе HLA.

Технологии восстановительного лечения III этапа

1. Санаторно-курортное лечение (климатотерапия, ландшафтотерапия, рациональное питание, бальнео-, грязелечение, лечебный массаж, режим двигательной активности, психоэмоциональная разгрузка, фитококтейли и т.д.)

2. Коррекция гормональной функции яичников (по показаниям).

3. Лечение сочетанных экстрагенитальных и гинекологических заболеваний.

Продолжительность III этапа индивидуальна, в среднем, составляет 1-2 месяца.

Программа реабилитации РЗ после СВ повысила степень удовлетворенности пациенток: полностью удовлетворены оказанной медицинской помощью в женской консультации 98%, в стационаре - 90%.

Сравнительная оценка течения и исходов последующей беременности, состояния здоровья новорожденных у женщин, имевших НБ в анамнезе, показала, что у пациенток, которым была проведена реабилитация РЗ после СА по предложенной программе, достоверно реже возникают такие осложнения беременности, как ранний токсикоз, гестоз, гестационный пиелонефрит, угроза прерывания беременности на любом сроке гестации, хроническая плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия плода, много- и маловодие, внутриутробное инфицирование. Необходимо подчеркнуть, что у 100% пациенток, получавших общепринятую терапию, беременность протекает с осложнениями, которые приводят к госпитализации в стационар у 91,1% беременных данной группы, в то время как лишь 35,8% женщин после полного курса реабилитации получают стационарное лечение по поводу тех или иных осложнений беременности.

У женщин, которым была проведена реабилитация РЗ после СВ, значительно реже рождались недоношенные дети и дети в состоянии асфиксии, с задержкой внутриутробного развития, с ППЦНС при отсутствии признаков внутриутробной инфекции. Частота преждевременных родов была ниже в 2,8 раза, СВ - в 12,7 раза.

Таким образом, восстановление наиболее значимых показателей состояния РЗ, а также их супругов, обусловливает физиологическое течение последующей беременности и родов, что приводит к улучшению перинатальных исходов и рождению здоровых детей.

ВЫВОДЫ

1. Причиной невынашивания беременности является динамичное пространственно-временное сочетание условий, при которых нарушены гомеостаз организма беременной и его адаптация в окружающей среде, что не обеспечивает успешного вынашивания беременности и приводит к выкидышу. Среди условий невынашивания беременности следует различать необходимое, без которого выкидыш не развивается, и добавочные, нередко множественные, условия, способствующие реализации причинного основания.

2. На современном этапе наблюдается патоморфоз самопроизвольных абортов, проявляющийся особенностями структуры, сроков и механизма прерывания беременности, изменениями медико-социального портрета и состояния репродуктивного здоровья пациенток, страдающих невынашиванием беременности. В структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности, выкидышей на сроках 5-8 недель и уменьшение частоты поздних выкидышей. Имеется тенденция к увеличению частоты самопроизвольного прерывания первой беременности, к уменьшению частоты привычного невынашивания беременности, достоверно реже встречаются пациентки с тремя и более выкидышами, а также с самопроизвольным абортом после преодоления первичного бесплодия. В механизме самопроизвольного прерывания беременности преобладает инфекционно-воспалительный генез. Достоверно уменьшилась доля пациенток раннего и позднего репродуктивного возраста, занятых на промышленном производстве и учащихся, увеличилось количество домохозяек, женщин, имеющих сексуальный дебют до 18 лет, хронические воспалительные заболевания половых органов, генитальную микоплазменную и герпетическую инфекцию, опухолевидные образования яичников. Достоверно чаще пациентки используют контрацепцию, реже прибегают к повторным хирургическим абортам.

...