Оксидантный стресс у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями и его коррекция

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оксидантный стресс у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями и его коррекция

14.00.13 - нервные болезни

14.00.16 - патологическая физиология

На правах рукописи

Силина Екатерина Владимировна

МОСКВА 2007

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Федин А.И.

Доктор медицинских наук, профессор Болевич С.Б.

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Румянцева С.А.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук профессор Танашян М.М.

Доктор медицинских наук, профессор Салмаси Ж.М.

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «26» марта 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российский государственном медицинском университете (117997, г.Москва, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу г.Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «24» февраля 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Кандидат медицинских наук, доцент Губский Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Геморрагический инсульт, как одно из тяжелейших осложнений артериальной гипертонии, всегда занимал одно из ведущих мест по причинам летальности и инвалидизации, что определяет высокую актуальность поиска методов его рациональной терапии, основанных на фундаментальных данных исследований.

Несмотря на внедрение в клиническую практику современных методов диагностики и лечения, смертность при нетравматических внутримозговых гематомах остаётся высокой, варьируя по данным ряда авторов от 38% до 73%. При гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях 30-суточная летальность достигает 44 - 52%, при чем половина из них погибают в течении первых трех суток (Гусев Е.И., Виленский Б.С., Скромец А.А., 1995; Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. 2003; Яхно Н.Н. 2003; Федин А.И., Румянцева С.А. 2004; Скворцова В.И., Крылов В.В. 2005; Пирадов М.А. 2005; Варякин Ю.Я., 2005; Верещагин Н.В., Суслина ЗА., Ганнушкина И.В., Танашян М.М. и соавт. 2005). Только 10% пациентов к концу первого месяца являются независимыми в повседневной жизни и 20% - к полугоду (Суслина З.А., Пирадов М.А. 2002; Пирадов М.А. 2005).

Стойкая тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта обуславливает необходимость тщательного изучения всех аспектов этой формы цереброваскулярной патологии и создаёт предпосылки к разработке максимально качественного своевременного лечения.

Достаточно подробное изучение патогенеза геморрагического инсульта патофизиологами, неврологами, нейрохирургами и патологоанатомами позволило сделать выводы о том, что если при гематомах больших размеров тяжесть течения заболевания определяется быстро возникающей компрессией вещества мозга с окклюзионной гидроцефалией и вклинением, то при гематомах небольших размеров, в том числе медиально расположенных, особое значение имеет объем и распространенность перифокальной ишемии (Крылов В.В., Гусев Е.И., Титова Г.П. 2000; Скворцова В.И., Крылов В.В. 2005), запускаемой активированными тромбоцитами, ухудшающими перифокальную микроциркуляцию и снижающими мозговую перфузию. Церебральная гипоперфузия, в свою очередь, стимулирует избыточное образование оксида азота, приводящего к аутоиммунным сдвигам и локальному воспалению. Особое значение в повреждении ткани мозга при геморрагическом инсульте имеют также, выделяемые излившейся кровью, ионы железа - мощного окислителя, стимулирующего перекисное окисление липидов и образование большого количества свободных радикалов (Waish K., Smith H., Kim H., 2000; Скворцова В.И., Крылов В.В. 2005).

Таким образом, в основе повреждающего действия на церебральные структуры при геморрагическом инсульте лежат как наличие крови в веществе мозга, так и прогрессирование вторичной ишемии, провоцирующей вторичный сосудистый спазм и нарастание окклюзионной гидроцефалии с углублением очаговых неврологических расстройств и вторичного стволового синдрома. Развитие ишемическо-гипоксического каскада при геморрагическом инсульте связано с нарушением окислительного фосфорилирования и активным выбросом цитокинов, приводящих к повреждению мембран лизосом и выходу аутолитических энзимов в межклеточное пространство ткани мозга (Imre SG, Fekete I, Farkas T. 1996; Гусев Е.И. и соавт. 2003; Федин А.И., Румянцева С.А. 2004; Скворцова В.И. и соавт. 2006).

Анализ работ, посвященных прогнозу исходов консервативного лечения геморрагического инсульта, показал отсутствие единого подхода к тактике ведения таких больных. На сегодняшний день общепризнанным консервативным методом лечения внутримозговых кровоизлияний считается коррекция артериального давления и другие виды симптоматической терапии. В тоже время, теоретические представления о значимости прогрессирования вторичной ишемии и дизрегуляции оксидантных и антиоксидантных систем в патогенезе геморрагического инсульта создают предпосылки для изучения и внедрения новых эффективных методов лечения, в том числе базирующихся на методах коррекции оксидантного стресса, признанных на сегодняшний день целесообразными, главным образом, в терапии больных с ишемическим инсультом.

В современной литературе практически отсутствуют данные о наличии, клинико-инструментальных методах диагностики и лечения оксидантного стресса у больных с внутримозговыми кровоизлияниями, что явилось основанием для проведения данного исследования.

Целью исследования явилось выявление и изучение роли таких составляющих оксидантного стресса как свободнорадикальные кислородные и липидные процессы в патогенезе гипертензивных внутримозговых кровоизлияний для разработки алгоритма антиоксидантной коррекции.

Задачи исследования

1. Выявление маркеров оксидантного стресса в крови и ликворе больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями.

2. Изучение корреляционной связи между выраженностью параметров оксидантного стресса и исходом гипертензивного внутримозгового кровоизлияния по параметрам свободнорадикальных процессов в острейшем периоде заболевания.

3. Выявление динамики параметров свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и процессов антиоксидантной защиты у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями.

4. Проведение сравнительного анализа динамики показателей свободнорадикальных процессов и системы антиоксидантной защиты у больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием при включении в комплексную терапию антиоксиданта цитофлавина и при проведении стандартной терапии.

5. Проведение сравнительного анализа динамики сознания, очаговой неврологической симптоматики и исходов заболевания у больных гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями при включении в комплексную терапию антиоксиданта цитофлавина и при проведении стандартной терапии.

6. Разработка алгоритма антиоксидантной терапии у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями.

Основные положения работы, выносимые на защиту

Прогрессирование оксидантного стресса на фоне расстройств процессов сбоводнорадикального кислородного и липидного окисления играет значительную роль в патогенезе вторичного постишемического повреждения церебральных структур у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями, обусловливая неблагоприятное течение заболевания.

Коррекция выраженности оксидантного стресса проведением ранней антиоксидантной терапии позволяет уменьшить выраженность дизрегуляций свободнорадикальных процессов с уменьшением выраженности постишемических церебральных расстройств при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях.

Научная новизна

Впервые в мировой практике проведен репрезентативный количественный и качественный анализ выраженности оксидантного стресса по параметрам свободнорадикальных процессов в различные сроки гипертензивных внутримозговых кровоизлияний, доказавший значимость его роли в патогенезе данной формы цереброваскулярных заболеваний.

Впервые была продемонстрирована возможность использования таких показателей выраженности свободно-радикальных процессов как генерации активных форм кислорода лейкоцитами, малоновый диальдегид и антиперекисная активность плазмы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения и прогноза гипертензивного внутримозгового кровоизлияния.

Впервые на основании данных динамики параметров оксидантного стресса объективизировано положительное влияние антиоксиданта цитофлавина на свободнорадикальные процессы у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями.

Впервые доказано положительное влияние включения антиоксиданта цитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями на регресс нарушений сознания, очаговые неврологические симптомы и улучшение функционального исхода заболевания.

Практическая значимость.

У больных в остром периоде гипертензивных внутримозговых кровоизлияний выявлено значительное повышение показателей ГАФК, МДА и снижение АПА плазмы в сравнении с теми же показателями здоровых доноров, что объективизирует целесообразность ранней антиоксидантной терапии в комплексе лечения больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями. Выявлено достоверное повышение показателей ГАФК, МДА и снижение АПА плазмы у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями с неблагоприятным исходом заболевания по сравнению с теми же показателями больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием при благоприятном исходе геморрагического инсульта. Включение антиоксиданта цитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием нормализует показатели оксидантного стресса к 14 суткам заболевания. Включение антиоксиданта цитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями способствует более быстрому регрессу нарушенного сознания, снижает степень выраженности очаговых неврологических нарушений и уменьшает постинсультную инвалидизацию за счет предотвращения повреждающего действия свободнорадикальных процессов в остром периоде заболевания.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических и реанимационного отделения городской клинической больницы №15 имени О.М. Филатова г.Москвы, неврологических отделениях городской клинической больницы № 55 г.Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях по подготовке ординаторов и слушателей на кафедре неврологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Официальная апробация состоялась 22 декабря 2006 года на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет», кафедры патофизиологии ГОУ ВПО «Московская Медицинская Академия имени И.М.Сеченова», врачей неврологических и реанимационного отделений городской клинической больницы №15 имени О.М.Филатова г.Москвы. Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском съезде неврологов в г. Ярославле, 2006; на Конгрессе «Человек и лекарство», 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в центральной печати отечественных изданий, 3 работы приняты в печать.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материала и методов исследованииия, изложения результатов собственных исследований и их обсуждений, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 50 рисунками и содержит 29 таблиц. Библиография включает 101 отечественных и 79 зарубежных источников.

Материалы исследования.

В исследование были включены больные с первичными нетравматическими гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями различной степени тяжести с локализацией очага в полушарии (кортикальные, субкортикальные гематомы), ствол мозга, мозжечок, верифицированных методами нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга), поступавшие в стационар в сроки до 72 часов от начала заболевания, лечение которых было консервативным. Больные наблюдались в течение 21 суток и получали терапию соответственно Московским стандартам оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в условиях стационара.

Всего в исследование было включено 120 больных, в том числе 53 мужчин и 67 женщин (44,2% и 55,8% соответственно) в возрасте от 39 до 88 лет, средний возраст которых составил 63,3 ± 9,8 лет.

Основную группу составили 60 больных, отобранных методом случайной выборки, в возрасте от 40 до 81 года, средний возраст которых составил 65,1 ± 7,7 лет, в том числе 26 мужчин (43,3%), в возрасте от 40 до 80 лет (средний возраст 61,7±6,1лет) и 34 женщины (56,7%) в возрасте от 56 до 81 года (средний возраст 65,6±9,8 лет), в схему лечения которых был включен препарат цитофлавин. Цитофлавин в суточной дозировке 20 мл вводился внутривенно капельно медленно на физиологическом растворе 400,0 мл или 5% глюкозе 400,0 мл ежедневно в течение 10 дней.

Группу сравнения составили 60 больных с гипертензивными внутримозговым кровоизлиянием в возрасте от 39 до 88 лет, средний возраст которых составил 61,4 ± 11,3 лет, в том числе 27 мужчин (45%) в возрасте от 39 до 80 лет (средний возраст 54,7 ± 9,6 лет) и 33 женщины (55%), в возрасте от 47 до 88 лет (средний возраст 66,9 ± 9,2 лет), у которых проводилась стандартная базисная терапия без применения антиоксидантов (согласно стандартам оказания медицинской помощи больным в стационаре).

Больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, срокам начала терапии, сопутствующей соматической патологии, степени тяжести и степени депрессии сознания при поступлении в исследование, объему и локализации гипертензивных внутримозговых кровоизлияний. В обеих группах больных превалировали субкортикальные гематомы, преимущественно латеральной и медиальной локализации. В зависимости от объема внутримозговые гематомы мы разделили больных на 3 подгруппы: объемом менее 10 см?, от 10 до 30 см? и более 30 см? (таблица 1). Средний объем кровоизлияния составил 23,26 ± 15,79 см? в группе больных, в комплексное лечение которых был включен цитофлавин и 24,13 ± 16,69 см? в группе больных, получавших стандартную терапию.

гипертензивный оксидантный кровь стресс

Таблица 1. Распределение больных обеих групп по объему ГВМК в зависимости от возраста.