Полиморфизм генов тканевых факторов роста и его влияние на развитие и клиническое течение идиопатического сколиоза

Величина отношения шансов для представленной регрессионной модели составляла 2,68, показывая, что при увеличении на единицу значения i-го признака шанс возникновения ИС увеличивается более чем в 2,5 раза. Указанная модель правильно предсказывала в 58% случаев возникновение ИС и в 66% случаев правильно классифицировала здоровых девочек.

Таким образом, предлагаемые регрессионные модели прогнозирования идиопатического сколиоза могут использоваться для формирования групп риска развития заболевания.

выводы

1. Установлено, что аллели и генотипы полиморфизмов генов тканевых факторов роста ассоциированы с предрасположенностью к идиопатическому сколиозу. Наибольший вклад в развитие заболевания вносят полиморфные варианты C-509T гена TGFB1 и +61G/A гена EGF.

2. В ассоциациях полиморфных вариантов генов тканевых факторов роста с риском развития идиопатического сколиоза наблюдался половой диморфизм: у мальчиков статистически значимые ассоциации с болезнью выявлены для аллеля -509T и генотипа -509TT TGFB1, а также аллеля +61A EGF, у девочек - для аллеля -509T и генотипа -509TT TGFB1, аллеля -1245A и генотипа -1245GA IGF1, аллеля +3123A и генотипа +3123AA IGF2, а также генотипа +61GA EGF.

3. Аллели и генотипы полиморфизмов генов тканевых факторов роста оказывали влияние на возраст манифестации идиопатического сколиоза: раннее начало заболевания ассоциировалось с полиморфными вариантами C-509T гена TGFB1 у мальчиков и -1245G/A IGF1, +3123G/A IGF2, +61G/A EGF и C-509T гена TGFB1 у девочек, поздняя манифестация болезни была связана с носительством полиморфных вариантов +61G/A EGF у мальчиков и -1245G/A IGF1,+3123G/A IGF2 и +61G/A EGF у девочек.

4. Полиморфные варианты генов тканевых факторов роста оказывали влияния на течение, клинические проявления идиопатического сколиоза, а также морфологические изменения позвоночного столба. Полиморфизм C-509T гена TGFB1 ассоциировался со степенью тяжести болезни, +61G/A гена EGF был сопряжен с типом деформации позвоночника и углом Кобба, локусы -1245G/A IGF1 и +3123G/A IGF2 ассоциировались с латеральной девиацией позвоночника, +3123G/A IGF2 был связан с ротацией позвоночного столба, -945G/C гена CTGF был связан с болями в позвоночнике, полиморфизмы +3123G/A IGF2 и -945G/C CTGF ассоциировались с развитием остеохондропатии позвоночника, а полиморфизмы TGFB1 R25P +3123G/A IGF2 были сопряжены с развитием других заболеваний опорно-двигательной системы.

5. Анализ парных сочетаний генотипов генов тканевых факторов роста позволил выявить их статистически значимые ассоциации с риском развития идиопатического сколиоза: по 4 парным комбинациям генотипов у мужчин, - по 12 парным комбинациям генотипов у женщин, которые в целом характеризовались накоплением среди больных комбинаций генотипов, ассоциации которых с болезнью наблюдались и каждого по отдельности.

6. Методом стохастического моделирования MDR были установлены ключевые взаимодействия генов, которые вносили наибольший вклад в формирование предрасположенности к идиопатическому сколиозу. У мальчиков наиболее патогенетически важными были взаимодействия между генами: TGFB1 C-509T, IGF1 -1245G/A, IGF2 +3123G/A и CTGF -945G/C, у девочек - между генами: TGFB1 C-509T, IGF1 -1245G/A, IGF2 +3123G/A и EGF +61G/A.

7. У здоровых индивидов, в отличие от больных идиопатическим сколиозом, установлены статистически значимые гаметические корреляции между аллельными вариантами генов тканевых факторов роста, таких как: IGF1 -1245G/A и IGF2 +3123G/A, IGF1 -1245G/A и EGF +61G/A, IGF1 -1245G/A и CTGF -945G/C. В то время как у детей с идиопатическим сколиозом выявлена единственная гаметическая корреляция между аллельными вариантами генов TGFB1 C-509T и IGF1 -1245G/A.

8. Результаты логистического регрессионного анализа показали, что полиморфные варианты генов тканевых факторов роста являются прогностически ценными предикторами для расчета вероятности возникновения идиопатического сколиоза у детей.

Практические рекомендации

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетических консультаций при выяснении генетических причин формирования сколиотической болезни, а также при дифференциальной диагностике идиопатического сколиоза с клинически сходными заболеваниями позвоночника, проводить у пациентов генетическое тестирование полиморфизма генов тканевых факторов роста TGFB1 C-509T, EGF +61G/A, IGF2 +3123G/A и IGF1 -1245G/A, которое может также использоваться в качестве скрининг-теста для формирования среди детского населения группы повышенного риска развития сколиотической болезни.

2. При медико-генетическом консультировании семей, отягощенных идиопатическим сколиозом, с целью оценки вероятности развития болезни у потомков в зависимости от пола рекомендуется использовать приемы ее математического прогнозирования с учетом комплекса диагностически ценных признаков, установленных в ходе логистического регрессионного анализа, а именно: генотипов полиморфизмов TGFB1 C-509T и EGF +61G/A, а также роста для мальчиков; генотипов полиморфизмов TGFB1 C-509T, IGF1 -1245G/A, IGF2 +3123G/A, а также роста для девочек.

3. В случае установления диагноза идиопатического сколиоза рекомендовать для внедрения в практику работы врачей-ортопедов регрессионные модели для оценки вероятности благоприятного течения болезни с учетом диагностически ценных признаков, таких как полиморфизм TGFB1 C-509T, тип деформации позвоночника по King, наличие сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата, наследственная отягощенность по сколиозу. Рассчитанные таким образом вероятностные оценки могут оказаться полезными при выборе стратегии и тактики лечения и оценке прогноза заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рыжков, И. И. Генетические аспекты этиопатогенеза идиопатического сколиоза / И. И. Рыжков, А. В. Полоников // Генетика человека и патология : сб. науч. тр. / РАМН, Сиб. отд-ние, Том. науч. центр, НИИ мед. генетики ; под ред. В. П. Пузырева. - Томск, 2007. - Вып. 8. - С. 72-76.

2. Рыжков, И. И. Тканевые факторы роста и идиопатический сколиоз: соврем. состояние проблемы / И. И. Рыжков, А. В. Полоников // Университетская наука: теория, практика, инновации : сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сессии Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН : в 3 т. / КГМУ [и др.] ; под. ред. А. И. Лазарева, В. А. Лазаренко, О. О. Куриловой. - Курск, 2008. - Т. 1. - С. 83-88.

3. Рыжков, И. И. Соответствие метрических показателей оптико-топографического исследования при сколиозе / И. И. Рыжков // Молодежная наука и современность : материалы 74-ой итоговой науч. межвуз. конф. студентов и молодых ученых, посвящ. Году молодежи в России, Курск, 21-22 апр. 2009 г. : в 3 ч. / Курск. гос. мед. ун-т, Центр.-Чернозем. науч. центр РАМН, РАЕН ; редкол.: В. А. Лазаренко [и др.]. - Курск, 2008. - Ч. 1. - С. 72-73.

4. Исследование влияния промоторного полиморфизма С-509Т гена трансформирующего фактора роста на риск развития идиопатического сколиоза у детей / А. Д. Абрамов, И. И. Рыжков, А. В. Полоников [и др.] // Медицинская генетика. - 2010. - Спец. вып. - С. 2. - (Материалы VI Съезда Рос. о-ва мед. генетиков, Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г.). (из списка ВАК)

5. Связь полиморфизма +61G>A гена эпидермального фактора роста с предрасположенностью к идиопатическому сколиозу / И. И. Рыжков, А. В. Полоников, Е. Е. Борзилов [и др.] // Медицинская генетика. - 2010. - Спец. вып. - С. 155. - (Материалы VI Съезда Рос. о-ва мед. генетиков, Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010 г.). (из списка ВАК)

6. Полиморфизм +61G>A гена эпидермального фактора роста и предрасположенность к идиопатическому сколиозу у детей / И. И. Рыжков, А. В. Полоников, Е. Е. Борзилов [и др.] // Университетская наука: взгляд в будущее : материалы итоговой науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 76-летию Курского гос. мед. ун-та, Курск, 2-3 февр. 2011 г. : в 3 т. / Курский гос. мед. ун-т; под ред. В.А. Лазаренко [и др]. - Курск, 2011. - Т. 1. - С. 241-243.

7. Связь полиморфизма +61G>A гена эпидермального фактора роста с риском развития идиопатического сколиоза / А. В. Полоников, И. И. Рыжков, М. А. Солодилова [и др.] // Медицинская генетика. - 2011. - № 3. - С. 34-36. (из списка ВАК)

8. Рыжков, И.И. Ассоциации рентгенометрических показателей позвоночника и полиморфизма генов тканевых факторов роста при идиопатическом сколиозе у детей / И. И. Рыжков, А. Н. Петухов // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2011. - № 1, вып. XXVI. - С. 218-219. - (IV Архангельская междунар. мед. науч. конф. молодых ученых и студентов: к 300-летию со дня рождения М.В. Ломоносова).

9. Рыжков, И.И. Полиморфизм генов тканевых факторов роста при идиопатическом сколиозе и особенности оптико-топографического исследования позвоночника / И. И. Рыжков, А. Н. Петухов // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - 2011. - № 1, вып. XXVI. - С. 220-221. - (IV Архангельская междунар. мед. науч. конф. молодых ученых и студентов : к 300-летию со дня рождения М. В. Ломоносова).

10. Петухов, А. Н. Полиморфизм G-945C гена фактора роста соединительной ткани не ассоциирован с идиопатическим сколиозом / А. Н. Петухов, И. И. Рыжков, А.В. Полоников // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: II всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Курск, 17-19 мая 2011 г. / Курский гос. мед. ун-т [и др.] ; отв. ред. В. П. Иванов. - Курск, 2011. - С. 85-86.

11. Рыжков, И. И. Вовлеченность полиморфизма гена эпидермального фактора роста в развитие и течение идиопатического сколиоза / И. И. Рыжков, М. А. Райгородская, А. В. Полоников // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : II всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Курск, 17-19 мая 2011 г. / Курский гос. мед. ун-т [и др.] ; отв. ред. В. П. Иванов. - Курск, 2011. - С. 94-95.

12. Полиморфизм генов инсулиноподобных факторов роста I и II типов и идиопатический сколиоз / И. И. Рыжков, М. А. Райгородская, В. А. Спицын [и др.] // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : II всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, Курск, 17-19 мая 2011 г. / Курский гос. мед. ун-т [и др.] ; отв. ред. В. П. Иванов. - Курск, 2011. - С. 98-100.

13. Полиморфизм генов инсулиноподобных факторов роста I и II типов и идиопатический сколиоз / И. И. Рыжков, М. А. Райгородская, Е. Е. Борзилов [и др.] // Человек и его здоровье. - 2011. - № 3. - С. 138-143.

Список используемых сокращений

ИС - идиопатический сколиоз;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

рхв - равновесие Харди-Вайнберга;

ТФР - тканевые факторы роста;

CI - confidence interval, доверительный интервал;

MDR - биоинформационный метод multifactor dimensionality reduction;

OR - odds ratio, отношение шансов;

r_g - гаметическая корреляция;

UTR - untranslated region, нетранслируемая область гена.

CTGF - фактор роста соединительной ткани;

EGF - эпидермальный фактор роста;

IGF1 - инсулиноподобный фактор роста I типа;

IGF2I - инсулиноподобный фактор роста II типа;

TGFB1 - трансформирующий фактор роста в1.

Размещено на Allbest.ru