26

Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Протонотерапия в лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза

14.01.07 - Глазные болезни

Бородин Юрий Иванович

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ "МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца Росмедтехнологий" (директор института - Заслуженный деятель науки РФ, д. м. н., профессор Нероев В.В.)

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Вальский Владимир Владиславович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Гундорова Роза Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Гришина Елена Евгеньевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО "Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова" (ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова)

Защита диссертации состоится "13" апреля 2010 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий" (105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий" по адресу: 105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, 14/19

Автореферат разослан марта 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

Доктор медицинских наук Филатова Ирина Анатольевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

В последние годы в Российской Федерации ежегодно первично выявляют более 400 тысяч онкологических больных, 60% из которых - в состоянии III - IV стадий (Кривонос О.В. и др., 2009 г.). В структуре онкологической заболеваемости доля злокачественных опухолей головы и шеи занимает около 20%. Это означает, что ежегодно в Российской Федерации регистрируется более 80 тыс. больных данной патологией.

На рак кожи век приходится 5-6% всех злокачественных опухолей кожи. По данным Andersen S. R. (1976 г.) 10-24% всех опухолей век являются злокачественными.

Среди злокачественных новообразований ПАГ наблюдаются следующие формы: базальноклеточный рак (БКР) составляет 50-80%, плоскоклеточный рак (ПКР) - 15-18% (А.Ф. Бровкина, 2006 г.), аденокарцинома сальных желез (АК) - 3-5% и опухоль меланоцитарной природы - меланома - 1%. Редко встречаются саркомы. Любая из перечисленных нозологий, особенно меланома, обладает метастатическим потенциалом и представляет угрозу для жизни больного. Смертность от генерализации меланомы конъюнктивы по данным Anastassiou G. и др. (2002 г.) равна 32% за пятилетний период. Смертность от отдаленного метастазирования при конъюнктивальном плоскоклеточном раке - 4-8% (Boniuk E. и др., 1968 г.; Cha S. B. и др., 1993 г.). ПКР конъюнктивы в 15% (Rao N. A. и др., 1982 г.) случаев распространяется в орбитальные ткани, что осложняет лечение и ухудшает прогноз.

Лечение злокачественных новообразований ПАГ по настоящее время представляет значительные трудности. Применение хирургических методов часто неэффективно при обширных поражениях и рецидивирующих опухолях. Например, по мнению S. Pieh (1999 г.) БКР области внутреннего угла труден для хирургического лечения и 60% рецидивов связано именно с этой локализацией. Хирургическое лечение рецидива завершается новым рецидивом в 14%, после третьей операции риск рецидива возрастает до 40%. При этом рецидив чаще развивается в глубине зоны операции, т.е. в орбите. Следует отметить, что при злокачественных опухолях век и конъюнктивы в поздних стадиях, ликвидационные операции проводятся, в том числе и в странах с самым высоким уровнем медицинского обеспечения населения (Guthoff R. и др., 2004 г.; Taylor A. и др., 2006 г.). Однако эти операции, например, в случаях с распространенными меланомами конъюнктивы, часто носят паллиативный характер и не влияют на продолжительность жизни (Rahman I. и др., 2005г.). Нерадикально выполненные хирургические вмешательства, особенно при меланомах, могут способствовать метастазированию.

Ликвидационные операции - экзентерация орбиты или энуклеация - инвалидизирующие операции, косметически неудовлетворительны, приводят к полной монолатеральной потере зрительных функций, что резко ограничивает больного в плане социальной и профессиональной реабилитации.

Лучевой метод лечения опухолей, наряду с хирургическим, является ведущим при онкологических заболеваниях, в том числе офтальмологических локализаций. Но применение традиционных лучевых методов в офтальмологии ограничено чувствительностью к ионизирующему излучению окружающих опухоль важных здоровых структур глаза. Это требует использования прецизионных видов ионизирующего излучения, используя которые можно формировать геометрически ограниченные лучевые поля в области опухоли, не затрагивающие соседние ткани. К таким видам излучений относятся пучки тяжелых заряженных частиц - протонов (Кубынина Н.А., 1991 г., 1997 г.; Char D. H. и др., 1997 г.; Egger E. и др., 2001 г.).

Начало использования протонного метода в медицине положено в США, где в 1948 было проведено облучение гипофиза у больной с опухолью молочной железы в лаборатории Lawrence Berkeley, California (Kraft G., 2002 г.).

В Российской Федерации в настоящее время функционируют три центра протонной лучевой терапии, созданных на базе крупных центров ядерной физики - Объединенного Института Ядерных Исследований в г. Дубна Московской области, Петербургского Института Ядерной Физики им. Б.П. Константинова в Гатчине и Института Теоретической и Экспериментальной Физики им.А.И. Алиханова в Москве (руководитель НТЦ протонной лучевой терапии ФГУП "ГНЦ РФ - ИТЭФ им.А.И. Алиханова" - докт. техн. наук. В.С. Хорошков). Только последний центр располагает уникальным оборудованием для проведения протонного облучения при офтальмоонкологической патологии. Необходимое оборудование было создано с участием сотрудников отдела офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца (Бровкина А.Ф., Зарубей Г. Д.). В мире основным офтальмологическим применением протонного облучения являются меланомы сосудистой оболочки глаза. В доступной нам литературе не удалось обнаружить работ, основанных на значительном клиническом материале, посвященных применению протонотерапии при злокачественных опухолях ПАГ.

Цель исследования. Изучение возможностей протонотерапии при лечении злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза.

Задачи исследования

1. Определить эффективность протонотерапии при первичных и рецидивирующих новообразованиях, влияние их размеров и локализации на результаты лечения и уточнить показания к использованию протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

2. Оценить эффективность применения протонного облучения при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов.

3. Проанализировать частоту и особенности лучевых осложнений.

опухоль придаточный аппарат глаз протонотерапия

4. Изучить динамику зрительных функций у больных в постлучевом периоде.

5. Изучить возможность использования редуцированной суммарной очаговой дозы при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

Научная новизна

Впервые на значительном клиническом материале проанализирована результативность протонотерапии при лечении злокачественных эпителиальных опухолей и меланом придаточного аппарата глаза.

Впервые исследовано влияние локализации, размеров новообразования и ранее проведенного лечения на эффективность протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

Впервые определены возможности и целесообразность применения протонотерапии при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза с единичными метастазами в регионарные лимфатические узлы.

Впервые исследовано влияние протонного излучения на зрительные функции в зависимости от размеров лучевого поля, его анатомического положения и величины лучевой дозы.

Практическая ценность работы

1. На основании полученных результатов с учетом характера и частоты постлучевых осложнений, нозологии опухолевого процесса, его распространенности и локализации, уточнены показания и противопоказания к использованию протонного лучевого метода при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза.

2. Предложен и апробирован протокол протонного облучения эпителиальных злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза редуцированной суммарной очаговой дозой.

3. Разработан хирургический способ профилактики лучевых повреждений век при протонном облучении (патент на изобретение № 2284802 от 10.10.06).

4. Предложены и клинически апробированы консервативные меры профилактики и лечения лучевых осложнений после протонотерапии опухолей придаточного аппарата глаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Протонотерапия является эффективным методом лечения первичных и рецидивирующих злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза в далекозашедших стадиях, она может служить альтернативой ликвидационной операции, позволяет сохранить орган зрения анатомически и с высокими зрительными функциями. Эффективность лечения зависит от локализации опухоли и не зависит от её размеров.

2. Частота развития и тяжесть лучевых осложнений после протонотерапии

определяются режимом облучения, локализацией и размерами опухоли.

3. Редуцированная на 23 % суммарная очаговая доза, подводимая за 4 равные фракции, достаточна для полной резорбции злокачественных эпителиальных опухолей придаточного аппарата глаза и существенно сокращает частоту лучевых осложнений.

4. При единичных метастазах в регионарные лимфатические узлы протонное облучение метастатического узла в сочетании с облучением первичной опухоли приводит к резорбции первичной опухоли и метастаза у 1/3 больных.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании межотделенческой конференции ФГУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий" 10.02.2010 г. Материалы и основные разделы диссертационной работы были доложены на: 8-м Съезде офтальмологов России, Москва, 1-4 июня 2005 г.; на 14 Международной конференции и дискуссионном научном клубе "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии" Крым, Украина, г. Ялта-Гурзуф, 31 мая - 09 июня 2006 г.; Юбилейной научно-практической конференции "Федоровские чтения-2007", Москва, 6-8 июня 2007 г.; 3-й Троицкой конферен-ции "Медицинская физика и инновации в медицине" (ТКМФ-3), 3-6 июня 2008 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ из них 1 - в международной печати и 2 в центральной печати. Получен 1 патент РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения; трех глав: литературный обзор, материалы и методы, результаты собственных наблюдений и обсуждение; заключения; выводов; практических рекомендаций и списка литературы. Изложена на 143 страницах. Диссертационная работа иллюстрирована 38 рисунками и фотографиями, содержит 20 таблиц. Список литературы включает 276 источников, в

том числе 189 иностранных.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую работу отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГУ "МНИИ ГБ им. Гельмгольца Росмедтехнологий".

Содержание работы

Материал и методы исследования

Работа основана на анализе результатов лечения методом протонотерапии 340 больных со злокачественными новообразованиями ПАГ. Анализ 142 пациентов проведен на основании архивного материала, включавшего амбулаторные карты, истории болезни и протоколы облучения за период 1983 - 1996 гг. В лечении больных и последующем наблюдении за больными, которым протонное облучение проводилось в 1996 - 2008 гг., автор работы принимал непосредственное участие.

С февраля 1983 по декабрь 2008 гг. под нашим наблюдением находились 340 больных со злокачественными опухолями придаточного аппарата глаза. Группа состояла из 165 мужчин и 175 - женщин. Возраст больных от 18 до 88 лет. Медиана возраста - 58 лет ± 10,9 лет. Распределение больных по возрасту приведено в таблице 1.

Медиана наблюдения составила 37 12 месяцев.97 больных наблюдались более 5 лет (медиана 7918 месяцев).

По морфологическому признаку опухоли были поделены на две группы:

1. Опухоли меланоцитарной системы - меланомы - составили группу из 99 человек (34,5%).

2. Группа эпителиальных злокачественных опухолей включала 241 пациентов (65,5 % от общего числа больных). В этой подгруппе встречались следующие гистологические варианты: БКР - 184 случая; ПКР - 38 случаев; АК - 12 и МТР - 7.

Таблица 1. Распределение больных по возрасту.

ВОЗРАСТ	КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ
<30 лет	12
31 - 45 лет	35
46 - 65 лет	184
>65 лет	109
ВСЕГО	340

Распределение больных по международной классификации TNM отражено в таблице 2.

Таблица 2. Распределение больных по международной классификации TNM /6-edition AJCC Cancer Staging Manual (2002) /

тип опухоли стадия---- -	МЕЛАНОМА	ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ	ВСЕГО
		БКР	ПКР	МТР	АР
T2N0	5	4	2	-	-	11
T3N0	19	51	6	3	6	85
T3N1	1	-	-	1	-	2
T4N0	40	129	27	3	4	203
T4N1	9	-	3	-	2	14
TхN0	25	-	-	-	-	25
ВСЕГО	99	184	38	7	12	340

При всех эпителиальных опухолях и 56 меланомах клинический диагноз был верифицирован гистологическим или цитологическим методами. В 43 случаях диагноз меланомы установлен на основании типичной клинической картины и радиофосфорного исследования (фосфор Р-32 на приборе ПП-16 со счетчиком СБМ - 12).

С целью оценки влияния размеров на результаты лечения и возможности сопоставления результатов лечения при морфологически разных опухолях, все новообразования были условно поделены на две группы. К первой группе отнесены опухоли размером до 3 см - "малые" и ко второй группе отнесены опухоли, превышающие 3 см в любом направлении - "большие". Подавляющее большинство случаев включало опухоли второй группы - 220 пациентов или 64,7%.

Больные с эпителиальными опухолями были разделены на две подгруппы по величине использованной суммарной очаговой дозы (СОД):

1 подгруппа включала 188 больных, пролеченных в период 1983 - 2006 гг. с применением традиционной СОД 45-50 Гр (медиана - 48,6 1,28 Гр) по 80% изодозе протонного пучка за 4-5 равные фракций.2 подгруппа - 53 пациентов, которым протонотерапия была проведена в 2006 - 2008 гг. с использованием СОД 35-40 Гр (медиана - 37,32,8 Гр) (редуцированная доза) по 80% изодозе за 4 равные фракции. (Примечание! Результаты лечения больных этой подгруппы рассмотрены отдельно.)

В группе меланом "большие" опухоли были представлены 53 случаями. Из 188 эпителиальных опухолей (исключая больных 2 подгруппы)"большие" составили 133 случая, из них: БКР - 98, ПКР - 27, МТР - 3 и АК - 5. Среди новообразований "малого" размера меланом было 46, БКР - 44, ПКР - 3, МТР и АК - по 4 случая.

По анатомической локализации новообразований были выделены 5 групп. В 109 случаях опухоль занимала несколько локализаций, распространяясь с одного века на другое, с века на бульбарную конъюнктиву или в орбиту, с области внутренней спайки на прилежащие участки век и т.д. Локализация во всех случаях, кроме тех, когда вовлекалась орбита, устанавливалась по принципу преимущественного поражения. При распространении опухоли в орбиту, например, опухоли века, на глубину более 15 мм локализация опухоли относилась к орбитальной вне зависимости от степени поражения других структур. Распределение случаев по локализациям представлено в таблице 3.

Таблица 3. Распределение больных по локализациям.

ЛОКАЛИЗАЦИИ	"большие"	"малые"	ВСЕГО
НИЖНЕЕ ВЕКО	51	41	92
ВЕРХНЕЕ ВЕКО	51	29	80
область ВНУТРЕННЕЙ СПАЙКИ ВЕК (или область ВНУТРЕННЕГО УГЛА)	17	21	38
БУЛЬБАРНАЯ КОНЪЮНКТИВА	18	9	27
прорастание опухоли век или конъюнктивы в ОРБИТУ	49	1	50
ВСЕГО	186	101	287

При обследовании пациентов были использованы общеклинические методы исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, сцинтиграфия печени, рентгенография грудной клетки; и специальные: определение остроты зрения, поля зрения, измерение внутриглазного давления, биомикроскопия, офтальмоскопия, пальпация век, краёв орбиты, экзофтальмометрия, ультразвуковое исследование орбит, по показаниям - сцинтиграфия орбит, термография органа зрения и зон регионарных лимфатических узлов, рентгенография каналов зрительных нервов /при расположении новообразования у вершины орбиты/.

Диагноз был морфологически верифицирован путем гистологического (167) или цитологического (96 - из первичного очага и 38 - из увеличенного лимфатического узла) исследования, у 58 больных верификация диагноза была проведена путем пересмотра гистологических препаратов, изготовленных в других медицинских учреждениях. Радиофосфорное исследование (P-32) при пигментных новообразованиях выполнено у 43 больных.

Облучение больных проводили на оборудовании центра протонной лучевой терапии Института Теоретической и Экспериментальной Физики им.А.И. Алиханова (ФГУП "ГНЦ РФ - ИТЭФ") /руководитель - докт. тех. наук В. С Хорошков/.

Применялись режимы облучения:

o при меланоме: СОД 60-70 Гр по 80% изодозе (медиана - 67,9 2,2 Гр) за 5-6 фракций;

o при раке: а/ традиционная схема: 45-50 Гр по 80% изодозе (медиана 48,61,28 Гр) за 4-5 фракций; б/ схема редуцированной суммарной очаговой дозы - 35-40 Гр (медиана 37,32,8 Гр) по 80% изодозе за 4 фракции (Примечание! Эта группа рассматривается отдельно от основной группы из 287 больных);

o облучение лимфоузла при метастазе рака: СОД 30 Гр за 4 фракций;

o облучение лимфоузла при метастазе меланомы: 40-45 Гр по 80% изодозе (медиана - 41,52,5 Гр) за 4-5 фракций.

Диспансерное наблюдение. Осмотры всех больных в течение первого года производили 1 раз в 3 месяца, последующие 2 года при меланоме - 1 раз в 3 месяца, при эпителиальных опухолях - 1 раз в 6 месяцев, далее при меланоме - 1 раз в 6 месяцев, при эпителиальных опухолях - ежегодно.

Оценку эффективности протонотерапии производили не ранее чем через 8-12 месяцев после облучения по следующим критериям.

1. состояние первичного опухолевого очага:

a) полная резорбция опухоли;

b) частичная резорбция опухоли: уменьшение объема опухоли на 50% и более при условии отсутствия признаков роста на любом участке;

c) отсутствие эффекта - рост опухоли в любом направлении, в том числе при уменьшении объема опухоли.

2. функциональный исход лечения:

a. полное сохранение или улучшение функций органа зрения;

b. ухудшение функций органа зрения с сохранением остаточного зрения;

c. полное отсутствие функций органа зрения.

При обработке материала был использован статистический метод: определение непараметрического критерия Х² ("хи" - квадрат) таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йейтса, при уровне значимости 5 % /а=0,05/ (С. Гланц "Медико-биологическая статистика". Перевод с английского.М., "Практика", 1999, 459 с.)

Результаты собственных исследований и их обсуждение

В целом, из 340 больных полная резорбция опухоли получена у 241 пациентов (70,9%). Положительный результат лечения, т.е. полная и частичная резорбция опухоли, отмечен у 275 больных (80,9%).

Среди 287 больных (исключая 2 подгруппу с эпителиальными опухолями, где была использована редуцированная СОД) положительный результат наблюдался в 79,1% случаев (227 больных). Полная резорбция опухоли была достигнута в 68,3% (196 больных). Из 227 больных, с положительным результатом лечения, анатомически удалось сохранить орган зрения у 93% - 211 пациентов.

При сравнении результатов лечения по морфологическим типам опухолей лучший результат отмечен в группе больных с эпителиальными новообразованиями (Рисунок 1). При меланомах полная резорбция опухоли была достигнута в 57,6% случаев (57 больных), а в группе эпителиальных опухолей в 73,9% (139 больных), что является статистически значимым различием (Х² = 5,67 /а=0.05/). Положительный результат, включающий полную и частичную резорбцию, оказался более схожим (70,7% и 83,5% соответственно), что объясняется неодинаковой динамикой постлучевой деструкции морфологически различных опухолей: медиана срока полной резорбции меланом составила 12,07,2 месяцев, а эпителиальных новообразований - 6,04,2 месяцев.

В группе "меланомы" положительные результаты, т.е. частичная или полная резорбция опухоли наблюдались у 62,3% больных с "большими" опухолями и у 78,3% с опухолями "малого" размера.

Рисунок 1. Результаты протонотерапии в зависимости от нозологической формы опухоли.

В группе "раки" положительный результат при "больших" опухолях наблюдался у 80,4% больных, при "малых" опухолях - у 90,9%.

Статистически значимого различия в результатах протонотерапии в зависимости от размера опухоли не обнаружено ни в группе меланом (Х² = 2,98 /а=0.05/), ни в группе эпителиальных опухолей (Х²= 3,09 /а=0.05/).

Эффективность лечения зависела от локализации новообразований (Рисунок 2). В порядке понижения эффективности протонотерапии локализации расположились в следующем порядке: "нижнее веко" (полная резорбция - 84,8%, продолженный рост - 4,3%); "внутренняя спайка век" (полная резорбция - 84,2%, продолженный рост - 10,5%); "прорастание в орбиту" (полная резорбция - 58%, продолженный рост - 28%); "верхнее веко" (полная резорбция - 52,5%, продолженный рост - 32,5%) и "бульбарная конъюнктива" (полная резорбция - 51,9%, продолженный рост - 40,7%). Причем показатели лечения меланом и эпителиальных новообразований по локализациям оказались схожими: в обеих группах лучшие результаты были отмечены при новообразованиях нижнего века и области внутренней спайки век. Причины различий в эффективности следующие.

При локализациях "верхнее веко" и "конъюнктива глаза" с целью снижения риска постлучевых осложнений применяли поля облучения, включающие меньший запас здоровых тканей; более плотная структура верхнего века создавала трудности в определении границ новообразования, особенно при плоскостном росте.

Орбитальная порция новообразования, прорастающего в орбиту, недоступна пальпации и визуальному осмотру.

Поэтому определение его топографии и планирование облучения строились на основании компьютерной и магнитно-резонансной томографии, качество которых не всегда было достаточным. Наличие фрагментов опухоли, располагающихся за нависающими костными краями орбиты, предполагало прохождение протонного пучка на пути к мишени через гетерогенные плотности. Это, при отсутствии компьютерной программы планирования, создавало неопределенности дозного распределения под костной тканью и высокую вероятность облучения недостаточной поглощенной дозой.

Рисунок 2. Зависимость результата лечения от локализации опухоли.

Различие в размерах опухолей не оказало существенного влияния на исход лечения. Полученные данные среди локализаций "верхнее веко", "конъюнктива глаза", "область внутренней спайки век" демонстрируют некоторое увеличение положительных результатов протонотерапии при уменьшении размеров опухоли, что не совпадает с результатами лечения опухолей нижнего века, где положительный исход лечения преобладал среди больных с "большими" опухолями - 89,4% и 76,3%, соответственно. Применяемые нами относительно высокие суммарные дозы и режим их подведения устраняли влияние фактора гипоксии и были летальны для устойчивых к облучению клеток в опухолях "большего" объёма.

Протонное облучение привело к полной резорбции 62% (26 больных) рецидивов после хирургического лечения, не дало эффекта в 28,6% (12) этих случаев. Среди рецидивов после лучевого лечения полная резорбция отмечена у 64,6% (53), у 29,3% (24) получен продолженный рост. Не было выявлено статистически значимых различий в результатах протонотерапии при рецидивах после хирургического лечения и рецидивах после лучевой терапии, как в группе меланом, так и в группе раков. Результат протонотерапии первичных опухолей оказался статистически лучше результата протонного облучения рецидивов (Х²= 6,27 /а=0.05/).

Отрицательный результат лечения отмечен у 60 больных. Из них 37 пациентам протонотерапия была проведена повторно, что привело к полной резорбции опухолей у 48,6% больных, отсутствие эффекта отмечено у 35,2%. У 16,2% больных наблюдалась частичная резорбция новообразования.

Х²

Рисунок 3. Суммарные показатели осложнений по локализациям

Наименьший риск постлучевых осложнений был связан с облучением новообразований нижнего века и области внутренней спайки век (Рисунок 3). Различие в частоте осложнений относительно других локализаций оказалось статистически значимым (Х² = 5,74 /а=0,05/).

Проведен анализ влияния дозы облучения на частоту развития осложнений. Для этого провели подсчеты осложнений по морфологическим группам - "меланомы" и "эпителиальные опухоли" отдельно по локализациям. Локализации, где имело место значительное различие в численности групп, были исключены из анализа ("бульбарная конъюнктива", "внутренняя спайка век"). Полученные результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4. Частота и вид осложнений по локализациям в группах "меланома" и "раки".

локализации осложнения	ВЕРХНЕЕ ВЕКО	НИЖНЕЕ ВЕКО	прорастание в ОРБИТУ
	меланома	раки	меланома	раки	меланома	раки
кератит	24,3%	27,9%	4,5%	5,7%	18,2%	38,2%
керато/ склеромаляция	13,5%	9,3%			18,2%
иридоциклит	16,2%	2,3%		1,4%	36,4%
глаукома	2,7%		4,5%			2,9%
катаракта	21,6%	13,9%	4,5%	7,1%	18,2%	14,7%
ретинопатия	5,4%			1,4%	9,1%	8,8%
субатрофия глаза	2,7%
среднее	12,3%	7,6%	1,9%	2,2%	14,3%	9,2%

При этом оказалось, что частота осложнений при меланомах выше на 33,3%. Постлучевые осложнения включали - кератит, катаракту, иридоциклит, глаукому, ретинопатию, разрушение фиброзной капсулы глаза. Суммарные относительные данные по группам "меланома" и "раки" по частоте постлучевых осложнений приведены на диаграмме (Рисунок 4).

У 14 больных тяжесть осложнений определялась разрушением фиброзной капсулы глазного яблока с последующей его гибелью; у 12 пациентов произошла кератомаляция, у 2 - склеромаляция. В 8 из 12 отмеченных случаях разрушения роговицы опухоль располагалась на верхнем веке в его средней трети или конъюнктиве верхних отделов глаза и облучение верхнего века и верхнего конъюнктивального свода привело к деформации века, развитию выраженного лагофтальма, тяжелого синдрома сухого глаза и вторичного язвенного кератита, завершившегося перфорацией роговицы.

Рисунок 4. Частота осложнений в группе меланом и группе эпителиальных опухолей.

Значение размеров поля облучения в развитии осложнений определялось сравнением частоты осложнений между группой "больших" и "малых" новообразований. При этом, при "больших" опухолях частота осложнений составила 8,5%, а при "малых" - 3,3% Размерами лучевого поля также объясняется относительно высокая частота осложнений при новообразованиях, прорастающих в орбиту, где лучевые поля были больше.

Особенностью протонотерапии при опухолях ПАГ, прорастающих в орбиту, является необходимость подведения пучка минуя костные структуры из-за отсутствия программы планирования, позволяющей учитывать гетерогенность сред при облучении через кости. В этих условиях существует единственное возможное направление облучения - спереди. При этом протонный пучок на пути к мишени неизбежно проходит через веки, что приводит в дальнейшем к их деформации и протезирование становиться невозможным. С целью предупреждения лучевого повреждения век нами был разработан и внедрен в практику хирургический способ профилактики лучевых повреждений век (Рисунок 5. /Патент на изобретение № 2284802 от 10.10.2006 г.). Способ включает выполнение хирургической операции за 2-3 дня до протонотерапии. Производили наружную кантотомию и сквозной вертикальный разрез верхнего века в проекции максимального вертикального размера опухоли до верхнего края орбиты. На края образовавшихся треугольных лоскутов верхнего века и на край средней трети нижнего века, накладывали П-образные швы. Непосредственно в лучевой процедурной после фиксации головы больного, натяжением швов, веки разводили до тех пор, пока они не выходили за костные края орбиты, и фиксировали в натянутом состоянии. В таком положении проводили облучение. После окончания курса протонотерапии выполняли реконструктивную операцию на веках.



Рисунок 5. Хирургический способ профилактики лучевых повреждений век /1 - П-образные швы, проведенные через интермаргинальное пространство края века и фиксированные к коже пластырем; 2 - вертикальный разрез верхнего века; 3 - наружная кантотомия/.

По исходной остроте зрения (ОЗ) больные были поделены на четыре группы. ОЗ 0.8 - 1.0 имелась у 166 человек (66,1%), 0.4 - 0.7 - у 50 человек (19,9%), 0.1 - 0.3 - у 24 (9,6%) и 0.09 и ниже - у 11 (4,4%). Изменение ОЗ в постлучевом периоде определялось или развитием осложнений или динамикой со стороны опухоли. После лечения ОЗ 0.8 - 1.0 наблюдалась у 124 человек (49,4%), 0.4 - 0.7 - у 40 (15,9%), 0.1 - 0.3 - у 33 (13,1%) и от 0.09 и ниже - у 54 (21,5%), из которых у 17 (6,8%) человек отмечена абсолютная слепота.

Снижение зрения произошло у 113 больных: снижение ОЗ на 0.1-0.2 зафиксировано у 39, на 0.3-0.4 - у 22, на 0.5-0.7 - у 15, на 0.8 и более - у 37 человек. У остальных 138 (55%) человек ОЗ сохранилась на прежнем уровне (117) или повысилась (21) после лечения.

Снижение ОЗ произошло у 38 из 83 больных с меланомой (45,8%) и у 75 из 168 больных в группе эпителиальных опухолей (44,6%). Изменение соотношения количества больных по ОЗ до и после протонотерапии приведено в таблице 5.

Таблица 5. Острота зрения до и после протонотерапии.

ОЗ	ДО ПРОТОНОТЕРАПИИ	ПОСЛЕ ПРОТОНОТЕРАПИИ
	КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ	%	КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ	%
0.8 - 1.0	166	66.1	124	49.4
0.7 - 0.4	50	19.9	40	15.9
0.3 - 0.1	24	9.6	33	13.1
0.09 и ниже	11	4.4	54	21.5

Динамика ОЗ после протонотерапии отличалась по локализациям новообразований. ОЗ не изменилась или повысилась у 67,3% больных с опухолями нижнего века, у 57,7% больных при опухолях области внутренней спайки век, у 48,3% при опухолях верхнего века, у 45,7% больных с опухолями, прорастающими в орбиту и у 41,7% больных с новообразованиями, расположенными эпибульбарно. Различие между локализацией "нижнее веко" и "конъюнктива" является статистически значимым Х²=13.24 /а=0.05/. Ухудшение зрения произошло чаще и существеннее при опухолях "больших" размеров - в 54,7% (88 больных) против 27,8% (25 больных) в группе с опухолями меньшего размера (Рисунок 6). Различие статистически значимо: критерий Х² = 13,07 /а=0.05/. Наиболее частыми причинами снижения ОЗ явились - катаракта - в 31,7% случаев, поражение роговицы - в 26,5%, лучевая ретинопатия - в 7,1% и глаукома - 4,4%.

Рисунок 6. Изменение остроты зрения в зависимости от размеров опухоли.

За время наблюдения метастазы обнаружены у 17,1% больных (49 человек).

В группе меланом метастазы обнаружены у 34 больных (34,3% от общего числа больных с меланомами), из них отдаленные метастазы - у 14,1%, метастазы в регионарные лимфатические узлы - у 20,2% больных. Эти показатели не превышают показатели метастазирования, сообщаемые в литературе: от 17,1% до 32% больных умирает от метастазов за пятилетний период при меланоме конъюнктивы (Lommatzsch P. K., 1990; Esmaeli B., 2000; Anastassiou G., 2002) и 67 - 81% - при меланомах, распространяющихся в орбиту (Affeldt J.C., 1980; Kersten R.C., 1985; Rahman I., 2005).

Эпителиальные опухоли метастазировали у 15 больных в регионарные лимфатические узлы, т.е. в 8% случаев. Отдаленных метастазов при раках не было отмечено. Учитывая, что БКР относится к редкометастазирующим формам раков кожи, мы исследовали показатель метастазирования отдельно при БКР и при прочих формах - ПКР, АК и МТР. При БКР показатель метастазирования оказался равным 1,4% (2 пациента из 142). Показатель метастазирования при прочих формах рака составил 28,3% (13 больных из 46).

Метастазы в 45% случаев были выявлены в течение 1 года после лечения, в течение 2 лет - в 70,6%. Чаще метастазировали опухоли верхнего века и конъюнктивы глаза.

Облучение метастатических лимфатических узлов одновременно с облучением первичной опухоли было проведено 27 больным. Сроки наблюдения составили 4 - 60 месяцев (медиана 26,27,6 месяцев). Полная резорбция, как первичной опухоли, так и метастазов в регионарные лимфатические узлы получена у 1/3 больных (9 человек).

С 2006 года при эпителиальных опухолях ПАГ использовали редуцированную СОД 35-40 (медиана 37,32,8 Гр) Гр за 4 фракции. Было пролечено 53 больных. Гистологически, по размерам и по локализациям новообразований эта 2 подгруппа была сопоставима с 1 подгруппой, где применялась традиционная СОД 45 - 50 Гр (медиана 48,6 1,28 Гр). Медиана наблюдения составила 156,9 месяцев (6 - 43 месяцев). Полная резорбция наблюдалась у 84,9% больных, рецидив отмечен у 9,4%. Этот результат лучше результата в 1 подгруппе больных с применением традиционной дозы, где полная резорбция получена у 73,9% больных и отрицательный результат - у 16,5% (Рисунок 7).

Рисунок 7. Результаты протонотерапии эпителиальных злокачественных опухолей при СОД 35-40 Гр / медиана 37,32,8 Гр / и СОД 45-50 Гр / медиана 48,6 1,28 Гр /.

После применения редуцированной СОД катаракта за время наблюдения возникла у 3 больных (5,7%), кератит в легкой форме - у 4 (7,5%), помутнение роговицы - у 3 (5,7%). Случаев увеита, кератита в тяжелой форме, глаукомы и лечевой ретинопатии не отмечалось. Общая частота осложнений во 2 подгруппе составила 2,2%, что более чем в 2,5 раза меньше показателя частоты осложнений в 1 подгруппе - 6,3%.

Снижение ОЗ после облучения произошло у 44,2% пациентов 2 подруппы; после использования традиционной схемы облучения (1 подгруппа) снижение зрения произошло в 44,6% случаев. Высокая острота зрения (?0,4) сохранена у 76,7% больных после использования редуцированной СОД.

Таким образом, применение редуцированной СОД не ухудшило показатели локального контроля и позволило уменьшить выраженность лучевых реакций и частоту лучевых осложнений в 2,5 раза; в подгруппе больных, пролеченных редуцированной дозой, не было случаев развития глаукомы, иридоциклита, ретинопатии, язвенного кератита. Анатомически удалось сохранить глаза у всех больных этой подгруппы.

Выводы

1. Протонотерапия является высокоэффективным методом лечения первичных злокачественных опухолей ПАГ, а также их рецидивов. В группе больных с эпителиальными опухолями полная резорбция получена у 73,9% больных, частичная резорбция - у 9,6% больных. Эффективность протонотерапии при меланомах придаточного аппарата глаза составила 70,7% при полной резорбции опухоли в 57,6% и частичной резорбции в 13,1%. Результативность протонотерапии злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза зависит от локализации опухоли, снижаясь в последовательности: нижнее веко (95,7%) - внутренний угол (89,5%) - прорастание в орбиту (72%) - верхнее веко (67,5%) - конъюнктива глаза (59,3%)

2. При единичных метастазах в регионарные лимфатические узлы протонное облучение метастатического лимфатического узла в сочетании с облучением первичной опухоли приводит к полной резорбции первичной опухоли и метастаза у 1/3 больных.

3. Частота развития и тяжесть лучевых реакций и осложнений после протонного облучения злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза определяются величиной поглощенной дозы, локализацией опухоли и размерами лучевого поля.

4. Метод протонотерапии при распространенных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза в стадиях T3, T4, позволил сохранить орган зрения анатомически у 93% больных. Острота зрения ? 0,4 сохранена у 65% пациентов. Основными причинами снижения остроты зрения были: катаракта - у 31,7% больных, кератопатия - у 26,5%, ретинопатия - у 7,1%, вторичная глаукома - у 4,4%.

5. Снижение суммарной очаговой дозы в среднем на 23 % за 4 равные фракции при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза не ухудшает эффективность лечения, но позволяет снизить частоту и тяжесть лучевых реакций в 2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза показана при:

a) эпителиальных опухолях стадии Т3N0, Т4N0; Т3N1,T4N1;

b) меланомах стадии Т2-Т4N0, T2-Т4N1.

2. Протонотерапия при злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза противопоказана в случаях:

a) невозможности подвести радикальную дозу к опухоли, исключив при этом из лучевого поля по крайней мере, Ѕ площади роговицы и Ѕ площади цилиарного тела;

b) поражения опухолью более Ѕ верхнего века или средней 1/3 верхнего века;

c) наличия отдаленных метастазов;

d) при общем тяжелом состоянии больного.

3. Суммарная очаговая доза 35 - 40 Гр протонного излучения, подводимая за 4 равные фракции в режиме 3 раза в неделю, является достаточной для лечения эпителиальных злокачественных новообразований придаточного аппарата глаза.

4. Решение вопроса о ликвидационной операции при эпителиальных злокачественных опухолях придаточного аппарата глаза стадий Т3N0, Т4N0; Т3N1,T4N1; меланомах придаточного аппарата глаза стадий Т2-Т4N0, T2-Т4N1 следует принимать после исключения возможности применения метода протонной лучевой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лучин Е.И., Бородин Ю.И., Костюченко В.И., Ничипоров Д.Ф. и др. Протонная лучевая терапия опухолей орбиты: разработка техники, компьютерное 3-D моделирование, дозиметрическая верификация и лечение первого пациента. // Медицинская физика. 2001. - №11. - С.62-63.

2. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Лечение злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза облучением пучков протонов. // Вестник РНЦРР МЗ РФ, 2004, № 3, C.87.

3. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Результаты лечения меланом сосудистой оболочки глаза методом протонотерапии. // Тезисы докладов 8-го Съезда офтальмологов России, М., 1-4 июня 2005 г., C.500

4. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Карасев Н.Ю., Ломанов М.Ф. и др. Методические и физико-технические подходы к облучению глаза. // Труды 13-й международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. IT + М & Ес 2005". Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая - 9 июня 2005 г, C.56 - 57.

5. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Эффективность протонотерапии в лечении цилиохориоидальных меланом. // IX Российский онкологический конгресс. Материалы конгресса. М., 22 - 24 ноября 2005 года, C.117 - 118.

6. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Хирургическая профилактика лучевых повреждений век после протонотерапии злокачественных опухолей орбиты. // Сб. научн. трудов междунар. симп. "Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты", М., 2005, C.70-73.

7. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян С.В., Хорошков В.С. Протонная лучевая терапия меланом сосудистой оболочки глаза. // Матер.14 Междунар. конф. "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. IT + М & Ес 2006". Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006, C.58 - 60.

8. Вальский В.В., Бородин Ю.И. Эффективность протонотерапии в лечении распространенной меланомы придаточного аппарата глаза с метастазами в регионарные лимфоузлы. // Материалы VII Всероссийского научного форума "Радиология-2006", Москва, 25-28 апреля, 2006 г., C.39-40.

9. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Результаты протонотерапии запущенных стадий рака придаточного аппарата глаза. // Сб. тез. Юбилейной научно-практич. конф. "Федоровские чтения-2007", М., 2007, C.295 - 296.

10. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян С.В., Канчели И.Н., Ломанов М.Ф., Луговцов О.В., Галиновская О.Г. Осложнения после протонотерапии увеальных меланом и возможности новых технологий для их профилактики. // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей. Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции. Москва, 2007, С.165-167.

11. Канчели И.Н., Хорошков В.С., Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян С.В. и др. Компьютерное планирование облучения внутриглазных мишеней с приоритетом офтальмологических параметров // Альманах клинич. Медицины, том XVII, часть 1, М., 2008, С.183 - 186.

12. Бородин Ю.И., Вальский В.В., Саакян С.В. Протонная лучевая терапия опухолей сосудистой оболочки глаза и орбиты. // Альманах клинич. Медицины/ том XVII, часть 1, М., 2008, С.292-295

13. Тацков Р.А., Бородин Ю.И. Первые результаты использования локальной химиотерапии митомицином-С в комбинированном лечении эпибульбарной меланомы. // Российский биотерапевтический журнал №1 /том 4 /2005 стр.71-72

14. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Предварительные результаты лечения злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза редуцированной дозой протонного излучения. // Российский офтальмологический журнал, 2009; том 2, № 3, С.4-7

15. Valsky V. V., Saakyan S. V., Borodin Y.I. Recurrence of the uveal melanoma in the orbit: abilities of proton beam irradiation. // International society of ocular oncology, ISOO meeting, 2009, sept.8-12, Cambridge, United Kingdom, Program and abstracts, P.184

16. Бородин Ю.И., Вальский В.В. Изменение остроты зрения у больных, леченных методом протонотерапии по поводу злокачественных опухолей придаточного аппарата глаза. (Принята в центральную печать).

Обозначения и сокращения

ПАГ - придаточный аппарат глаза

СОД - суммарная очаговая доза

ССГ - синдром сухого глаза

БКР - базальноклеточный рак

ПКР - плоскоклеточный рак

АК - аденокарцинома

МТР - метатипический рак

ОЗ - острота зрения

Гр - Грей

Размещено на Allbest.ru

...