Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Гемокоагуляционные сдвиги у женщин перименопаузального периода, получающих заместительную гормональную терапию на фоне медикаментозного эутиреоза

03.00.04 - биохимия

Городничева И.Е.

Тюмень 2003

Диссертация выполнена в Тюменской государственной медицинской академии

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор А.Ш. Бышевский

доктор медицинских наук профессор В.А.Полякова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор В.Г.Соловьев

доктор биологических наук профессор О.А. Русакова

Ведущая организация:

Ижевская государственная медицинская академия

Общая характеристика работы

Актуальность исследований. Широкое применение препаратов для заместительной гормональной терапии /ЗГТ/ или оральной контрацепции /ОК/ [В.Н.Серов, С.В., Пауков 1998; В.А.Полякова и др., 1999; Vermeulen, 1997] определило необходимость изучения побочных эффектов эстрогенов и гестагенов - компонентов этих препаратов [Ranganatan e.a., 1996; Dusterberg e. a., 1998], которые вызывают ряд осложнений, в том числе нарушения гемостаза [И.А.Пузырькова, 1999] и обусловленные ими сердечно-сосудистые заболевания [Р.Г.Бороян, 1997; Farmer e.a., 1998; Nakano e.a., 1998]. В публикациях последних лет [А.А.Куземин, 1998; А.Ш.Бышевский, 1999, 2001; Norris e.a., 1997; Pinto e.a., 1997] отражена причинная связь нарушений гемостаза с сердечно-сосудистыми заболеваниями у женщин, использующих половые стероиды для ОК или ЗГТ. Изучение гемостаза у лиц, их получающих, продолжаются [Е.Ф.Котовщикова и др. 2002; Tranquilli e.a., 1995], однако нет прямых доказательств связи гемостатических сдвигов с эффектом половых стероидов, а отдельные данные о влиянии эстрогенов и гестагенов на перекисное окисление липидов /ПОЛ/ [Vehr, 1997; Gordon, 1998] указывают на то, что они могут сказаться на гемостазе [Hojvoet e.a., 1997. 1998].

Установлена связь между ПОЛ и гемостазом [С.Л.Галян, 1993; В.Г.Соловьев, 1997; О.И.Гоголева, 2000; Г.Х.Мирсаева и др. 2002; И.В.Ральченко и др., 2002; А.Ш.Бышевский и др., 2003], получены данные о механизмах связи [И.А.Дементьева, 1998; Т.П.Шевлюкова, 2000; Н.В.Грачева, 2002], о роли ПОЛ в поддержании гемостатического потенциала [Н.Н.Самсонова и др. 2002], об изменениях ПОЛ под влиянием гестагенов или эстрогенов. Это определяет интерес к изучению влияния половых стероидов на свертываемость крови и ПОЛ, что может иметь теоретическое значение, и позволит оценить эффективность анти-оксидантов при использовании эстроген-гестагенных препаратов. Один из широко используемых препаратов такого рода - фемостон.

Мы обратили внимание и на широкую распространенность гипофункции щитовидной железы у женщин в перименопаузальном периоде /ПМПП/, что может явиться фактором, модифицирующим гемостаз и ПОЛ у них.

Цель исследований - охарактеризовать влияние применяемого для ЗГТ двухфазного препарата фемостона, содержащего 17--эстрадиол и дидроге-стерон, на гемостаз и антиоксидантную активность у женщин в ПМПП на фоне гипотиреоза компенсированного и некомпенсированного; оценить эффект антиоксиданта компливита для коррекции гемостатических сдвигов при назначении фемостона.

Задачи исследований: 1. Составить клинико-анамнестическую характеристику женщин в ПМПП, не принимающих ЗГТ и оценить клиническую эффективность фемостона как средства ЗГТ. 2. Составить клинико-анамнестическую характеристику женщин в ПМПП с гипотиреозом, на фоне его компенсации L-ти-роксином, и клинико-анамнестическую характеристику тех же женщин, получающих фемостон. 3. Оценить общую активность антиоксидантной системы крови и коагуляционный гемостаз при физиологической ПМПП на фоне гипотиреоза до и после его компенсации (на фоне медикаментозного эутиреоза).

4. Изучить состояние гемокоагуляции и антиоксидантную активность у женщин в ПМПП, принимающих ЗГТ после компенсации гипотиреоза. 5. Ориентировочно оценить эффективность витаминов-антиоксидантов (компливит) для коррекции гемокоагуляционных сдвигов у женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом, получающих фемостон.

Научная новизна. 1. Установлено, что у женщин в ПМПП возникают изменения, свидетельствующие о гиперкоагуляции, сопровождающейся ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания крови. 2. Показано, что у женщин в ПМПП, сопровождающийся гипотиреозом, общая свертывающая активность крови снижена, а при достижении медикаментозного эутиреоза сменяется гиперкоагуляцией примерно той же степени, которая наблюдалась в условиях ПМПП без гипотиреоза. 3. Выявлено, что ЗГТ фемостоном в ПМПП после компенсации гипотиреоза сопровождается усугублением активации гемостаза после 1-го цикла терапии, и что это изменение сглаживается после 3-х и заметнее - после 6-ти циклов. 4. Установлено, что сдвигам гемокоагуляции сопутствуют сдвиги антиоксидантного потенциала, которые можно рассматривать как вторичные, вызываемые активацией ПОЛ. 5. Показано, что прием на фоне ЗГТ поливитаминного комплекса (компливита) обеспечивает рост антиоксидантного потенциала и способствует более полному восстановлению гемокоагуляции до уровня, свойственного женщинам детородного возраста.

Практическая ценность работы:

Выявлена необходимость контроля за гемокоагуляцией при назначении фе-мостона в ПМПП после компенсации сопровождающего её гипотиреоза.

Показано, что для контроля за гемостазом можно использовать в данном случае простые доступные неспециализированным диагностическим лабораториям тесты - определение активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени.

Установлено, что применение компливита на фоне ЗГТ фемостоном в ПМПП, сопровождающемся гипотиреозом, способствует восстановлению нор-мокоагуляции, нарушенной в этих условиях.

Апробация и публикации. Материалы работы отражены в 12 публикациях (из них 7 в журналах) и доложены на Междун. симпозиуме «Медицина и охрана здоровья», Тюмень, 2001, Областной научно-практической конф. акушеров-гинекологов, Тюмень, 2001, научно-практич. конф. «Вопросы внутренних болезней в Тюменском регионе». Тюмень, 2003, на заседании Тюменского регионального отделения ВБО и Тюменского регионального отделения РАЕ. Подготовлены, тиражированы и внедрены в практику акушерско-гинекологических стационаров г. Тюмени методические рекомендации: «Состояние гемостаза у больных климактерическим синдромом, получающих ЗГТ фемостоном» и «Гемокоагуляционные сдвиги у больных гипотиреозом на фоне ЗГТ климактерических расстройств».

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 11 рисунков, указатель использованной литературы (217 наименований: 99 отечественных и 118 иностранных).

Состоит из введения, обзора литературы, раздела «Материалы и методы исследований», «Собственные наблюдения», «Обсуждение результатов и заключение»

Положения, вынесенные на защиту.

1. У женщин в перименопаузальном периоде повышена общая свертываемость крови, ускорено постоянное внутрисосудистое свертывание, угнетен фибринолиз. После 1-го цикла фемостона общая свертывающая активность крови повышается ещё заметнее, а интенсивность постоянного внутрисосуди-стого свертывания более не изменяется.

2. Перименопауза, сопровождающаяся гипотиреозом, характеризуется сниженной общей свертываемостью крови и торможением фибринолиза. После компенсации гипотиреоза тироксином активируется свертывание до степени, близкой к обнаруживаемой в перименопаузальном периоде.

3. Применение фемостона у женщин в перименопаузальном периоде, осложненном гипотиреозом (после его компенсации), усугубляет гиперкоагуляцию, не ускоряя постоянного внутрисосудистого свертывания крови; после 3-х циклов фемостона общая свертываемость крови и фибринолиз снижаются, после 6-го цикла общая свертываемость крови вновь повышается, но в меньшей степени, чем до начала ЗГТ, а фибринолиз остается заторможенным.

4. Применение компливита (на фоне 6-го цикла фемостона женщинам в перименопаузальном периоде после компенсации гипотиреоза) способствует восстановлению нормокоагуляции и фибринолиза до их значений у женщин детородного возраста.

Материалы и методы исследований

Общая характеристика обследуемых. Обследованы 113 женщин: 30 здоровых детородного возраста (38-40 лет) и 83 - в ПМПП (от 45 до 55 лет). Все женщины в ПМПП страдали климактерическим синдромом /КС/ средней и тяжелой степени, возникшем в результате естественного угасания функции яичников. Наблюдения и исследования проводили в эндокринологическом диспансере г. Тюмени, женщины с КС находились на диспансерном учете у гинеколога специализированного приема.

Проводили комплексное обследование: анализ анамнестических данных (анамнез жизни, акушерский и гинекологический); осмотр, оценка общего состояния, обследование органов и систем, измерение АД, роста и массы тела; осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное исследование на гинекологическом кресле. Для оценки состояния молочных желез проводили осмотр, пальпацию и ультразвуковое исследование - УЗИ, маммографию - при необходимости. Обязательный дополнительный метод диагностики - УЗИ органов малого таза, объема и структуры щитовидной железы, а по показаниям - денситометрия. Лабораторное обследование включало: общий анализ крови, мочи; мазок для онкоцитологического исследования; биохимический анализ крови (коагуло-грамма, уровень холестерина, билирубина, сахара, печеночные пробы); определение в крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и тироксина свободного /Т₄/, уровня эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) - исходный и через 3, 6 месяцев терапии. Всех женщин консультировал эндокринолог и маммолог. На каждую заполняли статистическую карту (возраст, результаты обследования и наблюдения, перенесенные соматические заболевания наличие эндокринной патологии, в частности гипотиреоза, особенности течения климактерического периода, в том числе и при ЗГТ. При обследовании выявлены сопутствующие экстрагенитальные заболевания: ожирение II-III степени - 37 женщин (44%), хронический пиелонефрит - 9 (11%), хронический тонзиллит - 68 (82%), хронический гепатохолецистит - 18 (22%) и генитальные заболевания: хронический аднексит - 32 (38%), миома матки небольших размеров 12 - (14%), цервикоз - 7 (8%) женщин. Гипотиреоз - у 51 женщины (61%).

При УЗИ половых органов до начала лечения у 12 женщин обнаружена миома матки, соответствующая 5 неделям беременности. У остальных размеры матки и яичников - в пределах возрастной нормы. При УЗИ молочных желез патологии не выявлено. Данные онкоцитологического исследования исключили пролиферативные патологические проявления на шейке матки. Уровень ФСГ был высоким от 92,8±2,0 до 64,8±4,0 мЕ/л, уровень эстрадиола - низким (< 73 Пмоль/л).

Из обследованных женщин 62 были в пременопаузе, у них наблюдались менструальные кровотечения, и 11 - в постменопаузе. Все женщины рожавшие, у 65 -двое родов, у 18 - одни. У всех пациенток были в анамнезе медицинские аборты - у 56 от 5 до 7, у 38 - от 1-го до 3-х. Оценивая степень тяжести КС, определяли менопаузальный индекс /ММИ/ Куппермана в модификации по Е.В.Уваровой согласно описанию [В.Е.Балан. и др. 1996]. При суммарной оценке выраженности ММИ величина в 35-58 баллов расценивается как средняя степень, при тяжелой степени количество баллов 58.

Женщинам в ПМПП с КС (при их согласии) назначали как средство ЗГТ фемостон, препарат (Solvay Pharma, Германия), содержащий эстрогенный компонент -микронизированный 17-этинилэстрадиол (2мг), и гестагенный - дидрогестерон (дюфастон, 10 мг). Фемостон, единственный препарат нового поколения, содержащий дидрогестерон (производное 17-гидроксипорогестерона), преимущества которого в том, что он - аналог натурального женского прогестерона, полностью лишенный андрогенных эффектов, защищает эндометрий от развития гиперпластических процессов, не ограничивает защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань, не влияет на метаболизм глюкозы и функции печени, не вызывает увеличения массы тела. Кроме того, дидрогестерон способствует постепенному развитию аменореи [В.А.Полякова и др., 1999]. Фемостон используется как средство ЗГТ при нарушениях, обусловленных естественной или хирургической менопаузой. Удобен в применении (1 табл. в день без перерыва; по истечении 28-дней - новый цикл лечения). Эта схема предупреждает обострения КС в период менструальноподобной реакции.

Лабораторные исследования проводили до ЗГТ у женщин без сопутствующей эндокринной патологии; у женщин с гипотиреозом; у женщин с медикаментозным эутиреозом, у них же - на фоне фемостона после 1, 3 и 6 циклов приема. Часть женщин на фоне 6-го цикла фемостона получала компливит (30 дней по 1 драже 2 раза/сут). Всех наблюдавшихся в соответствие с задачей работы отнесли к одной из 5 групп (табл. 1)

Таблица 1. Разделение наблюдавшихся женщин на группы

Характеристика групп	n
1. Здоровые женщины детородного возраста (38-40 лет )	30
2. Женщины в ПМПП без гипотиреоза (контроль)	32
3. Такие же женщины, страдающие гипотиреозом	51 51
За. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза (Т4)	50
36. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза, принимающие фемостон (1, 3 или 6 мес - подгруппы 36, Зв, Зг)	22
Зд. Женщины с гипотиреозом после медикаментозного эутиреоза, принимающие фемостон в течение 6 мес и компливит в течение 1 мес (на про тяжении 6-го цикла введения фемостона)	17

Наблюдались 83 женщины (45 - 55 лет): в ПМПП- 32, в ПМПП, осложненном гипотиреозом - 51. Из них 23 получали фемостон (1мес). Из 51 женщины в ПМПП с гипотиреозом обследованы все, после компенсации гипотиреоза -50. После компенсации гипотиреоза вводили фемостон: после 1-го цикла гемостаз и антиоксидантную активность определяли у 39, после 3-х циклов - у 25, после 6-ти - у 22-х. Часть женщин, получавших фемостон (17), в течение 6-го цикла получала антиоксидант компливит. У всех женщин с гипотиреозом эутиреоидное состояние достигалось введением тироксина - уровень ТТГ составил 1,9±0,4 мМЕ/л, уровень Т₄ - 13,4±1,2 нмоль/л.

В связи со сравнительно непродолжительным использованием компливита в медицинской практике приводим ниже (табл. 2) его состав.

Таблица 2. Состав препарата компливит (на 1 драже)

Ретинола ацетат (витамин А)	0,001 135г (3300МЕ)
а-Токоферола ацетат (витамин Е)	0,01 г
Тиамина хлорид (витамин В1) или тиамина бромид	0,001 г 0,00129 г
Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6)	0,005 г
Рибофлавин - мононуклеид	0,00127 г
Кислота аскорбиновая (витамин С)	0,05 г
Никотинамид (витамин РР)	0,0075 г
Кислота фолиевая (витамин Вс)	0,0001 г
Рутин (витамин Р)	0,025 г
Кальция пантотенат (витамин ВЗ)	0,005 г
Цианокобаламин ( витамин В 12)	0,0000125 г
Кислота липоевая	0,002 г
Железо (II ) сернокислое 7-водное	0,02489 г
Меди сульфат	0,002946 г
Кальция фосфат	0,217 г
Кобальт (II) сернокислый 7- водный	0,000477 г
Марганец (II) сернокислый 5-водный	0,01096 г
Цинк (II) сернокислый 7-водный	0,008795 г
Магний фосфорнокислый двузамещенный	0,1176 г
Магния карбонат основной	0,0722 г
Кальций стеариновокислый	0,0057 г

Гемокоагуляцию оценивали, определяя: 1. Активированное время рекальцификации /АВР/, 2.Активированное частичное тромбопластиновое время /АЧТВ/. Оба теста - по Г.Н.Детинкиной и др. (1984), 3. Концентрацию фибри-ногена - по Clauss согласно описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот, 1998], 4. Содержание ПДФ - по описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот и др. 1998], 5. Содержание РКМФ - количественным вариантом фенантролинового теста [3.С.Баркаган, А.П.Момот и др. 1998], 6. Фибринолитическую активность - набором реагентов для исследования XIIа-калликреин-зависимого фибринолиза (Серия Б 00727), 7.Тромбиновое время /ТВ/ - по описанию [З.С.Баркаган, А.П.Момот и др. 1998]. 8. Активность СОД - стандартным набором Randox Total Antioxidant Status Kat SD 125 согласно фирменной инструкции, 9. Гормон щитовидной железы (Т₄) и ТТГ - иммуноферментным методом. Кровь брали согласно требованиям к гемостазиологическим исследованиям (В.П.Балуда, 1980).

Все результаты обработаны методом вариационной статистики для малых рядов наблюдений: вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (m), среднеквадратическое отклонение (), доверительный коэффициент Стьюдента (t) и величину вероятности (р). Различия оценивали как достоверные при степени вероятности (р) <0.05. Графический анализ данных проведен в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 97).

Клинико-анамнестическая характеристика женщин в ПМПП и гемостаз у них. Обследованы 83 женщины (45-55 лет, М - 48,0±2,7 лет) с типичным климактерическим синдромом: средней степени - 35 (42%) и тяжелой - 48 (58%) с оценкой по ММИ 48 и 62 балла соответственно. Часть женщин (23) для лечения климактерических расстройств получала препарат ЗГТ - фемостон по 1-й таблетке в день. У всех пациенток были нейровегетативные симптомы («приливы» - 88%, ночная потливость - 93%, головные боли - 92%), психоэмоциональные (депрессия - 94%, раздражительность - 56%, плаксивость - 39% и нарушение памяти - 18%). Динамику состояния здоровья определяли до начала терапии, через 1,3 и 6 месяцев. Эффективность терапии фемостоном по модифицированному ММИ отразила его положительный эффект - после 6-ти циклов ММИ снизился с 48 до 14 баллов и с 62 до 24 баллов при средней и тяжелой формах климактерического синдрома: купировались вазомоторные реакции и психоэмоциональные нарушения. Наиболее «чувствительными» к фемостону оказались «приливы», менее «чувствительными» - головная боль, apтериальное давление, склонность к отекам, нарушение либидо. Побочные эффекты отсутствовали.

Из данных табл. 3 видно, что у женщин в ПМПП свертывание активировано укорочены АРВ и АЧТВ, повышена фибриногенемия, замедлен фибринолиз. Антиоксидантная активность возросла. После приема фемостона усугубился рост общей свертываемости крови - заметнее укоротились АВР и АЧТВ, увеличилась общая антитромбиновая активность, уровни ПДФ и РКМФ не изменились, заметнее замедлился фибринолиз.

Таблица 3. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП до и после применения фемостона

Показатели	Здоровые женщины детородного периода (36-40 лет), n -30	ПМПП, n -32	ПМПП + введение фемостона, 1 мес, n - 29
АВР, с	72,9±1,1	69,7±1,1*	65,1±2,4*+
АЧТВ, с	53,8±0,9	49,9±1,4*	41,0 ±0,5*+
ТВ, с	16,9±0,2	17,8±0,3	19,2±0,5*
ФГ, г/л	2,3±0,01	2,7±0,1*	3,4±0,2*+
ПДФ, мг%	14,2±0,7	16,0±0,9*	15,3+1,8*
РКМФ, мг%	2,3±0,1	2,8+0,4*	2,5±0,1
ФЛ, мин	8,0±0,1	9,1±0,2*	10,9±0,7*+
СОД, ед/г Нв	625±3,7	701±4,9*	673±1,9*+

Обозначения здесь и далее: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ТВ - тромбиновое время, ФГ - фибриноген, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, ФЛ - фибринолиз, СОД - супероксиддисмутаза (общая антиоксидантная активность). Знак * - достоверное отличие от 1-й, +- от 2-й колонки

Гиперфибриногенемия вызывается половыми стероидами [П.Я.Шаповалов, 2000]. Основываясь на результатах обобщающих сообщений [А.Ш.Бышевский и др., 2000, 2001], мы считаем, что наши данные подтверждают способность стероидов вызывать гиперкоагуляцию: наряду с другими осложнениями, вызываемыми стероидами, нередки проявления тромбоэмболии [А.А.Куземин, 1998]. Замедление фибринолиза подтверждает наклонность к тромбозам [3.С.Баркаган, 1988, 1998]. Не изменившийся в наших наблюдениях уровень индикаторов внутрисосудистого свертывания крови исключает декомпенсацию гемостаза - внутрисосудистое свертывание крови сохраняется на уровне, близком к физиологическому.

Антиоксидантная активность ниже у женщин, получавших фемостон, как и при введении препаратов ЗГТ, содержащих другие стероиды [П.Я.Шаповалов, 2000; Norris e.a., 1997; Pinto e.a., 1997; Nakano e.a., 1998].

Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП на фоне гипоти-реоза. У женщин с гипотиреозом климактерический синдром /КС/ труднее поддается лечению [Г.А.Мельниченко и др., 1999]. Из наблюдавшихся нами женщин в ПМПП у 51 был осложненный КС, развившийся на фоне гипотериоза, 39 из них получали фемостон, 7 - фемостон не принимали из-за противопоказаний к ЗГТ. Результаты исследования указали на эффективность и приемлемость применения фемостона для лечения КС в ПМПП с гипотиреозом: частота нейровегетативной дисфункции на фоне фемостона снижалась (к 6-му мес. симптомы исчезали или приобретали легкое течение, улучшалась динамика психоэмоциональных нарушений). Уже через 3 мес. отмечалось отсутствие тяжелых форм КС, в 2 раза уменьшился процент средней степени КС, через 6 мес. у 87% пациенток КС был купирован, а 13% имели легкие формы течения. К концу лечения ММИ составил 18,44,3 балла. У 38 пациенток наблюдались закономерные менструальноподобные кровотечения, скудные и предсказуемые.

Для изучения влияния фемостона на течение гипотиреоза определяли показатели функциональной активности щитовидной железы (табл. 4), где видно, что после 3-х мес. терапии достоверно снижается уровень Т₄. По механизму отрицательной обратной связи увеличивается и концентрация ТТГ.

Таблица 4. Динамика уровня ТТГ и Т₄ на фоне приёма фемостона у женщин с медикаментозным эутиреозом

Гормоны	До назначения фемостона	После приёма фемостона
		1 мес.	2 мес.	3 мес.
ТТГ, мМЕ/л	2,2±0,3	2,5±0,4	2,9±0,2	2,0±0,3*
Т4, нмоль/л	15,2±1,5	13,2±2,8	12,5±1,5	18,3±3,0

К 6-му мес. терапии в функционировании тиреоидной системы отмечалось равновесие: уровень Т₄ был выше исходного, а значение ТТГ - в пределах возрастной нормы. Эти сдвиги уровня тиреогормонов не имели клинического значения и показаний для изменения дозы L-тироксина не было.

Видимо, колебания уровня тиреогормонов носят у наблюдаемых приспосо-бительный характер (адаптация к ЗГТ). Рост уровня Т₄ на фоне ЗГТ у женщин с гипотиреозом согласуется с литературными данными [Я.З.Зайдиева и др., 2002]. Следовательно, терапия фемостоном не влияет отрицательно на компенсацию гипотиреоза и может применяться для коррекции климактерических расстройств у таких женщин.

В итоге, исследования выявили положительный эффект лечения фемостоном КС у женщин в перименопаузе при адекватной медикаментозной компенсации гипотиреоза.

Отметим, что выше по тексту и далее мы сопоставляем лабораторные данные у женщин с гипотиреозом, сравнивая их с группой женщин в ПМПП.

Данные табл. 5 свидетельствуют, что гемокоагуляционные сдвиги при гипо-тиреозе существенны: рост фибриногенемии, удлинение АВР и АЧТВ (снижение общей свертываемости), хотя содержание ПДФ и РКМФ не изменилось, снижена активность фибринолиза, не изменена общая антиоксидантная активность крови.

Совокупность сдвигов отражает слабо выраженную гипокоагуляцию, обусловленную гипотиреозом, как это находили в эксперименте при введении мерказолила или 6-метилтиоурацила [О.Ф.Мысник, 2001].

перименопаузальный гипотиреоз гемостатический женщина

Таблица 5. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин ПМПП с гипотиреозом

Показатели	Женщины в ПМПП, n -32	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, n - 51
АВР, с	69,7 ± 1,1	74,9±1,8*
АЧТВ, с	49,9±1,4	55,4±1,2*
ТВ, с	17,8±0,3	18,9±0,3
ФГ, г/л	2,7±0,1	3,3±0,4*
ПДФ, мг%	16,0±0,9	16,1±1,4
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,1±0,5
ФЛ, мин	9,1±0,2	12,8±0,7*
СОД, ед/г Нв	701±4,9	691±1,7

Обозначения как к табл. 3

На фоне компенсированного гипотиреоза у женщин в ПМПП (табл. 6) показатели гемостаза отличаются от таковых у женщин в физиологическом ПМПП и женщин в ПМПП с некомпенсированным гипотиреозом.

Таблица 6. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП с медикаментозно компенсированным гипотиреозом

Показатели	Женщины в ПМПП, n - 29	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, n - 51	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, после компенсации гипотиреоза, n - 50
АВР, с	69,7±1,1	74,9±1,8*	65,5±1,8*+
АЧТВ, с	49,9±1,4	55,4±1,2*	46,1+1,2*+
ТВ, с	17,8±0,3	18,9±0,3	20,4±1,4*
ФГ, г/л	2,7+0,1	3,3+0,4*	3,2±0,3*
ПДФ, мг%	16,0±0,9	16,1±1,4	19,9±0,4*+
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,1 ±0,5	3,0±3,2*
ФЛ, мин	9,1±0,2	12,8±0,7*	14,8±2,1*+
СОД, ед/г Нв	701±4,9	691±1,7	775±2,4*+

Обозначения как в табл. 3. * - достоверное отличие от 1-й колонки; + - от 2-й колонки

Так, достоверно сократились АВР и АЧТВ относительно группы с некомпенсированным гипотиреозом и группы контроля (женщины в неосложненном ПМПП). Это обусловлено введением Т₄, который активирует свертывание крови [А.И.Волков, 2000, О.Ф.Мысник, 2001]. Уровень фибриногена остался прежним, отличаясь от уровня в физиологическом ПМПП и в перименопаузе с гипотиреозом - увеличен на 18,5%, несмотря на прирост содержания ПДФ и РКМФ, который указывает на ускорение внутрисосудистого свертывания крови, что также связано с эффектом Т₄ [С.Л.Галян и др., 2003] Особенность, не наблюдавшаяся у женщин других групп, - замедление фибринолиза - время лизиса удлинилось на 63% (р<0.05).

Антиоксидантная активность возросла, хотя Т₄ активирует ПОЛ [С.Л.Галян и др., 2003]. Видимо, дозы Т₄, которые мы использовали для компенсации гипотиреоза, активируют ПОЛ, и это компенсируется ростом антиоксидантного потенциала. Так, на ранних стадиях активизации ПОЛ, компенсаторно растет и антиоксидантная активность [Sadani, Nadkarni, 1996].

Итак, в ПМПП с гипотиреозом снижается общая свертываемость крови и фибринолиз, падает антиоксидантный потенциал; после компенсации гипоти-реоза общая свертываемость и внутрисосудистое свертывание растут при компенсаторно повышенной антиоксидантной активности. Следовательно, гипо-тиреоз снижает гемостатический потенциал у женщин в ПМПП, коррекция тироксином повышает гемостатический потенциал до уровня, превышающего его значения у лиц в физиологическом ПМПП.

Из данных табл. 7 видно, что у женщин, которые после компенсации гипо-тиреоза получали фемостон (отличия относительно контроля и двух других сравниваемых групп), АВР и особенно АЧТВ на (23,4%) укорочены. Это признак существенного роста общей свертываемости за счет внутреннего пути формирования активной протромбиназы [З.С.Баркаган, 1987].

Таблица 7. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон в течение 1 мес. на фоне компенсированного гипотиреоза

Показатели	Женщины в ПМПП, n - 32	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом n - 51	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, после его компенсации, n - 50	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, после его компенсации, получавшие фемостон в течение 1 мес, n - 39
АВР, с	69,7±1,1	74,9±1,8*	65,5±1,8*+	59,1±1,0*+>>
АЧТВ, с	49,9±1,4	55,4±1,2*	46,1±1,2*+	38,2±l,7*+>>
ТВ, с	17,8±0,3	18,9±0,3	20,4±1,4*	19,2±0,1*
ФГ, г/л	2,7±0,1	3,3±0,4*	3,2±0,3*	3,2±0,l*+
ПДФ, мг%	16,0±0,9	16,1±1,4	19,9±0,4*+	12,9±0,4*+>>
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,1±0,5	3,0±3,2*	3,10±0,1*
ФЛ, мин	9,1±0,2	12,8±0,7*	14,8±2,1*+	14,02±14,1*
СОД, ед/г Нв	701±4,9	691±1,7	775±2,4*+	645±3,1*+>>

Обозначения как к табл. 3. Знак * - достоверные отличия от контроля, знак + - от 2-й колонки, знак >> - от 3-й колонки

Тромбиновое время длиннее, чем в контроле - общая антитромбиновая активность повышена в ответ на ускорение внутрисосудистого свертывания крови (об ускорении свидетельствует рост уровня РКМФ). Фибринолиз, как и прежде, остаётся пониженным (замедление лизиса сгустка).

В целом можно констатировать, что рост гемостатического потенциала, обусловленный введением Т₄ (компенсация гипотиреоза), усилился в результате введения половых стероидов в составе фемостона.

На скорости постоянного внутрисосудистого свертывания это мало сказалось - прирост содержания РКМФ не изменился, а содержание ПДФ даже уменьшилось. Следовательно, рост общей свертываемости крови не привёл к ускорению постоянного внутрисосудистого свертывания крови, т.е. гемостатические сдвиги остаются компенсированными. Однако гемостаз явно напряжен, и это, наряду с угнетением фибринолиза, следует рассматривать как состояние, на фоне которого могут реализоваться другие воздействия, активирующие гемостаз.

Важно, что эти изменения сочетаются со снижением антиоксидантного потенциала - одного из факторов активации свертывания.

В табл. 8 рассматриваются гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП на фоне компенсированного гипотиреоза, которым назначили фемостон в течение 3-х мес. (сопоставление с полученными данными у женщин в физиологическом ПМПП).

Таблица 8. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон 3 мес на фоне компенсированного гипотиреоза

Показатели	Женщины в ПМПП, n - 32	Женщины в ПМПП осложненном гипотиреозом, n - 51	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, после его компенсации, получавшие фемостон 1 мес. n -22	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом после его компенсации, получавшие фемостон 3 мес. n - 39
АВР, с	69,7±1,1	65,5±1,8*	59,1±1,0*+	73,6±2,1*>>,,
АЧТВ, с	49,9±1,4	46,1±1,2*	38,2±1,7*+	41,6±1,0*+
ТВ, с	17,8±0,3	20,4±1,4*	19,2±0,1*	22,8±1,2*
ФГ, г/л	2,7±0,1	3,2±0,3*	3,2±0,1*+	2,8±0,2,,
ПДФ, мг%	16,0±0,9	19,9±0,4*	12,9±0,4*+	13,6±0,8*+,,
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,0±3,2*	3,10±0,1*	3,0±0,01*
ФЛ, мин	9,1±0,2	14,8±2,1*	14,0±4,1*	14,9±2,6*
СОД, ед/г Нв	701±4,9	775±2,4*	645±3,1*+	762+16,5*,,

Обозначения (см. табл. 3). * - достоверные отличия от контроля, + - от 2-й, ^,, - от 3-й колонок

Оказалось, что введение фемостона в течение 3 мес., сопровождается удлинением АВР по сравнению с контролем и тем более с женщинами других групп, у которых АВР было укороченным. Второй показатель общей свертываемости - АЧТВ - укорочен относительно контроля и группы, неполучавшей фемостона. Это расценивается как диссоциация показателей, характеризующих 1-ю фазу свертывания - удлинение одного и укорочение второго из них, что является косвенным признаком ускорения внутрисосудистого свертывания и перехода от 1-й стадии ДВС ко 2-й [3.С.Баркаган, 1988].

Можно с этим согласиться, учитывая некоторое снижение уровня фибриногена у обсуждаемых пациенток, в сравнении с найденным при назначении фемостона на таком же фоне в течение 1-го мес. Подтверждается сказанное приростом у этих женщин содержания ПДФ и снижением общей антитромбиновой активности относительно группы, получавшей фемостон 1 мес. О том же свидетельствует и сохраняющееся ослабление фибринолиза.

Таким образом, более продолжительное введение фемостона сопровождается гемостатическими сдвигами, отражающими нарастание напряженности в системе свертывания крови. Вместе с тем, наблюдается и прирост антиокси-дантного потенциала, что мы объясним, рассматривая данные, полученные при оценке сдвигов при введении фемостона в течение 6-ти мес., а также при его введении одновременно с антиоксидантом (компливитом).

В табл. 9 - результаты обследования женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом, получавших фемостон 6 мес. Здесь видно, что удлинение АВР, найденное после З-х мес. приема фемостона на фоне компенсированного гипотиреоза, сменилось укорочением (относительно контроля), и стало равным наблюдавшемуся при компенсированном гипотиреозе у женщин, не принимавших фемостон, и близким (чуть продолжительнее) к величине у женщин, принимавших фемостон 1 мес. АЧТВ у этих женщин оказалось равным его значению у принимавших фемостон 3 мес., но короче, чем в контроле. Антитромбиновая активность (по тромбиновому времени) снизилась при продолжающемся приёме фемостона. Уровень фибриногена, содержание ПДФ, РКМФ и активность фибринолиза оставались такими же, как и после трехмесячного приема фемостона, т.е. равнялись контрольному.

Таблица 9. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон 6 мес. на фоне медикаментозно компенсированного гипотиреоза

Показатели	Женщины в ПМПП, n - 32	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом n - 51	ПМПП, компенсированный гипотиреоз + фемостон, 1 мес., n - 39	ПМПП, компенсированный гипотиреоз + фемостон, 3 мес., n - 25	ПМПП, компенсированный гипотиреоз + фемостон, 6 мес., n - 22
ABP, с	69,7±1,1	65,5±1,8*	59,1±1,0*+	73,6±2,1*>>,,	65,3±4,4*,
АЧТВ, с	49,9±1,4	46,1±1,2*	38,2±1,7*+	41,6±1,0*+	42,3±1,2*,,
ТВ, с	17,8±0,3	20,4±1,4*	19,2±0,1*	22,8±1,2*	17,0±1,0+,,
ФГ, г/л	2,7±0,1	3,2±0,3*	3,2±0,1*+	2,8±0,2,,	2,8±0,2+,,
ПДФ, мг%	16,0±0,9	19,9±0,4*+	12,9±0,4*+	13,6±0,8*+,,	12,6±0,2*+
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,0±3,2*	3,10±0,1*	3,0±0,01*	3,00+0,01*
ФЛ, мин	9,1±0,2	14,8±2,1*	14,0±4,1*	14,9±2,6*	12,70±1,2*
СОД, ед/г Нв	701±4,9	775±2,4*	645±3,1*+	762±16,5*	814±39,4*

Обозначения как в табл. 3. * - достоверные отличия от контроля, + - от 2-й и >> -3-й колонок, - от 4-й колонки

Видимо, сохраняется (не нарастая) напряжение гемостаза, о чем свидетельствует укорочение показателей общей свертываемости крови.

Антиоксидантная активность крови продолжала увеличиваться.

В табл. 10 - результаты исследования крови женщин, получавших 6 мес. фемостон после компенсации гипотиреоза, женщин, получавших кроме того компливит в течение 6-го мес. и женщин контрольной группы. Здесь видно, что у женщин, которые получали компливит (во время 6-го цикла ЗГТ) изменилось состояние гемокоагуляции: общая свертываемость крови оказалась ниже исходной (удлинение АВР и АЧТВ), уровень фибриногена и содержание в плазме РКМФ выросли незначительно. Кроме того, значительно увеличился уровень антиоксидантной активности крови - проявился эффект антиоксиданта, вводимого этим женщинам в течение 6-го цикла фемостона.

Таким образом, результаты указывают, во-первых, на то, что введение фемостона женщинам в ПМПП на фоне эутиреоза вызывает незначительное увеличением антиоксидантного потенциала. Одновременно общая свертываемость крови повышается и несколько увеличивается скорость постоянного внутрисосудистого свертывания крови (рост содержания РКМФ).

Таблица 10. Гемостаз и антиоксидантная активность у женщин в ПМПП, получавших фемостон (6 мес.) на фоне компенсированного гипотиреоза. В течение 6-го мес. Вводили компливит.

Показатели	Женщины в ПМПП, n - 32	Женщины в ПМПП, осложненном гипоти-реозом после его ком- пенсации получали 6 мес. фемостон, n - 22	Женщины в ПМПП, осложненном гипотиреозом, после компенсации гипотиреоза получали 6 мес. фемо- стон и компливит в течение 6-го цикла применения фемостона, n- 17
АВР, с	69,7±1,1	65,3±4,4*	71,2±2,1
АЧТВ, с	49,9±1,4	42,3±1,2*	47,8±1,6
ТВ, с	17,8±0,3	17,0±1,0	18,3±0,9
ФГ, г/л	2,7±0,1	2,8±0,2	2,9±0,2
ПДФ, мг%	16,0±0,9	12,6+0,2*+	15,6±1,0
РКМФ, мг%	2,8±0,4	3,00±0,01*	3,20±0,1*
ФЛ, мин	9,1±0,2	12,70±1,2*	10,2±0,4
СОД, ед/г Нв	701±4,9	814±39,4*+	1016±33,2*+

Обозначения как в табл.3. * - достоверные отличия от 1-й, + - 2-й колонок

Заключая, можно сделать следующие обобщения, иллюстрируемые результатами графического анализа.

Гемокоагуляция у женщин в физиологическом ПМПП активирована относительно женщин детородного возраста в небольшой степени, однако при графическом изображении данных изменения представляются существенными, свидетельствуя о гиперкоагуляции (рис 1.).

Следовательно, в ПМПП имеется наклонность к гиперкоагулемии, что можно рассматривать и как возрастной сдвиг - с возрастом растет общая свертываемость и уровень фибриногена, падает активность фибринолиза [О.В.Коркушко, А.Н.Коваленко, 1985]. Увеличение общей свертываемости крови без роста уровня ПДФ и РКМФ после введения фемостона указывает на усугубление гиперкоагуляции без декомпенсации.

Рис. 1. Степень изменения показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП, получавших или неполучавших фемостон.

Здесь видно сколь заметно укорочены (относительно доноров) показатели общей свертываемости в ПМПП, особенно после приёма фемостона. Содержание ПДФ и РКМФ после приёма фемостона существенно не изменилось, а активность фибринолиза снизилась в большей мере, как и при введении других половых стероидов [Cushman e.a.,1999]. Антиоксидантная активность, высокая в ПМПП, уменьшилась после приёма фемостона. Признаков декомпенсации нет - уровень ПДФ и РКМФ после приёма фемостона практически не изменялся.

На рис.2 видно, что у женщин в ПМПП с гипотиреозом наблюдается следующее:

1. Удлинение АВР и АЧТВ, т.е. снижение общей свертываемости, хотя и не выраженное. 2. Снижение фибриногенемии, рост содержания ПДФ и РКМФ более заметный, чем в физиологическом ПМПП. 3. Время лизиса сгустка удлинилось больше, чем в ПМПП. 4. Антиоксидантная активность увеличилась как и в физиологическом ПМПП. Можно допустить, что гипотиреоз сопровождался снижением напряжения гемостаза. Это согласуется с экспериментальными данными, полученными при гипотиреозе [О.Ф.Мысник и др., 2000]. Прирост уровня РКМФ при гипотиреозе в ПМПП связан, вероятно, не с ускорением внутрисосудистого свертывания, а с угнетением фибринолиза (лизис сгустка замедлился на 60%, на фоне физиологической ПМПП - лишь на 14 %).

Рис. 2. Степень изменения, показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП (повтор блока, представленного на рис. 1), и женщин в ПМПП + гипотиреоз

У женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом нашли (рис. 3.):

1. Слабые признаки гипокоагуляции (удлинение АВР и АЧТВ). 2. Менее выраженную гиперфибриногенемию, заметный рост уровня РКМФ, при существенном замедлении фибринолиза. 3. После компенсации гипотиреоза общая свертываемость, содержание фибриногена, ПДФ и РКМФ повышены, замедлен фибринолиз, а антиоксидантная активность выше, чем до компенсации.

В целом после компенсации гипотиреоза напряжение в системе гемостаза более выражено, чем при физиологическом ПМПП. Следовательно, после компенсации гипотиреоза снижение свертывающей активности крови сменилось гиперкоагуляцией. О том же свидетельствует рост уровня продуктов ПДФ и РКМФ и их замедленное устранение. Отметим, что и в экспериментах находили при введении Т₄ рост уровня ПДФ и РКМФ в кровотоке [А И.Волков, 2000]. Согласуются наши данные и с наблюдениями за больными с гипертиреозом [И.Е.Попова и др., 1998, 1999; С.Л.Галян и др., 2003].

Рис. 3. Степень изменения показателей гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП, в ПМПП+гипотиреоз, в ПМПП с гипотиреозом компенсированным (Комп.)

При сопоставлении показателей у женщин, получавших и неполучавших фемостон на фоне компенсированного гипотиреоза (рис.4), виден выраженный в последнем случае рост общей свертываемости: при компенсированном гипотиреозе АВР и АЧТВ укорочены на 6 и 8% соответственно, при введении фемостона в течение 1-го мес. - на 15 и 23% (относительно компенсированного гипотиреоза у неполучавших фемостон).



Рис 4. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП с гипотиреозом (ПМПП+ГТ), в ПМПП + компенсированный гипотиреоз (ПМПП+Комп.ГТ) и женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз, получавших фемостон 1 мес (ПМПП+Комп.ГТ+Фем.)

Этот феномен при повышении общей свертываемости не является признаком способности фемостона снижать гемостатический потенциал. Можно было бы объяснить его значительной активацией фибринолиза - есть указания на спад уровня ПДФ и РКМФ при высокой плазминовой активности [3.С.Баркаган, 1988]. Однако уровень фибриногена у них не изменился, а активность фибринолиза, хотя и подавлена меньше, чем у женщин, непринимавших фемостона, но заметно заторможена. Наконец, снизился у обсуждаемых женщин и антиоксидантный потенциал. Существенно и то, что при некомпенсированном гипотиреозе АВР и АЧТВ удлинены, в группе с компенсированным гипотиреозом - укорочены, т.е. сдвиги противонаправлены, а другие изменения примерно одинаковы по направлению и степени.

В конечном счете можно прийти к таким заключениям:

- гипотиреоз в ПМПП сопровождается снижением общей свертываемости крови, ростом фибриногенемии, содержания РКМФ, угнетением фибринолиза при неизменном уровне антиоксидантной активности;

- компенсация гипотиреоза повышает общую свертываемость, уровень ПДФ и РКМФ, т.е. ускоряет взаимодействие тромбина с фибриногеном;

- фемостон на фоне компенсированного гипотиреоза ещё заметнее повышает общую свертываемость, что не ведет, однако, к ускорению внутрисосудистого свертывания крови и ограничивает угнетение фибринолиза, достигающее высокой степени после компенсации гипотиреоза.

На этом этапе анализа нельзя сделать однозначное заключение об эффекте фемостона на гемостаз: с одной стороны растет общая свертываемость, с другой - ограничивается внутрисосудистое свертывание, что указывает на формирование предрасположенности к тромботическим осложнениям.

Анализ результатов, полученных при повторных циклах приёма фемостона, представил дополнительные возможности для обсуждения. Так, на рис. 5 видно, что у женщин в ПМПП с компенсированным гипотиреозом растет общая свертываемость, фибиногенемия, ПДФ и РКМФ, заторможен фибринолиз, увеличен антиоксидантный потенциал. При назначении фемостона в течение 1-го мес. усугубляется рост общей свертываемости, уровень ПДФ падает ниже контрольного значения, а РКМФ продолжает нарастать.

Парадоксальный сдвиг уровней РКМФ и ПДФ можно связывать с низкой активностью фибринолиза - ускорение внутрисосудистого фибринообразования при угнетении фибринолиза обусловливает замедленное образование ПДФ. При ДВС крови снижение уровня ПДФ связывают с чрезмерной активацией фибринолиза [З.С.Баркаган, 1988].

В нашем наблюдении снижение уровня ПДФ обусловлено их замедленным образованием - более длительным существованием фибриновых пленок на интиме, предположения о существовании которых опубликованы ещё в 1967г. [Koppel, 1967], что и легло в основу представления о непрерывном внутрисосудистом свертывании крови [А.Ш.Бышевский, 1984; Д.М.Зубаиров, 2000].

Рис. 5. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП с гипотиреозом после компенсации (ПМ+Комп.ГТ), женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз+фемостон в течение 1 мес. (ПМ+Комп.ГТ+Фем.), то же - в течение 3-х и 6-ти мес. (ПМ+Комп.ГТ+Фем.З и Фем.6)

Десинхронизация показателей общей свертываемости крови (удлинение АВР и укорочение АЧТВ) после 3-х циклов фемостона, отражая напряжение гемостаза, может расцениваться как признак перехода ускоренного внутрисосудистого свертывания в ранние стадии ДВС [А.Ш.Бышевский, 1984; 3.С.Баркаган, 1998]. О том же свидетельствует усилившаяся степень торможения фибринолиза. Антиоксидантный потенциал остается несколько повышенным, что наблюдали после компенсации гипотиреоза, а также после одного цикла назначений фемостона. После 6-ти циклов фемостона сохраняется повышение общей свертываемости, близкое к найденному после 1-го цикла, т.е. исчезла разнонаправленность их изменений. Такими же, как после 1-го и 3-х циклов остались уровни ПДФ и РКМФ, ограничилось угнетение фибринолиза и уменьшилась антиоксидантная активность.

Введение компливита на фоне фемостона (женщинам в ПМПП с компенсированным гипотиреозом) привело к следующему (рис. 6):

1. Нормализовалась общая свертываемость.

2. Уровень фибриногена остался таким, как у женщин, неполучавших компливит.

3. Содержание ПДФ приблизилось к контролю, а РКМФ - превысило контроль в большей степени, чем без компливита.

4. Фибринолиз активировался против найденного у женщин, неполучавших компливит, в 3 раза, оставаясь всё же ниже контроля.

5. Антиоксидантная активность выросла против контрольной и против значения у женщин, получавших 6 мес. фемостон без компливита.

Рис 6. Изменения гемостаза и антиоксидантной активности (в % относительно доноров) у женщин в ПМПП+компенсированный гипотиреоз+фемостон 6 мес. (ПМ+Комп.ГТ+Фем. 6), то же+компливит на 6-ом цикле (ПМ+Комп.ГТ+Фем. 6+ КМ 1 мес.)

В целом можно отметить позитивное влияние компливита на гемостаз, выразившееся снижением общей свертываемости крови до её значений у доноров, в то время как она существенно возрастала после введения фемостона в течение 6-ти циклов, особенно, приняв во внимание тот факт, что нормализующее влияние комплексного антиоксиданта на состояние гемокоагуляционного и тромбоцитарного компонентов гемостаза обнаруживали при его введении в эксперименте [С.Л.Галян и др., 2003] и в клинике [Ю.Ф.Удалов и др , 1997, 2000; А.Ш.Бышевский и др., 2003].

Заключая, выделим наиболее важные результаты исследований.

У женщин в ПМПП без побочных явлений обнаруживаются сдвиги гемостаза, проявляющиеся наклонностью к гиперкоагуляции, ускорением постоянного внутрисосудистого свертывания, угнетением фибринолиза. Небольшое повышение антиоксидантного потенциала может рассматриваться как компенсаторная реакция на интенсификацию ПОЛ, сопровождающуюся на ранних этапах активацией супероксиддисмутазы и других ферментов антиоксидантной защиты. Фемостон как средство ЗГТ вызывает у них ещё более заметное повышение гиперкоагуляционной тенденции при более выраженном угнетении фибринолиза. Антиоксидантная активность при этом несколько снижается, но остается повышенной относительно донорских значений. Вместе с тем, ослабевают признаки ускорения внутрисосудистого свертывания. Это говорит о компенсированности гемостатических сдвигов.

У женщин в ПМПП с гипотиреозом общая свертываемость близка к таковой у женщин детородного возраста, содержание фибриногена ниже, чем при физиологическом ПММП, но имеются слабо выраженные признаки ускорения внутрисосудистого свертывания крови на фоне угнетения фибринолиза. Следовательно, имеются признаки напряжения гемостаза. Нормализация у них общей свертываемости может быть следствием снижения уровня тиреогормонов, однако не исключается гипокоагуляция потребления, обусловленная ускорением внутрисосудистого свертывания. Об этом говорит рост содержания РКМФ.

Независимо от механизмов, приводящих к найденным сдвигам, можно констатировать напряжение в системе свертывания крови.

У женщин в ПМПП с гипотиреозом после его компенсации растет общая свертывающая активность и фибриногенемия, ускоряется постоянное внутри-сосудистое свертывание крови, тормозится фибринолиз. Такие состояния можно рассматривать как наклонность к тромбообразованию.

Изменения после 1-го цикла терапии фемостоном можно рассматривать как сдвиг, благоприятный относительно изменений, наблюдавшихся после компенсации гипотиреоза. После 3-х циклов фемостона нормализуется АВР и несколько уменьшается степень укорочения АЧТВ по сравнению с тем, что наблюдали после 1-го цикла, а уровень РКМФ падает в два раза заметнее, активность же фибринолиза остаётся низкой - слабо выраженный позитивный сдвиг, указывающий на ослабление угрозы тромбообразования. Еще существеннее эти позитивные сдвиги проявляются после 6-ти циклов фемостона, хотя торможение фибринолиза остаётся значительным. Однако сохраняется повышенная общая свертываемость, заметнее падает уровень РКМФ, а уровень ПДФ остаётся слегка повышенным, уменьшается степень торможения фибриолиза и продолжает увеличиваться антиоксидантная активность.

При назначении компливита в течение 6-го цикла фемостона нормализуется общая свертываемость, сохраняются слабо выраженная фибриногенемия, небольшое повышение уровня РКМФ, фибринолиз заторможен несущественно, а антиоксидантная активность возрастает. Следовательно, антиоксидант оказал положительное влияние на гемостаз, хотя его введение длилось в течение одного (6-го) цикла приёма фемостона.

Активации гемостаза в наших наблюдениях всегда сопутствовал повышенный антиоксидантный потенциал, что можно рассматривать как компенсаторное его увеличение в ответ на активацию ПОЛ половыми стероидами.

Это позволяет объяснить и тот факт, что антиоксидант компливит способствовал оптимизации гемостаза при введении фемостона.

Выводы

1. У женщин в период физиологически протекающей перименопаузы наблюдается слабо выраженная активация свертывания крови, проявляющаяся сокращением активированного времени рекальцификации и активированного частичного тромбопластинового времени (т.е. ускорением 1-й фазы свертывания по внутреннему и внешнему путям) и интенсификацией постоянного внутрисосудистого свертывания крови, увеличением фибр...