Выбор антибиотиков для эмпирической терапии госпитализированных больных пиелонефритом в фазе активного воспаления на основании региональных особенностей микрофлоры мочевых путей

Размещено на http://www.allbest.ru/

12

ВЫБОР АНТИБИОТИКОВ ДЛЯ ЭМПИРИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГОСПИТАЛИЗИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ ПИЕЛОНЕФРИТОМ В ФАЗЕ АКТИВНОГО ВОСПАЛЕНИЯ НА ОСНОВАНИИ РЕГИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ МИКРОФЛОРЫ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

КОРОЧКИНА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

Челябинск 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Ортенберг Эдуард Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Кузин Анатолий Иванович

доктор медицинских наук, профессор Ларионов Леонид Петрович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Смоленская государственная медицинская академия» Росздрава.

Защита состоится «____»__________2010 года в ______ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

Автореферат разослан «_____»______________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) - это неоднородная группа заболеваний, которая встречается часто и по распространенности уступает только острым респираторным инфекциям [Лопаткин Н.А. и соавт.,2003; Аверьянова Н.И.,2006; Bruyere F. et al., 2008].

Спектр ИМП достаточно широк и включает цистит, пиелонефрит, уросепсис, а также бессимптомную бактериурию [Nicolle L., 2008]. Ведущее место занимает пиелонефрит, доля которого превышает все заболевания почек, вместе взятые [Bergeron M.,1995]. В свете этих данных, большое значение придается хроническому пиелонефриту (ХрПн), так как, согласно обобщенным данным, ХрПн - самое частое заболевание почек [Тиктинский О.Л. и соавт.,1996].

Оптимальный выбор антибактериальных препаратов для лечения ИМП является непростой задачей и определяется, как и для инфекций другой локализации, знанием спектра возбудителей и их чувствительности к антибиотикам, чему посвящены многочисленные исследования в РФ и за рубежом, причем подчеркивается важность таких данных для создания локальных практических рекомендаций [Arnaud I. et al., 2005].

В России проведено несколько эпидемиологических исследований по изучению этиологии возбудителей ИМП и их резистентности к антибиотикам. В частности, многоцентровые микробиологические исследования UTIAP-I, UTIAP-II, UTIAP -III в 1998-2005 гг. отметили ведущую роль Еscherichia coli (E. сoli) в развитии неосложненных ИМП у амбулаторных пациентов в России. Выявлена высокая резистентность Е. coli к ампициллину и ко-тримоксазолу при сохранении высокой чувствительности к фторхинолонам, нитрофуранам, цефалоспоринам II - III поколений. Кроме того, отмечены географические различия в уровне устойчивости возбудителей ИМП, что требует развития системы мониторирования антибиотикорезистентности как на федеральном, так и на региональном уровнях [Рафальский В.В. и соавт., 2004; Рафальский В.В. и соавт., 2006].

Вместе с тем, в приведенных исследованиях изучались практически лишь амбулаторные пациенты с различными вариантами ИМП. Группы больных с пиелонефритом (ПН), требующих госпитализации в связи с инфекционным обострением, целенаправленно не выделялись. В исследования не были включены пациенты Тюменского региона, что не даёт возможности судить о локальном спектре возбудителей и их антибиотикорезистентности, в том числе - о различиях этих показателей у больных «первичным» и «вторичным» (осложненном нефролитиазом или анатомическими дефектами) ПН.

Наконец, не во всех упомянутых исследованиях оценивалась корреляция между данными по локальной антибиотикорезистентности уропатогенов и характером проводимой антибактериальной терапии, в частности, эмпирической, что могло бы содействовать её оптимизации. Для госпитализированных больных такие данные не получены, поскольку, как уже упоминалось, исследовались лишь пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении.

Цель работы

Оценить обоснованность (на значительном однородном контингенте пациентов) эмпирической антибактериальной терапии больных ХрПн в стадии активного воспаления, госпитализированных в стационары г.г. Тюмени и Москвы, на основании изучения структуры и антибиотикорезистентности микрофлоры мочевых путей.

Задачи исследования

1. Изучить микрофлору мочевых путей в динамике за 2004 - 2008 г.г. и антибиотикорезистентность у больных хроническим пиелонефритом в фазе активного воспаления, госпитализированных в многопрофильные стационары г. Тюмени (Государственное лечебно-профилактическое учреждение «Тюменская областная клиническая больница») и г. Москвы (Городская клиническая больница № 7 Департамента здравоохранения города Москвы).

2. Для регионов г.Тюмени, Тюменской области и г. Москвы выяснить различия в структуре и резистентности микрофлоры мочевых путей у госпитализированных больных с ХрПн в зависимости от клинического варианта течения заболевания.

3. Оценить характер использованной эмпирической антибактериальной терапии у госпитализированных больных с хроническим пиелонефритом г.Тюмени и Тюменской области, а также г. Москвы, сопоставив его с данными по антибиотикорезистентности.

4. С учетом полученных данных по антибиотикорезистентности микрофлоры мочевых путей подготовить дифференцированные рекомендации по коррекции эмпирической антибактериальной терапии у госпитализированных больных с ХрПн в зависимости от региона проживания и клинической формы заболевания.

Научная новизна

Впервые в рамках ретроспективного исследования на значительном контингенте больных, госпитализированных по поводу активного воспаления в стационары двух географически отдаленных регионов, изучен в динамике за 5 лет характер бактериурии, охарактеризован уровень резистентности уропатогенов к основным антибиотикам, в том числе - в зависимости от клинической формы заболевания («первичный» либо «вторичный» ПН). Полученные данные сопоставлены с характером использованной эмпирической антибактериальной терапии, что позволяет оценить её рациональность. Показано, что у больных с осложненной формой ХрПн в фазе активного воспаления как тюменского, так и московского регионов, в сравнении с неосложненной формой, меняется как характер причинно-значимой микрофлоры, так и уровень ее антибиотикорезистентности - последний обычно возрастает.

Установлено, что для обоих регионов имеются антибиотики, которые нецелесообразно использовать в качестве эмпирической терапии у госпитализированных больных с осложненной формой ХрПн в фазе активного воспаления на основании локальных данных по «отсекающему» уровню резистентности. На этом же основании предложены препараты первого выбора в данной клинической ситуации.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований подтверждена необходимость регионального мониторинга бактериурии у госпитализированных больных с ХрПн с определением чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам.

Полученные результаты позволяют внести дифференцированные коррективы в спектр используемых антибиотиков в стационаре при ПН в стадии обострения в зависимости от данных локальной антибиотикорезистентности и клинической формы заболевания. У госпитализированных больных с ХрПн в фазе активного воспаления для обоих регионов в качестве препаратов эмпирической терапии наиболее целесообразны цефтазидим, защищенные бета-лактамы; в случае подозрения на Pseudomonas aeruginosa - карбапенемы в комбинации с другими антибиотиками с антисинегнойной активностью. В московском регионе использование цефотаксима и ципрофлоксацина предпочтительнее, чем в тюменском. антибактериальный терапия хронический пиелонефрит

Положения, выносимые на защиту

У госпитализированных больных с ХрПн в фазе активного воспаления тюменского и московского регионов характер бактериурии имеет как сходные черты, так и региональные различия; динамика бактериурии за 5лет(2004-2008г.г.)не носит закономерного характера.

У госпитализированных больных с осложненной формой хронического пиелонефрита в фазе активного воспаления тюменского и московского регионов, в сравнении с неосложненной, меняется как характер причинно-значимой микрофлоры, так и уровень её антибиотикорезистентности - последний обычно возрастает.

Для обоих регионов имеются антибиотики, которые нецелесообразно использовать в качестве эмпирической терапии у госпитализированных больных с осложненной формой хронического пиелонефрита в фазе активного воспаления на основании локальных данных по «отсекающему» уровню резистентности. На этом же основании можно предложить препараты первого выбора в данной клинической ситуации.

Внедрение в практику

Результаты работы используются в клинической работе в отделении нефрологии в Государственном лечебно-профилактическом учреждении «Тюменская областная клиническая больница», а также на занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедрах клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 работ в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Результаты работы доложены на VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006г.), IV международной конференции по иммунотерапии (Москва, 2008г.), XVI Санкт-Петербургском ежегодном нефрологическом семинаре (Санкт-Петербург, 2008г.), на 42 Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации» (Тюмень, 2008г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц. Состоит из введения, литературного обзора, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 97 отечественных и 190 иностранных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Объектом настоящего исследования явилась медицинская документация 812 пациентов с хроническим пиелонефритом в фазе активного воспаления. Комплексное обследование, динамическое наблюдение и терапия пациентов исследуемых групп проводилось на базе Государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменская областная клиническая больница» и Городской клинической больницы № 7 Департамента здравоохранения города Москвы в течение 2004-2008 г.г.

Критериями включения и исключения пациентов явились:

Включения:

1. Верифицированный диагноз первичного, либо вторичного (на фоне нефролитиаза и аномалий развития почек, мочеточников и почечных сосудов) ХрПн в фазе активного воспаления.

2. Наличие клинически значимой бактериурии (10⁵ и более колониобразующих единиц (КОЕ) в 1 мл).

3. Наличие результатов исследования чувствительности микрофлоры мочи к антибактериальным препаратам.

Исключения:

1. Наличие сопутствующих инфекций, передающихся половым путем, воспалительных заболеваний репродуктивной системы.

2. Наличие системных заболеваний соединительной ткани, новообразований.

3. Наличие данных об использовании антибиотиков до забора мочи на бактериологическое исследование.

4. Несоответствие критериям включения.

В результате первичного отбора в итоговую разработку включена медицинская документация 503 пациентов: 281 - из Государственного лечебно-профилактического учреждения «Тюменская областная клиническая больница» и 222 - из Городской клинической больницы № 7 Департамента здравоохранения города Москвы.

Во всех включенных в выборку историях болезни приведены данные клинического и лабораторного обследования (жалобы и анамнестические данные, физикальное обследование, биохимическое исследование крови с определением уровня глюкозы плазмы, мочевины, креатинина, общего белка и белковых фракций, билирубина, общего холестерина, фибриногена плазмы, скорости клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Гаулта, общего анализа мочи, анализа мочи по методу Нечипоренко, функционального состояния почек по результатам пробы Зимницкого). Инструментальные методы включали ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, обзорную и выделительную урографию. У части больных оценен иммунный статус.

Корректность диагноза, в соответствии с клинической классификацией Н.А Лопаткина и В. Е. Родомана (1974 г.), подтверждалась имеющимися в медицинских документах данными клинико-лабораторного и инструментального (рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного) исследования.

Проверялась корректность выделения возбудителей инфекций мочевыделительной системы с определением их чувствительности к противомикробным средствам (материал для исследования - средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета наружных половых органов до начала антибактериальной терапии).

У всех пациентов, включенных в разработку, бактериологическое исследование мочи проведено стандартизированной методикой количественного бактериологического исследования мочи [Clinical Microbiology Procedures, Ed. by H.D. Isenberg, 1992]. В качестве диагностически значимого уровня рассматривалось число КОЕ>= 10⁵ / мл мочи [Калугина Г.В. с соавт., 1993; Борисов Л.Б., 2005].

Чувствительность к антибактериальным препаратам в лабораториях обоих стационаров определялась диско-диффузионным методом, либо методом серийных разведений в соответствии с методическими указаниями «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» [Методические указания МУК 4.2. 1890-04] и рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов США [CLSI, 2004]. При характеристике микроорганизмов использованы общепринятые критерии - «чувствительные», «умереннорезистентные» и «резистентные».

При оценке степени резистентности мы во главу угла ставили наличие, так называемого, отсекающего ее уровня (по разным оценкам - 10-20% устойчивых штаммов, мы брали верхний предел - 20%), при котором эмпирическое применение антибиотика, как препарата выбора, представляется практически нецелесообразным [Рафальский В.В. с соавт., 2004; Guay D.R., 2008].

Отсутствие заболеваний, передающихся половым путем, и воспалительных заболеваний репродуктивной системы верифицировалось данными осмотра пациентов дерматовенерологом и гинекологом (женщины).

Оценка характера антибактериальной терапии обострения ХрПн проводилась путём анализа данных листов назначений.

Методы статистического анализа

Анализ материалов исследования проводился на персональном компьютере IntelPentium IV с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, использовались критерии Стьюдента либо Mann-Whitney. При оценке различий распределения ранговых переменных использовался критерий ч² либо точный критерий Фишера. Непрерывные переменные представлены в виде средней и стандартного отклонения. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05 [Ларсон Ч., 2002].

Результаты собственных исследований

При анализе бактериологических данных в 2 регионах (г.Тюмень и Тюменская область и г.Москва) микрофлоры мочи были выявлены черты как сходства, так и отличия. Прежде всего, у госпитализированных больных с обострением пиелонефрита в обоих регионах выделен достаточно широкий круг как грампозитивных, так и, в основном, грамнегативных уропатогенов. Для тюменского региона основными уропатогенами явились E. coli, Enterococcus spp. и P. aeruginosa, суммарно составившие около 50% всех выделенных штаммов, для московского региона, соответственно, E. coli, Klebsiella, P. aeruginosa (около 60% всей микрофлоры) (Таблица 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика бактериурии у больных с ХрПн, жителей г. Тюмени и г. Москвы

Возбудитель	Частота выделения, %
	г. Тюмень	г. Москва
Е. coli	28,4	33,8*
Enterococcus spp.	12,6	1,3*
P. aeruginosa	8,6	10,8
S. aureus	2,8	3,1
E. faecalis	7,3	9,3
S.epidermidis	2,8	1,8
Candida spp.	2,8	0,9*
K.pneumoniae	3,3	15,3*
Прочие	31,4	23,7
Всего	100,0	100,0

*- отличия достоверны (р < 0,05)

Доминирующим микроорганизмом была Е. coli, что совпадает с данными литературы. Вместе с тем её доля в обоих регионах была существенно ниже цифр, выявленных в Российских многоцентровых исследованиях [Рафальский В.В. и соавт.,2006], в особенности у больных с вторичным (осложненным) пиелонефритом, что отмечено и другими авторами [Рафальский В.В. и соавт., 2007]. Мы относим это за счёт особенностей исследованного контингента больных: хроническое заболевание с частыми обострениями и, соответственно, частыми госпитализациями могло вести к усилению роли госпитальной флоры как этиологического фактора. На значительное разнообразие возбудителей при осложненных ИМП, в частности, у пожилых женщин, указывают и другие исследователи [Ronald A., 2003].

Общими чертами антибиотикорезистентности Е. coli в обоих регионах было определение «отсекающего» (выше 20%) уровня резистентности не только в отношении ампициллина, ко-тримоксазола (что совпадает с данными литературы - [Greer L. et al., 2008; Gupta K.,2002; Miller L., 2004 ]), но также и в отношении отдельных фторхинолонов (норфлоксацин, при осложненных формах - ципрофлоксацин), что для больных в других исследованиях [Bouissou F. et al., 2008; Neuhaus T. et al.,2008; Ovalle A. et al.,2000] не наблюдалось (Таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика антибиотикочувствительности Е. Coli больных - жителей г. Тюмени и г. Москвы

Антибиотик	г. Тюмень	г. Москва
	S,%	R+I, %	S,%	R+I,%
Ампициллин	10,0	90,0	39,2	60,8*
Амоксициллин-клавуланат	90,0	10,0	82,2	17,8*
Амикацин	95,0	5,0	85,2	14,8*
Гентамицин	81,0	19,0	81,1	18,9
Цефтазидим	93,2	6,8	84,8	15,2*
Цефотаксим	68,2	31,8	87,5	12,5*
Норфлоксацин	63,0	37,0	70,6	29,4
Ципрофлоксацин	68,0	32,0	74,5	25,5
Имипенем	100,0	0	100,0	0
Нитрофурантоин	100,0	0	83,4	16,6*
Ко-тримоксазол	79,6	20,4	71,6	28,4

Примечание: S - чувствительные штаммы;

R+I - резистентные + умеренно резистентные штаммы.

*- отличия достоверны (р < 0,05) от соответствующих данных сравниваемого региона

При этом, если при исследовании амбулаторного контингента частота устойчивости к ампициллину была несколько выше 30% [Рафальский В.В. и соавт.,2006; Gupta K.,2001], то для наших больных этот уровень превышал 60%, отражая общую тенденцию к более высокому числу резистентных штаммов.

Для московского региона, в сравнении с тюменским, был ближе к «отсекающему» уровень резистентности Е. coli к амикацину, амоксициллину/клавуланату, нитрофурантоину. Динамика резистентности в целом была неблагоприятной: начиная с 2005 г., тенденция к её росту обнаруживалась, как и в других работах [Сидоренко С.В. и соавт.,2005] для большинства антибиотиков, в некоторых случаях рост носил достоверный характер. Для обоих регионов сохранялась высокая чувствительность выделенных штаммов к имипенему, цефтазидиму, амикацину. Важным отличием представляется значительно более высокая резистентность патогена к цефотаксиму в тюменском регионе, в сравнении с московским.

Частота выделения уропатогенов, резистентных к фторхинолонам при ИМП, в различных исследованиях отличается весьма существенно. По отечественным данным [Рафальский В.В. и соавт.,2006; 2008; Сидоренко С.В. и соавт.,2005], если при неосложненных ИМП частота их выделения - 4,2% - 6,3%, то при осложненных она увеличивается до 15-16%. В США частота выделения устойчивых к фторхинолонам микроорганизмов достигает 10 - 25%, а в Европе - 15-20% [Guay D.,2008]. По-видимому, выявленные нами более высокие цифры резистентности связаны с принципиально иным контингентом больных, переносивших множественные обострения с нередкими эпизодами лечения в стационаре, что отмечено и в других работах [Caron F.,2003]. Возможно, однако, что это связано и с текущей практикой избыточной антибиотикотерапии [Drekonja D.et.al.,2008], ведущей к высоким цифрам резистентности в РФ.

Следует отметить, что у больных с вторичным (осложненным) ПН частота выделения штаммов Е. coli, в сравнении с первичным, снижается, однако число полирезистентных штаммов существенно увеличивается, что отмечено и в другом отечественном исследовании [Рафальский В.В. и соавт.,2007]. Подчеркивается, что данные по локальной резистентности, на которых основывается рациональная антибиотикотерапия, особенно важны для лечения осложненных ИМП [Williams D. et. al.,2004].

Ещё одной особенностью, сходной для обоих регионов, была значительная (3 место) частота обнаружения в моче исследованного контингента P. aeruginosa. Общая частота выделения его в тюменском регионе была стабильной за весь период наблюдения, для московского региона наблюдалась тенденция к росту (в 2006-2008 гг. - порядка 12-13%). При этом в обоих регионах при «вторичном» ПН P. aeruginosa обнаруживалась достоверно чаще, чем при «первичном: в Тюмени - в 2,5 раза, в Москве - в 2,2. При исследованиях контингента амбулаторных больных [Сидоренко С.В. и соавт.,2005] Р. aeruginosa обнаруживалась значительно реже.

В обоих регионах уровень резистентности P. aeruginosa ко всем антибиотикам с антисинегнойным потенциалом значительно превышал «отсекающие» цифры (таблица 3): в тюменском регионе для аминогликозидов и карбапенемов - начиная с 2005 г., для антибиотиков других групп - с самого начала периода наблюдения, причем в дальнейшем частота резистентности только нарастала, достигая, например, для ципрофлоксацина, 75%.

Таблица 3

Сравнительная характеристика антибиотикочувствительности Р. aeruginosa у больных - жителей г. Тюмени и г. Москвы

Антибиотик	г.Тюмень	г.Москва
	S,%	R+I, %	S,%	R+I, %
Гентамицин	48,8	51,2	0	100,0*
Амикацин	59,2	40,8	18,8	81,2*
Цефоперазон	58,9	41,1	24,1	75,9*
Цефтазидим	39,5	60,5	9,0	91,0*
Цефепим	40,0	60,0	39,1	60,9
Ципрофлоксацин	19,2	80,8	0	100,0*
Имипенем	60,0	40,0	38,9	51,1
Меропенем	20,0	80,0	44,1	55,9

Примечание: S - чувствительные штаммы;

R+I - резистентные штаммы и умеренно резистентные штаммы.

*- отличия достоверны (р < 0,05) от соответствующих данных сравниваемого региона

У пациентов московского региона уровень резистентности P. aeruginosa доходил до 100% (для аминогликозидов), в целом он был выше, чем в Тюмени (в ряде случаев - достоверно), «отсекающий» уровень для всех антибиотиков определялся уже с 2004 г. с тенденцией к нарастанию в 2008 г.

Основным отличием бактериологических данных тюменского и московского региона мы посчитали частоту выделения микробов, занимавших 2 место после Е. coli: в тюменском регионе это оказались Enterococcus spp., выделявшиеся достоверно чаще, в московском - К. pneumoniae, выделявшаяся достоверно чаще, чем в тюменском (практически - 5-кратная разница). При этом сравнительная оценка региональных уровней резистентности этих патогенов не проводилась в связи с большими различиями их «удельного веса» для двух регионов. Значительную частоту выделения Enterococcus spp. в качестве уропатогена отметили и в других работах [Сидоренко С.В. и соавт.,2005].

Нарастание частоты выделения Enterococcus spp. в г.Тюмени и Тюменской области отмечено с 2006 г. (в 2 раза выше, чем в 2005), в дальнейшем цифры стабилизировались. При этом, как и P. aeruginosa, Enterococcus spp. достоверно чаще выделялся при «вторичном» ПН, в сравнении с первичным.

«Отсекающий» уровень резистентности Enterococcus spp. определялся для гентамицина и норфлоксацина. В то же время к ципрофлоксацину резистентность оставалась низкой, что, в принципе, согласуется с данными о вариациях чувствительности Enterococcus spp. к отдельным представителям группы фторхинолонов. Резистентность к ампициллину - «эталонному» антиэнтерококковому антибиотику в 2004-2007 гг. была чуть ниже «отсекающего» уровня, в 2008 г. - его достигла. На протяжении периода наблюдения у Enterococcus spp., высеянных из мочи больных тюменского региона, сохранялась чувствительность к нитрофурантоину (правда, со значительным числом умеренно резистентных штаммов), не обнаружено резистентности к ванкомицину (100% чувствительных штаммов) (таблица 4).

Таблица 4

Характеристика антибиотикочувствительности Enterococcus spp. у больных - жителей г. Тюмени и Тюменской области

Антибиотик	S, %		I,%		R, %
Ампициллин	80,2		2,8		17,0
Гентамицин	71,0		-		29,0
Хлорамфеникол	100,0		0		0
Ванкомицин	100		-		0
Нитрофурантоин	71,4		28,6		0
Норфлоксацин	57,1		-		42,9
Ципрофлоксацин	100,0		-		0

Примечание: S - чувствительные штаммы;

I - умеренно чувствительные штаммы.

В московском регионе, как уже упоминалось, вторым по частоте уропатогеном у больных, госпитализированных по поводу обострения хронического пиелонефрита, оказалась К. pneumoniae, обнаруживавшаяся в среднем в 15% случаев. На протяжении периода наблюдения эти цифры были достаточно стабильны с тенденцией к постепенному возрастанию. Как и в случае P. aeruginosa, Enterococcus spp., при осложненном (вторичном) пиелонефрите К. pneumoniae выделялась достоверно (в 1,7 раза) чаще, чем при неосложненном. Следует отметить, что увеличение доли всех упомянутых штаммов сопровождалось соответствующим снижением частоты выделения микробов других групп, в частности, Staphylococcus spp. и P. mirabilis.

Результаты исследования чувствительности к антибиотикам K.pneumoniae представлены в таблице 5.

Таблица 5

Характеристика антибиотикочувствительности К. pneumoniae у больных - жителей г. Москвы

Антибиотик	S,%	I,%	R,%
Ампициллин	45,6	6,8	47,6
Амоксициллин-клавуланат	77,9	4,0	18,1
Амикацин	80,9	0	19,1
Гентамицин	73,2	3,0	23,8
Цефтазидим	54,9	7,0	38,0
Цефотаксим	57,1	0	42,9
Норфлоксацин	59,7	6,8	33,5
Ципрофлоксацин	80,9	0	19,1
Имипенем-циластатин	95,3	0	4,7
Нитрофурантоин	38,1	0	61,9
Ко-тримоксазол	61,3	6,3	32,4

Примечание: S - чувствительные штаммы;

I - умеренно чувствительные штаммы;

R - резистентные штаммы.

Резистентность штаммов К. pneumoniae, высеянных из мочи пациентов, проживающих в г. Москве, была высокой к большинству испытывавшихся антибиотиков: уровень её либо превышал, либо приближался к «отсекающим» цифрам, на протяжении 5-летнего периода, возрастая достоверно или проявляя такую тенденцию. Лишь к представителю группы карбапенемов - имипенему-циластатину уровень резистентности оказался ниже 5%, что согласуется с данными других работ [Hori J. et. al.,2007]. Общеизвестно, что К. pneumoniae является основным резервуаром бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), гидролизующих большинство бета-лактамных антибиотиков, за исключением карбапенемов. Судя по полученным данным, большинство выделенных штаммов К. pneumoniae является БЛРС-продуцентами, что соответствует данным литературы [Сидоренко С.В. и соавт.,2005].

В заключительной части работы для каждого региона был проведен анализ степени корреляции между выявленными уровнями чувствительности основных патогенов к антибиотикам и частотой использования последних в качестве средств эмпирической терапии и обнаружен факт отсутствия такой корреляции (таблицы 6,7), что подтверждает необходимость коррекции эмпирических схем используемой антибактериальной терапии для пациентов обоих регионов.

Таблица 6

Корреляции показателей чувствительности микрофлоры мочевых путей и частотой применения антибактериальных препаратов при эмпирической терапии у больных с ХрПн, жителей г. Тюмени

Микрофлора	Коэффициент корреляции (r)	Р
E.Coli	0,7181	0,17
Enterococcus spp.	0,6668	0,21
P. aeruginosa	0,2368	0,70

Таблица 7

Корреляции показателей чувствительности микрофлоры мочевых путей и частотой применения антибактериальных препаратов при эмпирической терапии у больных с ХрПн, жителей г. Москвы

Микрофлора	Коэффициент корреляции (r)	Р
Е. Соli	0,2000	0,70
К. pneumoniae	0,1428	0,78
P. aeruginosa	0,2581	0,74

На необходимость учета показателей локальной резистентности указывают данные [Рафальский В.В. и соавт., 2007] о том, что рациональный выбор антибиотиков в амбулаторных условиях при ИМП составляет лишь около 50%. Вместе с тем, при анализе более 1000 историй болезни таких больных показано, что локальным практическим рекомендациям следуют лишь в 30% случаев и процент обоснованных назначений после их издания не повышается, что переводит вопрос в организационную плоскость [Arnaud I. et. al., 2005]. При ретроспективном анализе рациональное назначение антибиотиков в нефроурологии зарегистрировано в 36,5% случаев. Наиболее частой ошибкой, как и у нашего контингента, было несоответствие выбора лекарства и чувствительности флоры [Arnaud I. et. al., 2005], с чем связывают неудачи лечения и другие авторы [Ramakrishnan K. et. al., 2005]. При этом предлагаются достаточно сложные схемы комбинированной антибактериальной терапии, включая деэскалационные варианты [Nieuwkoop C. et. al.,2009; Rollino C.,2007].

Общепринято, что учет характера микрофлоры и её вирулентности должен стоять во главе угла при назначении антибиотиков, а антибиотикотерапия должна постоянно адаптироваться к данным локальной резистентности флоры. Особенно это актуально для пиелонефрита и его осложнений, когда лечение должно быть интенсивным [Bensman A. et. al.,2009; Bruyere F. et. al.,2008]. Данные настоящего исследования, как представляется, могут способствовать оптимизации эмпирического выбора антибиотиков для лечения различных форм осложненного пиелонефрита, как минимум, у госпитализированных пациентов в двух изученных крупных региональных стационарах.

Выводы

У госпитализированных больных ХрПн, в фазе активного воспаления, как в Тюмени, так и в Москве основой бактериурии является E. coli с примерно одинаковой частотой выделения. Частота выделения Staphylococcus, P. aeruginosa, Proteus spp. в обоих регионах также не отличается. Основными региональными отличиями являются относительно более высокая частота выделения Enterococcus spp. у пациентов г.Тюмени и Klebsiella - у пациентов г. Москвы. В обоих регионах у больных с вторичным (осложненным) ПН, в сравнении с первичным, снижается частота выделения E. coli, Staphylococcus и Proteus spp. и возрастает- P. aeruginosa, Klebsiella, Enterococcus spp.

При выборе эмпирической антибактериальной терапии больных хроническим ПН в фазе активного воспаления в каждом регионе следует ориентироваться на «отсекающие» (выше 20%) уровни антибиотикорезистентности:

Е. coli: (оба региона) - для ампициллина, ко-тримоксазола, норфлоксацина, тюменский регион - для цефотаксима, ципрофлоксацина

Enterococcus spp: (тюменский регион) - для гентамицина и норфлоксацина

К. pneumoniae: (московский регион) - для ампициллина, ко-тримоксазола, норфлоксацина, цефотаксима и цефтазидима

P. aeruginosa: (оба региона) - практически для всех испытанных антибиотиков.

Более высокая резистентность микрофлоры мочевыводящих путей к фторхинолонам у больных при первичном ПН представляется локальной особенностью тюменского региона.

Антибиотикорезистентность штаммов у больных при вторичном пиелонефрите как правило, выше, чем при первичном: «отсекающий» уровень резистентности в отношении Е. coli (оба региона) обнаруживается дополнительно для гентамицина, в отношении К. pneumoniae (московский регион) - для гентамицина, ципрофлоксацина, ампициллина/клавуланата. В отношении Р.aeruginosa таких различий не обнаружено.

При эмпирической антибиотикотерапии госпитализированных больных хроническим пиелонефритом в фазе активного воспаления в обоих регионах необоснованно широко используются незащищенные аминопенициллины, ко-тримоксазол, норфлоксацин, нитрофураны.

На основании проведенных исследований локальной антибиотикорезистентности микрофлоры мочевых путей, у госпитализированных больных хроническим пиелонефритом в фазе активного воспаления для обоих регионов в качестве препаратов эмпирической терапии наиболее целесообразны цефтазидим, защищенные бета-лактамы, в случае подозрения на Р.aeruginosa - карбапенемы в комбинации с другими антибиотиками с антисинегнойной активностью. В московском регионе использование цефотаксима и ципрофлоксацина предпочтительнее, чем в тюменском.

Практические рекомендации

1. Для повышения эффективности эмпирической антибактериальной терапии необходим регулярный (не реже 1 раза в 3-5 лет) региональный мониторинг бактериурии у госпитализированных больных с ХрПн с определением чувствительности микрофлоры мочи к антибактериальным препаратам.

2. При разработке и коррекции региональных стандартов фармакотерапии обострения хронического пиелонефрита у госпитализированных больных (раздел - номенклатура и частота использования антибиотиков) комиссиям по стандартизации при территориальных органах управления здравоохранением - учитывать выявленные в работе региональные особенности микрофлоры и ее антибиотикорезистентность.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Корочкина Ю.В. Иммуномодулирующая терапия при хроническом Пиелонефрите / В.А.Жмуров, М.Д.Добровольская, Н.И.Казеко, Ю.В.Корочкина, Д.В.Жмуров // Аллергология и иммунология. 2006. №3. С. 393 - 394.

2. Корочкина Ю.В. Антибиотикотерапия при инфекциях мочевых путей с учетом региональных особенностей микрофлоры / Ю.В. Корочкина, Э.А. Ортенберг, В.А. Жмуров, Р.Л. Хохлявин, Д.В. Жмуров, В.Н. Афлетунов // Аллергология и иммунология. 2007. №3. С. 257-257.

3. Корочкина Ю.В. Региональные особенности бактериурии и выбор антибактериальных препаратов / Ю.В.Корочкина, Э.А.Ортенберг, В.А.Жмуров, Р.Л.Хохлявин, Д.В.Жмуров, В.Н.Афлетунов // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал 2007». Тюмень. 2007. С. 64-65.

4. Корочкина Ю.В. Иммуномодулирующая терапия и рациональная антибиотикотерапия при инфекции мочевыводящих путей / В.А. Жмуров, Ю.В. Корочкина, Э.А. Ортенберг, М.Д. Добровольская, Д.В. Жмуров, В.Н. Афлетунов // Аллергология и иммунология. 2008. №3. С. 312-312.

5. Корочкина Ю.В. Характеристика бактериурии у больных с инфекцией мочевыводящих путей, жителей различных регионов / Ю.В. Корочкина, Э.А. Ортенберг, В.А. Жмуров, В.Н. Афлетунов, Д.В. Жмуров, Н.В. Оборотова // Уральский медицинский журнал. 2008. №14. С. 9-10.

6. Корочкина Ю.В. Региональные особенности микрофлоры мочевыводящих путей / Д.В. Жмуров // Материалы 42-й Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы теоретической экспериментальной, клинической медицины и фармации», г. Тюмень. 2008. С. 78-78.

7. Корочкина Ю.В. Антибактериальная терапия пиелонефрита с учетом региональных особенностей уропатогенов Ю.В. Корочкина, Э.А. Ортенберг, В.А. Жмуров, Д.Е. Ковальчук // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2009. №2. С. 20-21.

Размещено на Allbest.ru

...