Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Частое сочетание первичного остеоартроза (ОА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, так как уровень смертности от сосудистых катастроф у этой категории больных значительно выше, чем в общей популяции (Кратнов А.Е., 2006; Мендель О.И., 2009; Van Dijk G.M., 2008; Chan K.W., 2009). При этом распространенность артериальной гипертензии (АГ) среди пациентов с ОА составляет более 60% (Мазуров В.И., 2009; Чичасова Н.В., 2010). Вместе с тем клинико-патогенетические взаимоотношения первичного остеоартроза и артериальной гипертензии практически не изучены.

Известно, что первичный генерализованный остеоартроз характеризуется быстро прогрессирующим течением с вовлечением в процесс всех тканей сустава, интенсивным болевым синдромом и высокой распространенностью ССЗ у данной категории пациентов.

Хроническая боль повышает активность симпатической нервной системы, что приводит к учащению частоты сердечных сокращений и повышению артериального давления (Голубев В.Л., 2010; Laine L., Wbite W., 2008). Риск развития ССЗ в связи с гиподинамией у больных первичным остеоартрозом сопоставим с такими факторами как курение и гиперхолестеринемия (Мазуров В.И., 2006; Верткин А.Л., 2007).

Одним из возможных механизмов развития эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии при первичном ОА является дисбаланс многочисленных посредников воспаления (IL-1в, TNF-б, IL-6, C - реактивный протеин, матриксные металлопротеиназы). В ряде исследований была установлена роль активации провоспалительных цитокинов в процессах деградации хряща (Королев А., 2003; Артеменко Н.А., 2009; Бадокин В.В., 2009), также доказано их влияние на развитие эндотелиальной дисфункции (Насонов Е.Л., 1999; Ребров А.П., 2004; Oliveira G.H., 2005). В литературе обсуждаются возможные взаимосвязи нарушений в системе цитокинов при ОА и развитии дисфункции эндотелия (Мазуров В.И., 2006; Егоров И.В., Цурко В.В., 2008; Chae C.U., 2001).

В свою очередь, нарушение микроциркуляции может приводить к ухудшению трофики хрящевой ткани, которая, как известно, не имея собственного кровоснабжения, получает необходимые вещества путем диффузии из синовиальной жидкости и сосудов субхондральной кости (Слуцкий Л.И., 1969; Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2005). В ряде исследований установлено, что даже незначительные сосудистые и метаболические сдвиги оказывают выраженное влияние на тяжесть клинических проявлений и функциональную недостаточность суставов при ОА (Носков А.С., 2007; Воронкова Н.Б., 2008; Чичасова Н.В., 2010).

В этой связи является актуальным проведение исследования, которое позволило бы в комплексе рассмотреть клинические и патогенетические особенности развития хрящевой деструкции, эндотелиальной дисфункции, а также артериальной гипертензии при первичном ОА.

Цель исследования: Изучить клинико-патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом.

Задачи исследования:

1. Провести анализ особенностей клинического течения первичного остеоартроза в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

2. Изучить содержание в крови больных первичным остеоартрозом эндотелина-1 и нитритов, коллагенсвязывающую способность фактора Виллебранда, количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) и показатели ультразвуковой доплерографии плечевой артерии в зависимости от формы, стадии, длительности процесса, а также наличия артериальной гипертензии.

3. Исследовать изменения провоспалительных (IL-1в, TNF-б, IL-6, IL-18) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

4. Определить состояние агрегационной способности тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии (ЛТА) в зависимости от стадии заболевания, количества пораженных суставов, наличия активного воспаления и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом

5. Оценить прогностическую роль изученных показателей в развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

Научная новизна. Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности клинического течения первичного остеоартроза (длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, рентгенологическая стадия, синовит, наличие сопутствующей АГ), а также состояние функции эндотелия (ДЭЦ, эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота), некоторые иммунологические показатели (IL-1в, TNF-б, IL-18, IL-4, IL-6, IL-10), ЛТА, параметры тромбоцитарного звена гемостаза и данные ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у этой категории больных.

Установлено, что у больных первичным остеоартрозом в сочетании с артериальной гипертензией отмечается более интенсивный и длительный болевой синдром, а также выраженная рентгенологическая стадия разрушения хряща.

Выявлено, что степень выраженности эндотелиальной дисфункций зависит от количества пораженных суставов, длительности болевого синдрома и рентгенологической стадии остеоартроза. Наибольшие изменения функции эндотелия зафиксированы при сочетании первичного ОА и артериальной гипертензии.

Показано, что содержание провоспалительных цитокинов (IL-1в, TNF-б, IL-18, IL-6) у больных первичным ОА возрастает с увеличением количества пораженных суставов и по мере прогрессирования заболевания.

У больных первичным ОА выявлено нарушение тромбоцитарного звена гемостаза, характеризующиеся усилением спонтанной и индуцированной (АДФ, коллаген, адреналин) агрегации тромбоцитов; увеличение активности лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования; при этом наибольшие изменения указанных параметров отмечаются при длительности остеоартроза более пяти лет и наличии сопутствующей артериальной гипертензии.

Впервые с помощью многофакторного регрессионного анализа у пациентов с первичным остеоартрозом определены прогностические факторы формирования артериальной гипертензии.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о некоторых иммунных и сосудисто-тромбоцитарных механизмах формирования эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом. Развитие эндотелиальной дисфункции в сочетании с нарушением цитокинового баланса и активацией лимфоцитарно-тромбоцитарного взаимодействия отражают тяжесть течения остеоартроза и позволяют прогнозировать формирование артериальной гипертензии у этой категории больных.

На основании полученных данных предложен способ прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом, учитывающий длительность заболевания, интенсивность болевого синдрома и количество десквамированных эндотелиоцитов в крови (приоритетная справка №2010142816 от 19.10.2010).

Показана необходимость комплексного обследования данной категории больных, включающего контроль АД и исследование функционального состояния эндотелия с оценкой лабораторных и инструментальных показателей.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в работу МУЗ «Городская поликлиника №7»; МУЗ «Поликлиника центрального района»; МУЗ «Городская поликлиника №3», г. Чита. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики и физиотерапии; кафедрах факультетской и госпитальной терапии; кафедре ФПК и ППС ГОУ ВПО ЧГМА.

Апробация работы. Основные положения и результаты исследования представлены на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2008 г.); Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008 г.); Национальном конгрессе терапевтов «ХХ съезд российских терапевтов» (Москва, 2009 г.); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009 г.); XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобразования и науки РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 250 источников, из них 134 работы отечественных и 116 зарубежных авторов; иллюстрирована 31 таблицей и 19 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных первичным остеоартрозом в 30% случаев регистрируется артериальная гипертензия, частота встречаемости которой зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов и рентгенологической стадии процесса.

2. При первичном остеоартрозе выявлена дисфункция эндотелия, характеризующаяся увеличением числа десквамированных эндотелиоцитов в крови, возрастанием концентрации эндотелина-1 и коллагенсвязывающей активности фактора Виллебранда, снижением нитроксидпродуцирующей способности и уменьшением степени эндотелийзависимой вазодилатации. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции зависит от длительности заболевания, количества пораженных суставов, рентгенологической стадии процесса и наличия артериальной гипертензии.

3. У всех больных первичным остеоартрозом выявлены существенные нарушения цитокинового баланса, тромбоцитарного звена гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии; наибольшие отклонения установлены при II-III стадии заболевания, генерализованной форме процесса, а также наличии синовита и артериальной гипертензии.

4. Интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов, некоторые лабораторные (эндотелин-1, IL-1в, TNF-б, десквамированные эндотелиоциты) и инструментальные (эндотелийзависимая вазодилатация) показатели обладают высокой прогностической значимостью для оценки риска развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

Содержание работы

противовоспалительный цитокин остеоартроз гипертензия

Материалы и методы исследования

При проведении данного исследования соблюдались этические принципы, согласно требованиям Хельсинской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964 г., 2008 ред.), национальным стандартом Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005.

В настоящей работе представлены результаты обследования 102 больных первичным остеоартрозом I-III стадии, средний возраст пациентов составил 40,4±4,7 года. Диагноз первичного ОА устанавливался на основании рекомендаций Российской ассоциации ревматологов с учетом классификационных критериев Альтмана, 1986 и рентгенологической классификации Келлгрена и Лоуренса, 1975 г.

В исследование не включались лица с вторичным остеоартрозом; артритами любой этиологии; симптоматическими артериальными гипертензиями, гипертонической болезнью II-III стадии; ожирением при индексе массы тела (ИМТ) 30,0 и более; а также пациенты с ИБС, ХОБЛ, сахарным диабетом, облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей, туберкулезом, хроническим алкоголизмом и воспалительными заболеваниями в стадии обострения.

Контрольную группу составили 22 человека (средний возраст 35,4±6,2), у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не было выявлено отклонений от принятых нормативов.

Определение функционального состояния эндотелия.

Исследование состояния сосудодвигательной функции эндотелия проводилось методом ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином на аппарате «Sequoia», США.

Количество десквамированных эндотелиоцитов определялось по методу J. Hladovec (1978).

Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови проводили методом ИФА с помощью набора «ENDOTELIN (1-21)» Biomedica Group (Вена, Австрия).

Нитроксидпродуцирующую способность эндотелия оценивали по содержанию стабильных метаболитов оксида азота по методу Голикова (2004).

Коллагенсвязывющая активность фактора Виллебранда определялась методом ристоцетин-кофакторной активности на двуканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов «Биола» (модель ЛА230, Россия), с использованием набора реактивов НПО РЕНАМ, Россия.

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбодиметрического метода с использованием двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «Биола» (модель ЛА230, Россия).

Изучение концентрации цитокинов

Концентрацию ИЛ-1в, ФНО-б ИЛ-6 ИЛ-18 ИЛ-4 ИЛ-10 в плазме крови проводили методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы производителя.

Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии

Определение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии проводилось по методу, предложенному Витковским Ю.А. и соавт. (1999).

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета статистических программ Statistica, версия 6,0 (StatSoft). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. При нормальном распределении признака использовали параметрические методы статистики. В случае если распределение признака было асимметричным, применялись методы непараметрической статистики. Для оценки различия между несколькими группами использовались критерий Крускалла-Уоллиса и медианный тест. Для сопоставления двух групп применялся U-критерий Манна-Уитни и Т-критерий Стьюдента. Для сравнения качественных показателей использовался критерий ч². Статистически значимыми считали различия при р<0,05; в случае множественных сравнений уровень значимости подвергался коррекции с использованием поправки Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Оценка прогностической значимости независимых переменных для формирования зависимого признака проводилась с помощью многофакторного пошагового регрессионного анализа.

Результаты собственных исследований

Для изучения динамики исследуемых показателей пациенты были разделены на сопоставимые по полу и возрасту группы в зависимости от длительности, формы и рентгенологической стадии остеоартроза. Более половины больных (58%) страдали ОА до 5 лет, 42% - более 5 лет.

Согласно классификации Келлгрена и Лоуренса 37% пациентов имели I рентгенологическую стадию заболевания, 51% - II и 12% - III стадию.

Генерализованный остеоартроз встречался у 42% обследуемых, олигоостеоартроз у 52% пациентов, моноостеоартроз диагностировался лишь в 6% случаев.

В большинстве случаев (55%) имела место I степень нарушения статико-динамической функции костно-мышечного аппарата.

При изучении клинической картины заболевания наиболее часто выявлялись такие симптомы, как боль при движении (100%), утренняя скованность суставов менее 15 минут (68,6%), снижение работоспособности (72,5%) и настроения (76,5%). Около 1/3 пациентов испытывали стартовые и ночные боли (27,5% и 24,5% соответственно). При пальпации коленных суставов крепитация определялась в 41,2% случаев. Несколько реже встречался синовит (19,6%).

Согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ) 28% больных оценивали болевой синдром как значительно выраженный (70-80 мм); 49% - как умеренный (40-60 мм), 23% пациентов ощущали слабо выраженную боль (10-30 мм).

Для лечения боли подавляющее большинство (92,6%) больных принимали нестероидные противовоспалительные средства внутрь и местно. Хондропротекторы использовали в качестве основной терапии лишь 6,8% пациентов.

По показателю ИМТ 40% пациентов имели нормальную и 60% избыточную массу тела (ВОЗ, 1997).

Следует отметить, что 73% больных (74 человека) имели различные сопутствующие заболевания, основное место в структуре которых занимали гипертоническая болезнь - 25 человек (33,8%) и остеохондроз преимущественно шейного и грудного отделов позвоночника - 56 (76,9%) пациентов. У 8% пациентов регистрировались 2 и более сопутствующих заболевания.

Клинико-лабораторные особенности первичного ОА у больных с нормальным АД и в сочетании с АГ

Из 102 обследованных больных первичным ОА, у 25 (30%) пациентов диагностировали АГ.

По возрастно-половому составу группы больных изолированным ОА и ОА в сочетании с АГ не различались (табл. 1). При этом, у пациентов с АГ отмечался существенно более длительный анамнез ОА и максимально выраженный болевой синдром (р<0,05). Около 40% больных в данной группе отмечали высокую интенсивность боли, тогда как при изолированном ОА лишь каждый 5-й страдал от выраженных артралгий.

Среди пациентов ОА с АГ преобладали лица с II-III рентгенологическими стадиями заболевания (96%) и генерализованной формой поражения суставов (62%).

Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных ОА с нормальным АД и в сочетании с АГ

Признак	Больные ОА (n=77)	Больные ОА и АГ (n=25)	Уровень статистической значимости
Возраст, годы	38,3±7,2	42,5±2,2	р>0,05
Мужской пол, n% Женский пол, n%	22 (28,6) 55 (71)	7 (28) 18 (72)	р>0,05 р>0,05
Длительность ОА, годы	4,2±1,9	6,6±2,8	р<0,05#
Стадия ОА (по J. Kellgren), n (%): I стадия II стадия III стадия	33 (42,9) 37 (48) 7 (9,1)	1 (4) 18 (72) 6 (24)	р<0,001* р<0,01* р<0,005*
Форма ОА, n (%): олигоОА полиОА	49 (64) 28 (36)	10 (38) 15 (62)	р<0,001* р<0,001*
Интенсивность боли, ВАШ (мм): слабая средняя выраженная	22 (28) 37 (49) 18 (24)	1 (5) 14 (56) 10 (39)	р<0,0001* р<0,05*
ИМТ, кг/м2	24,6±4,2	27,9±3,4	р>0,05
Систолическое АД, мм. рт. ст.	116,2±8,2	146,4±12,7	р<0,00001#
Диастолическое АД, мм. рт. ст.	74,5±7,2	91,8±12,7	р<0,0001#
ЧСС, в 1 мин	70,2±10,8	73,3±10,7

^# - t-тест критерий Стъюдента, * - критерий ч²

При исследовании лабораторных показателей установлено, что СОЭ отличалась в группах пациентов и была 1,3 раза выше (р<0,05) у больных ОА с АГ по сравнению с изолированным ОА. Колебания концентрации С-реактивного протеина (СRP) у пациентов с ОА зарегистрированы от 3 мг/л до 26 мг/л. Уровень СRР при сочетании ОА и АГ был существенно выше в сравнении с аналогичным показателем больных изолированным ОА (р<0,05). По уровню глюкозы крови различий среди этих групп не зафиксировано.

Таким образом, у пациентов, страдающих, первичным ОА в сочетании с АГ, заболевание протекало с высокоинтенсивным болевым синдромом, имело генерализованную форму и более тяжелую рентгенологическую стадию процесса. Кроме того, у пациентов ОА с АГ была зафиксирована максимальная концентрация СRР, уровень которого является высокочувствительным прогностическим фактором как тяжести течения ОА, так и риска сердечно-сосудистых осложнений.

Эндотелиальная функция у больных первичным ОА

Установлено, что количество нитритов, нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у пациентов с генерализованной формой поражения суставов было на 15-17% ниже, чем в группе здоровых (р<0,01) и на 4-6% отличалось от такового больных олигоОА (р<0,05) (табл. 2).

При полиостеоартрозе отмечалась большая концентрация эндотелина-1 (в 2,5 раза по сравнению с олигоОА и в 3,5 раза относительно контроля, р<0,01), максимальное содержание ДЭЦ (в 1,5 раза выше по сравнению с олигоОА и в 3 раза относительно контроля, р<0,01). Показатель активности фактора Виллебранда у больных с генерализованной формой процесса был в 1,4 раза выше по сравнению с олигоОА и в 2 раза относительно контроля (р<0,01).

Таблица 2. Показатели функции эндотелия у больных с различными формами ОА (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель	Контроль, n=22	Олиго- остеоартроз, n=51	Поли- остеоартроз, n=42	Уровень статистической значимости
Эндотелин-1, фмоль/мл	3,3 [3,1-3,6]	4,7 [3,1-10,7]	11,4 [5,7-13,3]	р1-2<0,01 р2-3<0,01 р1-3<0,001
ДЭЦ Х 104/л	2,0 [1,0-2,0]	4,0 [3,0-6,0]	6,0 [4,0-8,0]	р1-2<0,01 р2-3<0,01 р1-3<0,001
WBF, %	62 [48-78]	84 [73-108]	115 [87-167]	р1-2<0,01 р2-3<0,01 р1-3<0,001
NO3, мкмоль/л	23,8 [21,1-26,2]	21,5 [19,5-27,1]	20,2 [16,2-21]	р2-3<0,01 р1-3<0,01
NO2, мкмоль/л	5,3 [4,6-5,9]	4,3 [3,8-5,4]	4,4 [3,5-5,0]	р2-3<0,05 р1-3<0,01
NO, мкмоль/л	28,4 [26,4-31,5]	25,8 [23,3-32,5]	24,6 [19,7-26]	р2-3<0,05 р1-3<0,01

Примечание: U-критерий Манна-Уитни

Аналогичные, хотя и менее выраженные изменения показателей функции эндотелия наблюдались в зависимости от длительности заболевания и степени деградации хряща.

Максимальные сдвиги в маркерах эндотелиальной функции зафиксированы у больных ОА в сочетании с АГ (табл. 3). В указанной группе содержание эндотелина-1, ДЭЦ и активность WBF были выше этих же показателей у больных изолированным ОА (р<0,01), у которых таковые существенно отличались от контроля (р<0,01). Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия была значительно ниже у всех больных ОА, минимальный уровень метаболитов оксида азота зарегистрирован у пациентов с ОА в сочетании с АГ.

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей функции эндотелия у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ, (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель	Контроль, n=22	Больные ОА, n=77	Больные ОА и АГ, n=25	Уровень статистической значимости
Эндотелин-1, фмоль/мл	3,3 [3,1-3,6]	6,7 [2-8,1]	11,8 [7,3-13]	р1-2<0,05 р1-3<0,001 р2-3<0,01
ДЭЦ * 104/л	2 [1-2]	4 [2,5-6]	7 [5-8]	р1-2<0,01 р1-3<0,0001 р2-3<0,01
WВF, %	62 [48-78]	76 [66-89]	126 [103-133]	р1-2<0,01 р1-3<0,001 р2-3<0,05
NO2, мкмоль/л	5,3 [4,6-5,9]	4,8 [3,8-5,6]	4,2 [3,5-5,1]	р1-2<0,01 р1-3<0,001
NO3, мкмоль/л	23,8 [21,1-26,2]	21,6 [19,2-25,1]	20,9 [17-22,1]	р1-2<0,05 р1-3<0,001
NO, мкмоль/л	28,4 [26,4-31,5]	25,6 [21,8-27,3]	25,1 [20,5-27,3]	р1-2<0,01 р1-3<0,01

Примечание: U-критерий Манна-Уитни

Показатели эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и значения коэффициента чувствительности (КЧ) были существенно ниже у всех обследуемых групп пациентов по сравнению с таковыми здоровых лиц. Однако степень ЭЗВД внутри группы пациентов с ОА различалась лишь в случае сочетания ОА и АГ (табл. 4), тогда как КЧ к напряжению сдвига на эндотелий уменьшался по мере увеличения длительности, стадии ОА и количества пораженных суставов (рис. 1, 2).

Таблица 4. Результаты ультразвуковой допплерографии плечевой артерии у больных изолированным ОА и в сочетании с АГ, (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель	Контроль, n= 12	Больные ОА, n=34	Больные ОА и АГ, n=22	Уровень статистической значимости
?D	0,09 [0,05 - 0,09]	0,02 [0,02 - 0,05]	-0,02 [-0,05-0,0]	р1-2<0,05 р1-3<0,01 р2-3<0,001
ЭЗВД, %	23 [11-24]	5 [4,5-12,5]	-5 [-11-0,0]	р1-2<0,01 р1-3<0,001 р2-3<0,01
КЧ, усл. ед.	0,12 [0,03-1,25]	0,01 [-0,02-0,02]	-0,1 [-0,16 - (-0,02)]	р1-2<0,01 р1-3<0,001 р2-3<0,001

Примечание: U-критерий Манна-Уитни

Продукция цитокинов, лимфоцитарно-тромбоцитаная адгезия и агрегационная способность тромбоцитов у пациентов с первичным остеоартрозом

Установлено, что у больных с I стадией ОА содержание IL-1в увеличилось на 22%, TNF-б - на 11% и IL-18 - на 31% относительно контроля. В группе пациентов с II-III стадиями процесса концентрация IL-1в и TNF-б и IL-6 была значительно выше таковой больных I стадией заболевания, и в среднем в 1,4 раза возрастала по сравнению с контролем. Уровень IL-18 при II-III стадии ОА был выше в 1,7 раза по сравнению с I стадией и в 2,5 раза с контрольной группой. Содержание IL-10 и IL-4 практически не менялось.

У больных с генерализованной формой ОА выявлено возрастание концентрации IL-1в, TNF-, IL-6 и IL-18 как по сравнению с контролем, так и относительно пациентов с олигоОА (табл. 5).

Таблица 5. Содержание цитокинов в крови больных ОА в зависимости от формы заболевания (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель	Контроль n=22	Олиго-остеоартроз n=51	Поли-остеоартроз, n=42	Уровень статистической значимости
IL-1в, пкг/мл	16,7 [12,1-18,1]	19,2 [14,9-23]	23,1 [20,5-72,2]	р1-2<0,05 р2-3<0,05 р1-3<0,05
TNF-б, пкг/мл	8,6 [7,8-9,7]	10,6 [6,6-12,7]	12,3 [9,6-14,6]	р1-2<0,05 р2-3<0,05 р1-3<0,05
IL-6, пкг/мл	11,7 [11,2-14,1]	18,2 [11,9-21,8]	19,7 [15,0-24,0]	р1-2<0,05 р2-3<0,05 р1-3<0,05
IL-10, пкг/мл	1,5 [1,0-2,1]	1,3 [0,5-1,8]	1,2 [1,1-1,6]
IL-4, пкг/мл	2,8 [1,6-3,6]	4,6 [2,7-4,6]	3,2 [2,1-4,2]	р1-2<0,05 р 2-3<0,05
IL-18, пкг/мл	63,7 [55,9-117]	93,8 [54,8-123,5]	103,9 [68,4-136,7]	р1-2<0,05 р2-3<0,05 р1-3<0,05

Примечание: U-критерий Манна-Уитни

Наличие в клинической картине синовита сопровождалось максимальным повышением провоспалительных цитокинов. Так, концентрации IL-1в, TNF-б, IL-6 и IL-18 возрастали в среднем практически в 2 раза по сравнению с контролем и в 1,5 - относительно показателей больных, у которых ОА не сопровождался активным воспалением. Содержание IL-10 и IL-4 практически не менялось.

Уровни IL-1в, TNF-б и IL-18 в крови были выше в группе больных ОА и АГ по сравнению с таковыми при ОА с нормальным АД. Отмечалось также увеличение данных показателей у всех больных ОА по сравнению с контролем (табл. 6). Концентрации IL-4 и IL-10 также практически не менялось.

Таблица 6. Содержание цитокинов в крови больных изолированным ОА и в сочетании с АГ (медиана, 25-75 перцентили)

Показатель	Контроль, n=22	Больные ОА, n=77	Больные ОА и АГ, n=25	Уровень статистической значимости
IL-1в, пг/мл	16,7 [12,1-18,1]	19,8 [14,1-22,4]	24,6 [18,1-32,1]	р1-2<0,01 р1-3<0,05 р2-3<0,05
IL-4, пг/мл	2,8 [1,6-3,6]	6,18 [3-6,8]	6 [2,4-6,2]	р1-2<0,05
IL-6, пг/мл	11,7 [11,2-14,1]	21,6 [11,9-36,04]	22,6 [18,2-32,2]	р1-2<0,01 р1-3<0,01
IL-10, пг/мл	1,5 [1,0-2,1]	1,3 [0,9-1,8]	1,4 [0,7-2,0]
IL-18, пг/мл	63,66 [55,89-116,5]	85,84 [49,1-123,3]	121,19 [54,2-146,7]	р1-3<0,05 р2-3<0,05
TNF-б, пг/мл	8,6 [7,8-9,7]	9,27 [8,5-12,1]	12,8 [11,7-14,3]	р1-2<0,05 р1-3<0,05 р2-3<0,05

Примечание: U-критерий Манна-Уитни

У всех больных ОА отмечалось повышение адгезивной способности кровяных пластинок к лимфоцитам (ЛТА) и степени адгезии (ЛТИ). Процент и степень адгезии существенно отличались в группах больных с I и II-III стадиями ОА (р<0,001).

ЛТА и ЛТИ у пациентов с генерализованной формой ОА возрастали практически в 2 раза относительно контроля, и были существенно больше показателей пациентов с олигоостеоартрозом.

При наличии синовита по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии и ЛТИ увеличивались в 2 раза. Относительно группы пациентов, у которых ОА протекал без синовита, процент ЛТА повышался на 11%, а среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось на 31%.

У больных ОА, протекающим на фоне артериальной гипертензии по сравнению с контрольными значениями способность лимфоцитов и пластинок к адгезии увеличивалась в 2 раза, а степень адгезии - в 3 раза. У пациентов ОА с нормальным АД процент ЛТА повышался незначительно, тогда как среднее число пластинок, участвовавших в розеткообразовании, увеличивалось в 1,5 раза.

Установлено, что спонтанная агрегация у пациентов с изолированным ОА не отличалась от таковой в контроле, тогда как в группе с АГ она значительно превышала показатели здоровых лиц (табл. 7). При этом существенных различий между пациентами 1-й и 2-й групп зафиксировано не было.

При добавлении АДФ в средней дозе и адреналина в концентрации 10 мкг/мл наибольшая агрегационная активность тромбоцитов наблюдалась у больных ОА в сочетании с АГ, отличаясь как от контроля, так и от параметров больных ОА с нормальным АД.

У пациентов обеих групп агрегация кровяных пластинок с использованием в качестве индуктора коллаген в дозе 10 мкг/мл была значительно усилена по отношению к таковой в контроле, однако различий показателей среди обследованных больных не наблюдалось.

Прогнозирование развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом

При анализе взаимосвязи клинических характеристик, конституциональных и лабораторных показателей в группе больных первичным ОА установлено, что уровень АД коррелирует с длительностью клинических симптомов ОА, количеством пораженных суставов (r=0,8), интенсивностью болевого синдрома (r=0,7) и такими показателями сосудисто-тромбоцитаного гемостаза, как активность WBF (r=0,3), ЛТА (r=0,5), общим агрегационным потенциалом тромбоцитов (r=0,6) и концентрацией эндотелина-1 (r=0,6), а также с содержанием провоспалительных цитокинов IL-1в (r=0,6), TNF-б (r=0,3), эндотелина-1 (r=0,6) и количеством десквамированных эндотелиоцитов в крови (r=0,5).

Показатель ЭЗВД находился в обратной взаимосвязи с уровнем артериального давления (r=-0,5).

При проведении многофакторного пошагового регрессионного анализа (в математическую модель было включено 11 факторов, которые демонстрировали статистически значимые коэффициенты корреляции с параметрами систолического АД) получены следующие результаты (табл. 8).

Таблица 8. Результаты многофакторной модели прогнозирования развития артериальной гипертензии у больных первичным ОА.

Показатель	M±SD, (n)	Коэффициент корреляции, r	Beta	P	Стандартная ошибка оценки модели
ВАШ, мм	66,1±14,8 (72)	0,67 р=0,000004	0,43	0,00001	0,08
Количество пораженных суставов	3,2±0,9 (72)	0,77 р=0,000001	0,42	0,0009	0,11
Длительность болевого синдрома	2±0,6 (72)	0,55 р=0,0003	0,25	0,006	0,09
ДЭЦ	5,7±2,23 (72)	0,46 р=0,003	0,14	0,009	0,08

Установлено, что для прогнозирования развития артериальной гипертензии необходимо учитывать следующие факторы: длительность и интенсивность болевого синдрома, количество пораженных суставов, а также количество в крови десквамированных эндотелиоцитов.

На основании данных многофакторного пошагового регрессионного анализа нами разработан способ прогнозирования риска развития АГ у больных первичным ОА, подана заявка на получение патента (№2010142816 от 19.10.2010).

Выводы

1. У больных первичным остеоартрозом артериальная гипертензия наиболее часто встречается при длительности заболевания свыше 5 лет, генерализованной форме поражения суставов и II-III, рентгенологической стадии процесса.

2. При первичном остеартрозе изменение основных лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелина-1, десквамированных эндотелиоцитов, метаболитов оксида азота, фактора Виллебранда) зависит от длительности и рентгенологической стадии заболевания. Наиболее выраженные изменения функции эндотелия отмечены при генерализованной форме заболевания и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией.

3. У пациентов с остеоартрозом выявлено нарушение эндотелийзависимой вазодилатации и снижение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Показатели, характеризующие сосудодвигательную функцию эндотелия, находятся в обратной корреляционной взаимосвязи с длительностью остеоартроза, количеством пораженных суставов и показателем индекса массы тела. Параметры эндотелийзависимой вазодилатации также имеют отрицательную корреляцию с уровнем IL-6 и эндотелина-1.

4. При генерализованной форме остеоартроза и сочетании первичного остеоартроза с артериальной гипертензией выявлена значительная активация процессов спонтанной и индуцированной (АДФ, адреналин, коллаген) агрегации тромбоцитов и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Наибольшие изменения этих параметров отмечаются у больных при длительности заболевания более 5 лет. Агрегационная способность тромбоцитов и активность лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования находится в прямой корреляционной взаимосвязи с уровнем ИЛ-1в и ФНО-б.

5. Содержание провоспалительных цитокинов (IL-1в, TNF-б, IL-6 и IL-18) у больных первичным остеоартрозом возрастает с увеличением количества пораженных суставов и в меньшей степени зависит от рентгенологической стадии заболевания; при развитии синовита и наличии артериальной гипертензии определяется максимальное повышение в крови концентраций указанных медиаторов. Уровень цитокина IL-4 был существенно ниже у больных с генерализованной формой процесса, а концентрация IL-10 не менялась.

6. Между провоспалительными цитокинами (ИЛ-1в, ФНОб), основными маркерами эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, фактор Виллебранда, оксид азота, десквамированные эндотелиоциты), а также длительностью заболевания, рентгенологической стадией остеоартроза и количеством пораженных суставов установлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на возможную роль данных показателей в прогрессировании деструкции хряща и развитии артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом.

7. Согласно многофакторному пошаговому регрессионному анализу, наибольшее значение в прогнозировании развития артериальной гипертензии у больных первичным остеоартрозом имеют следующие факторы: интенсивность и длительность болевого синдрома, количество пораженных суставов и содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови.

Практические рекомендации

1. Всем больным первичным остеоартрозом для прогнозирования риска развития артериальной гипертензии необходимо проведение комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего оценку интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, длительности клинических симптомов заболевания и состояния эндотелиального слоя по количеству десквамированных эндотелиоцитов в крови.

2. Для ранней диагностики нарушений регуляции сосудистого тонуса у больных первичным остеоартрозом необходимо использовать метод ультразвуковой допплерографии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией и обязательным расчетом коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии с целью своевременной коррекции эндотелиальной дисфункции.

3. С целью оценки выраженности хронического воспаления пациентам с первичным остеоартрозом необходимо исследование уровней некоторых цитокинов (IL-1в и TNF-б), количества лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов и концентрации СРБ в крови.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Цвингер С.М. Клинические особенности течения остеоартроза в амбулаторной практике / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: сб. материалов конгр. III Нац. конгр. терапевтов. - М., 2008. - С. 258.

2. Цвингер С.М. Клинический и конституционально-физиологический статус пациента с остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии. - Чита, 2008. - С. 46.

3. Алексенко Е.Ю. Опыт применения ксефокама-рапида в лечении болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, С.М. Цвингер // Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVI Рос. нац. конгр. - М.; 2009. - С. 20.

4. Цвингер С.М. Маркеры эндотелиальной дисфункции при остеоартрозе / С.М. Цвингер, А.В. Говорин, Е.Ю. Алексенко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №3. - С. 9-11.

5. Цвингер С.М. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия как предикторы сердечно-сосудистых заболеваний при остеоартрозе / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - 2009. - Т.8, №6. - С. 382-383.

6. Алексенко Е.Ю. Качество жизни у больных остеоартрозом / Е.Ю. Алексенко, А.В. Говорин, С.М. Цвингер // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - №6 (140). - С. 15-18.

7. Цвингер С.М. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // сб. материалов конгр. IV Нац. конгр. терапевтов. - М., 2009. - С. 270.

8. Алексенко Е.Ю. Медиаторы воспаления у больных остеоартрозом в сочетании с арериальной гипертензией / Е.Ю. Алексенко, А.В. Говорин, С.М. Цвингер // Медицинская иммунология. - 2010. - Т.12, №4-5. - С. 429-432.

9. Цвингер С.М. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных остеоартрозом. / С.М. Цвингер, Е.Ю. Алексенко // Человек и лекарство: сб. материалов конгр. XVII Рос. нац. конгр. - М., 2010. - С. 292.

Разещено на Allbest.ru

...