Особенности клинической фармакологии у беременных

Размещено на http://www.allbest.ru/

особенности клинической фармакологии у беременных

Широкое использование ЛС при лечении беременных - объективная реальность, определяемая наблюдаемым ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной оценки его тератогенности, не менее 3% всех врождённых пороков развития связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератогенные эффекты ЛС у человека трудно предсказать на основании экспериментальных данных, полученных на животных (например, в экспериментах не было выявлено тератогенности истинного тератогена тали- домида*). В настоящее время около 60-80% беременных принимают ЛС (противорвотные, анальгетики, снотворные, седативные средства, диуретики, антибиотики, антациды, антигистаминные, отхаркивающие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем беременная принимает четыре ЛС, не считая поливитаминов и препаратов железа) не представляется возможным определить виновника пороков развития. Кроме того, выявление этих серьёзных осложнений ЛС затруднено наличием других возможных причин аномалий развития плода (например, вирусные инфекции, профессиональные вредности, алкоголизм и др.).

На основании данных клинических и экспериментальных исследований ЛС по степени риска для плода подразделяют (табл. 6-1) на категории от А (нет доказательств риска) до D (риск доказан), выделяют также категорию Х (абсолютно противопоказанные беременным). ЛС категории Х и возможные последствия для плода при их применении представлены в табл. 6-2.

Таблица 6-1. Категории безопасности для беременных лекарственных средств

Таблица 6-2. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)

ЛС, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определённых ситуациях следует отдать другим ЛС со сходными фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным показаниям их можно назначать беременным (табл. 6-3).

лекарственный беременность фармакокинетика плацента

Таблица 6-3. Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)

Критические периоды беременности

Во внутриутробном развитии выделяют критические периоды, которые отличает повышенная чувствительность к тератогенным воздействиям, в том числе и к ЛС.

* Начальный период внутриутробного развития. С момента оплодотворения до имплантации бластоцисты (конец 1-й, начало 2-й нед беременности). В этом периоде наблюдают максимальный риск эмбриотоксического действия ЛС, проявляющегося чаще всего в гибели зародыша до установления беременности.

* Период эмбриогенеза (с 16-го дня после оплодотворения и до конца 8-й нед внутриутробного развития). Неблагоприятное действие ЛС проявляется тератогенностью и эмбриотоксичностью, при этом возможно возникновение врождённых пороков развития, гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. В период органогенеза и плацентации наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед после оплодотворения (период закладки органов эмбриона). Критические периоды поражения разных органов отличаются из-за временных различий в дифференцировке тканей.

* Период фетогенеза (с 9-й недели внутриутробного развития и до родов), во время которого действие ЛС могут вызывать замедление роста плода. Однако специфические эффекты нельзя полностью исключить, поскольку развитие глаз, ушей, зубов, ЦНС занимает по времени значительную часть фетального периода. Воздействие ЛС или других веществ во время фетального периода может оказывать отдалённое влияние на поведенческие реакции и психическое развитие ребёнка.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных

Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС. В то же время всасываемость других ЛС может быть повышена в результате увеличения времени нахождения в кишечнике, вызванного снижением его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у беременных зависят от срока беременности, от состояния сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и физико-химических свойств ЛС.

Особенности распределения. Во время беременности изменения объёма циркулирующей крови, количества воды, жира, клубочковой фильтрации, содержания белков в плазме влияют на скорость и эффективность распределения ЛС.

* Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови, почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных (по сравнению с небеременными).

* Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15-й недели беременности и до 2 нед после родов) отмечено уменьшение связывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено снижением их количества (15-30%), конкуренцией за связывание с белками между ЛС и ненасыщенными жирными кислотами, концентрация которых во время беременности значительно возрастает. Снижение степени связывания с белками приводит к тому, что концентрация свободной фракции ЛС значительно повышается (например, диазепама - более чем в 3 раза).

Особенности метаболизма. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности). Снижение же активности изофермента цитохрома Р-450 1А2 приводит к прогрессивному увеличению периода полувыведения кофеина (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II - 12 ч и в III - 18 ч). На интенсивность печёночного метаболизма влияет изменение гормональной регуляции, соотношения величины сердечного выброса и печёночного кровотока.

Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает. В поздние сроки беременности на скорость почечной элиминации существенное влияние оказывает положение тела. Патологически протекающая беременность вносит дополнительные изменения в фармакокинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики лекарственных средств в плаценте

Основной обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Развитие плаценты начинается в первую неделю беременности путём дифференцировки трофобласта, ведущего своё происхождение от поверхностного клеточного слоя оплодотворённой яйцеклетки. В течение беременности плацента претерпевает функциональные изменения, что обеспечивает возможность обмена веществ между плодом и матерью. Было показано, что плацента морфологически и функционально выполняет для плода роль органа, ответственного за транспорт, метаболизм и экскрецию ЛС (в связи с незрелостью этих систем во время внутриутробного развития плода). Существовавшее ранее предположение о том, что плацентарный барьер обеспечивает естественную защиту плода от воздействия экзогенных веществ, справедливо лишь в ограниченной степени. В физиологических и патологических условиях плацентарный обмен веществ - активная функция плацентарной мембраны, которая осуществляет избирательный контроль над прохождением через неё ксенобиотиков.

Плацента выполняет многочисленные функции, такие, как газообмен, перенос питательных веществ и продуктов распада, продуцирование гормонов, функционируя как активный эндокринный орган, жизненно необходимый для успешной беременности. Такие питательные вещества как глюкоза, аминокислоты и витамины проходят через плаценту путём особых транспортных механизмов, которые протекают в материнской части апикальной мембраны и плодной части базальной мембраны синцитиотрофобласта. В то же время удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода через плаценту в систему кровообращения матери происходит также путём особых транспортных механизмов. Для некоторых соединений плацента служит протективным барьером для развивающегося плода, препятствуя попаданию различных ксенобиотиков от матери к плоду, в то время как для других она облегчает их прохождение как к плоду, так и от плода, функционируя в целом как система детоксикации ксенобиотиков.

Транспорт лекарственных средств в плаценте

Известно 5 механизмов трансплацентарного обмена: пассивный перенос, активный транспорт, облегчённая диффузия, фагоцитоз и пиноцитоз. Последние два механизма имеют относительное значение в транспорте ЛС в плаценте, а для большинства ЛС характерен активный транспорт.

Пассивная диффузия - форма обмена веществ в плаценте, которая позволяет молекуле ЛС перемещаться по градиенту концентрации. Количество ЛС, перемещаемых через плаценту путём пассивной диффузии, зависит от концентрации их в плазме крови матери, физико-химических свойств ЛС и плаценты. Пассивная диффузия характерна для низкомолекулярных, жирорастворимых, преимущественно неионизированных форм ЛС. Однако скорость пассивной диффузии настолько мала, что равновесная концентрация в крови матери и плода не устанавливается. Только фракция ЛС, не связанных с белком, может свободно диффундировать через плаценту. Связывание ЛС с белками плазмы крови изменяет общую концентрацию в плазме крови плода и матери. При ряде заболеваний матери (например, преэклампсии) уменьшено количество белков, связывающих ЛС, что приводит к увеличению транспорта ЛС к плоду. Скорость переноса через плаценту зависит главным образом от концентрации неионизированной формы того или иного ЛС при данном значении pH крови, жирорастворимости и от размера молекул. Жирорастворимые вещества в неионизированной форме легко диффундируют через плаценту в кровь плода (феназон, тиопентал). ЛС с молекулярной массой более 500 Дальтон часто не полностью проходят через плаценту (например, различные гепарины). Различие между pH плода и матери влияет на соотношение концентраций плод/мать для свободной фракции ЛС. В обычных условиях pH плода практически не отличается от материнского pH. Во время родов pH плода может значительно снижаться, в результате чего уменьшается элиминация основных ЛС от плода к матери (например, концентрация лидокаина у плода выше, что может вызывать нежелательные эффекты у плода или новорождённого).

Активный транспорт ЛС через плацентарную мембрану характерен для ЛС, имеющих структурное сходство с эндогенными веществами, и зависит не только от размера молекулы, но также от наличия вещества-носителя (транспортёра). Активные транспортёры ЛС расположены либо на материнской части апикальной мембраны, либо на плодной части базальной мембраны, где они осуществляют транспорт ЛС в синцитиотрофобласт или из него.

Плацента содержит различные транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты в систему кровообращения матери или плода, а также транспортеры, перемещающие субстраты и в плаценту и из неё. Существуют транспортёры, которые регулируют перемещение ЛС только в плаценту. Полагают, что тип транспортёров в плаценте и изменение их активности и экспрессии во время беременности может иметь значение для модуляции эффективности и токсичности воздействия ЛС на плод.

Транспортёры, которые элиминируют ЛС из плаценты, представлены гликопротеином Р, семейством протеинов, ассоциированным с множественной лекарственной устойчивостью и протеином резистентности рака молочной железы. Субстрат этих транспортёров - широкий спектр ЛС: некоторые цитостатики, противовирусные препараты, препараты, влияющие на ЦНС, кардиоваскулярные средства.

В настоящее время показано, что ген, кодирующий гликопротеином Р, обладает полиморфизмом, что может приводить к изменению его активности, приводя к возрастанию степени воздействия ЛС на плод.

Метаболизм ЛС в плаценте

Цитохром Р-450 представляет группу ферментов, участвующих в синтезе и катаболизме стероидных гормонов, метаболизме большого количества ЛС и токсичных веществ. Плацентарные изоферменты цитохрома Р-450 содержатся в эндоплазматическом ретикулуме трофобластных клеток. Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности изоферментов I фазы (СYР1А1, 2E1, 3А4, 3А5, 3А7 и 4В1) и ферментов II фазы (УДФ-глюкуронилтрансфераза и др.) метаболизма ЛС в плаценте. Тип, количество и активность изоферментов цитохрома Р-450 варьируют в зависимости от периода гестации и здоровья матери. Большинство же изоферментов цитохрома Р-450 экспрессированно в I триместре беременности, когда существует наибольшая вероятность воздействия тератогенов. Разнообразие материнских факторов и факторов внешней среды могут влиять на активность ферментов, метаболизирующих ЛС в плаценте (например, в плаценте у матерей, которые принимают наркотики, алкоголь, курят метаболизм ЛС снижен).

Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода

Особенности всасывания. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом через плаценту. Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из проглоченной амниотической жидкости. Количество всосавшегося ЛС будет зависеть от объёма поглощаемой амниотической жидкости (в конце беременности он равен 5-7 мл/ч). В связи с ранним появлением активности глюкуронил трансфераз в слизистой оболочке тонкого кишечника, конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых ЛС и удлинению их действия на плод.

Особенности распределения. Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к большей равномерности, чем в более поздние стадии.

Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности.

ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того, снижение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (конкурентные отношения с эндогенными субстратами - гормонами, свободными жирными кислотами) может оказать значительное влияние на распределение ЛС в системе беременная-плацента-плод. Это ведёт к увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск воздействия их на плод, усугубляемый особенностями его кровообращения. После прохождения через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, 60- 80% крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20-40% попадает через шунт (венозный проток) в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень. ГЭБ у плода развит не полностью, поэтому концентрация ЛС в цереброспинальной жидкости и в головном мозгу может достигать таких же значений, как и концентрация этого ЛС в плазме крови.

Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых. Активность ферментов, участвующих в микросомальном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I триместра, однако, они более активны в отношении эндогенных веществ. Органы биотрансформации ксенобиотиков у плода (в порядке убывания значимости) - надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, обуславливающих в большинстве случаев тератогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р-450 приобретают функциональную активность в различные сроки внутриутробного развития плода, что служит причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных ЛС, относимых иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее кофеина. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные процессы у плода отстают в функциональной активности. Превалирование в пренатальный период сульфатной конъюгации может быть следствием гормональных влияний во время беременности. Биотрансформация ЛС путём связывания с глюкуроновой кислотой ограничена, её дефицит частично компенсирует сульфатирование.

Особенности выведения. Низкая степень функциональной зрелости почек в фетальном периоде приводит к их отличиям от функции почек взрослых людей в отношении экскреции большинства ЛС. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная канальцевая секреция невелики.

ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в кишечнике. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС - плацента.

Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода

Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяет скорость трансплацентарного перемещения ЛС, срок беременности, особенности метаболизма в организме матери, плода и в плаценте.

Созревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12- 24 нед функционируют в-адренорецепторы, а б-адренорецепторы ещё неактивны.

Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных

Антимикробные препараты. Проведённые фармакоэпидемиологические исследования показывают, что средняя частота назначения антимикробных препаратов у беременных составляет 12,3%. Необходимость назначения антимикробных препаратов может возникнуть даже при отсутствии инфекционных заболеваний у матери, а в случае развития инфекционных заболеваний у плода или высокого риска их возникновения. Например, профилактика и терапия токсоплазмоза у плода спирамицином , профилактика ВИЧ-инфицирования антиретровирусными препаратами.

Большинство антимикробных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрациями препарата у матери. Классификация антимикробных препаратов по степени безопасности для плода представлена в табл. 6-4.

Таблица 6-4. Классификация антимикробных препаратов по категориям безопасности применения у беременных

Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины проникают через плаценту, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия на плод при этом обычно не оказывают). Способность пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы.

Макролиды (эритромицин, рокситромицин, азитромицин) плохо проникают через плаценту и создают низкие концентрации в системе кровообращения плода. В отношении изученных макролидов не выявлено повышения частоты встречаемости аномалий развития плода при их использовании у беременных.

Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода около 50% содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в том числе ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костного скелета.

В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху новорождённых. Кроме того, сульфаниламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.

Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременности из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

Противовоспалительные средства при необходимости рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. Относительно безопасными считают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (40-150 мг/ сут). При использовании НПВС на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простагландинов и, соответственно, ослабления родовой деятельности возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии. Последнее чаще вызывают сильные НПВС, например индометацин и диклофенак (табл. 6-5).

Таблица 6-5. Побочное действие и применение противовоспалительных препаратов при беременности

Противорвотные ЛС. Симптомы раннего гестоза обнаруживают у 80% беременных в виде тошноты и рвоты в утренние часы. Эти симптомы возникают на 4-й нед беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12-14-й нед. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. Обычно необходимости в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, снижению массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безопаснее проведение фармакотерапии. После исключения органических заболеваний ЦНС и ЖКТ назначают пиридоксин (50-100 мг/сут), часто в сочетании с прометазином (10-25 мг/сут), метоклопрамидом (10 мг в/м или 5 мг в/в каждые 6 ч). Метоклопрамид назначают преимущественно при неукротимой рвоте и, как правило, лишь на поздних сроках беременности.

Нейролептики и транквилизаторы. Хлорпромазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% содержания в крови матери), тератогенного действия не оказывает, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать ретинопатию. При нарушениях сна беременным можно назначать диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях беременности его не применяют (может вызвать угнетение дыхания у новорождённого).

Антигипертензивные ЛС назначают при повышении диастолического АД выше 90 мм рт.ст. Можно применять в малых дозах метилдопу, некоторые селективные в-адреноблокаторы (метопролол). Пропранолол у беременной может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неиз- менённом виде через плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. Введение парентерально магния сульфата беременной перед родами может привести к появлению у новорож- дённого снижения тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса.

Гормональные препараты. Нельзя применять эстрогены и прогестины в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности возникновения псевдогермафродитизма у плодов мужского пола. Тератогенное действие гормональных противозачаточных средств описано как синдром VАСТЕRL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагальные, ренальные аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное действие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, гипоплазией надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых системных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные ЛС

Эфир диэтиловый, хлороформ, азота закись*, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов и кесарева сечения. Морфин, барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС плода выше, чем у беременных). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.

Антикоагулянты. Гепарин натрия не проникает через плаценту и рекомендован для применения у беременной при необходимости. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту в неизменённом виде и могут вызвать кровоизлияние у плода даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты могут вызвать эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития костей).

Витамины и препараты растительного происхождения. Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушениям развития плода. Дефицит витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твёрдого нёба; витамина А - расщепление твёрдого нёба и анэнцефалию; фолиевой кислоты - пороки развития сердечно-сосудистой ситемы, органов зрения (микро- и анофтальмию, катаракту); витамина С (так же, как и его избыток) - прерывание беременности (дефицит витамина С также приводит к повышению проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания); дефицит витамина Е - нарушение развития эмбриона и его гибель (у новорождённых обнаруживают аномалии мозга, глаз и костей скелета).

Лекарственные растения. К лекарственные растениям, препараты которых не рекомендуют применять беременным в связи с содержанием в них алкалоидов пирролизидина, обладающих тератогенным действием, относят барбарис, цимицифугу обыкновенную, дымянку аптечную, можжевельник обыкновенный, ламинарию морскую, полынь обыкновенную, мяту болотную.

Противоэпилептические ЛС. Применение противоэпилептических ЛС во время беременности увеличивает частоту развития врождённых аномалий у плода в 2-3 раза по сравнению с популяцией в целом (аномалии ЦНС, сердца и половых органов, задержка внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа - короткий, седловидный нос). Противоэпилептическую терапию во время беременности следует проводить одним препаратом, в минимально эффективных дозах, под контролем концентрации препарата в сыворотке крови и пренатальных диагностических тестов (УЗИ, амниоцентез, б-фетопротеин и др.). Рекомендуют преконценционный приём фолиевой кислоты (профилактика дефектов нервной трубки у плода) и витамина К* в течение месяца перед родами (профилактика геморрагического синдрома у новорождённого).

Гипогликемические препараты. При беременности предпочтение отдают препаратам инсулина. Производные сульфонилмочевины безопаснее бигуанидов. Их приём, однако, должен быть прекращен за 4 дня до предполагаемых родов во избежание развития у новорождён- ного гипогликемии. Гипогликемические ЛС для приёма внутрь у беременных применяют, если они были эффективны до беременности, если гипергликемия развилась при сахарном диабете, контролируемом ранее соблюдением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и не контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных

При назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы.

* Ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как через плаценту проходят большинство ЛС с молекулярной массой до 1 кДа, а в ряде случаев и имеющие большую молекулярную массу, за счёт пиноцитоза и других транспортных механизмов. Проницаемость плаценты возрастает к 32-35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повышать проницаемость плаценты. При сахарном диабете, преэклампсии, артериальной гипертензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной стороны, ограничивает поступление ЛС к плоду, с другой - снижает их содержание в оттекающей крови.

* Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.

* Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.

* Существует взаимосвязь между стадией беременности и действием ЛС.

* Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.

* Изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.

* Длительность действия ЛС у плода (в том числе и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведением.

На концентрацию ЛС в организме плода влияют:

* режим дозирования ЛС - разовая доза, кратность приёма, путь введения, назначения, длительность лечения;

* функциональное состояние ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, печени, почек беременной и плода, плаценты;

* физико-химические свойства ЛС - молекулярная масса, липофильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, распределение;

* особенности фармакокинетки ЛС в организме плода.

Размещено на Allbest.ru