Гиперпластические процессы эндометрия

Такой метод лечения позволяет избежать метаболизма прогестагенов через печень, к тому же действие гормонального препарата на местном уровне не вызывает побочных эффектов, свойственных прогестагенам. Единственный побочный эффект Ї резкое снижение менструальных кровотечений до 82-96% в течение года. Аменорея или гипоменоррея наступает у 65% женщин, использующих гормонсодержащую ВМК.

После окончания лечения в 36% случаев отмечают рецидивы заболевания. И всё же при отсутствии воспалительных изменений слизистой оболочки матки такой путь введения прогестагенов достаточно перспективен, особенно у пациенток с метаболическим синдромом.

Наряду с прогестагенами для лечения гиперплазии эндометрия широко и эффективно используют препараты с выраженным антигонадотропным действием, такие как даназол (производное 17-этинилтестостерона) и гестринон (производное 19-норстероидов).

Антигонадотропный эффект этих препаратов выражается в снижении уровней ЛГ и ФСГ, уменьшении синтеза половых стероидов в яичниках и атрофии эндометрия. По данным различных авторов, шестимесячный курс терапии даназолом сопровождается нормализацией состояния эндометрия у 71-95,9% пациенток. Даназол и гестринон Ї производные андрогенов, в связи с чем они, помимо основного антигонадотропного действия, обладают андрогенной активностью. Это связано в первую очередь с тем, что один из наиболее активных метаболитов даназола Ї этинилтестостерон Ї сам обладает свойствами андрогена, а также способствует увеличению содержания свободного тестостерона в сыворотке крови. Андрогенная и метаболическая активность даназола и гестринона вызывает достаточное количество побочных эффектов: прибавку массы тела, появление акне, себореи, гирсутизма. Известно также их неблагоприятное влияние на функцию печени. Побочные действия этих препаратов в значительной степени ограничивают их использование у больных с гиперандрогенией и метаболическими нарушениями.

В последние десятилетия в гинекологии стали широко использовать агонисты ГнРГ для лечения различных гормонзависимых заболеваний. Среди препаратов данной группы наиболее широко распространены гозерелин, трипторелин, бусерелин в двух формах: эндоназальный спрeй и инъекции депопрепарата. С середины 1990х гг. появились работы о применении аналогов ГнРГ при лечении маточных кровотечений и гиперплазии эндометрия. Эффективность терапии аналогами ГнРГ оказалась достаточно высокой (83-93,3%) и продолжается длительное время. Положительный эффект терапии этими препаратами достигается благодаря блокаде ими гипофизарно-яичниковой системы и их прямого влияния на клетки-мишени. К тому же, в противоположность даназолу и гестринону, агонисты ГнРГ не оказывают неблагоприятное влияние на метаболические процессы и, в частности, на липидный спектр крови и резистентность к инсулину. Применение агонистов ГнРГ приводит к гипоэстрогении, наступлению псевдоменопаузы, сопровождающейся рядом побочных симптомов, характерных для климактерического синдрома. Ввиду возможных тяжёлых побочных эффектов агонистов ГнРГ, в особенности на костную систему, приём их ограничен 6 месяцами.

Отношение к антиэстрогенам (тамоксифену) при лечении гиперплазии эндометрия неоднозначно. Селективный модулятор ЭР, тамоксифен способен регулировать содержание рецепторов к гормонам в ткани эндометрия и обеспечивать эффект при последующем применении гестагенов. Для лечения гиперплазии эндометрия, в том числе и рецидивирующей, тамоксифен назначают вместе с гестагенами или предварительно. Однако до сих пор остаётся спорной не только эффективность тамоксифена при гиперплазии эндометрия, но и целесообразность его назначения, так как с середины 1990х гг. появилось много публикаций о повышении риска возникновения патологии эндометрия при длительном применении тамоксифена у больных раком молочной железы. Выбор гормонального препарата для лечения гиперплазии эндометрия, схемы и длительность лечения зависят от характера патологии эндометрия и возраста пациентки.

Гормональное лечение пациенток репродуктивного возраста

При простой гиперплазии в молодом возрасте возможно ежемесячное использование медроксипрогестерона в дозе 10- 20 мг курсами по 10-14 дней в течение 3-6 мес с последующим контрольным исследованием эндометрия. В случае отсутствия эффекта от терапии прогестагены назначают в более высоких дозах в непрерывном режиме по схемам, применяющихся для лечения атипической гиперплазии эндометрия.

Женщинам репродуктивного возраста, нуждающимся в контрацепции, а также тем, кому противопоказана системная гормональная терапия и не показана гистерэктомия, наиболее целесообразно применять гормонсодержащий ВМК для местного лечения гиперплазии эндометрия.

Схемы и виды гормональных препаратов для лечения гиперплазии эндометрия без атипии в репродуктивном возрасте представлены в таблице 1.

Диспансерное наблюдение: не менее года стойкой нормализации менструального цикла.

С целью формирования овуляторного менструального цикла у женщин репродуктивного возраста в дальнейшем показано применение стимуляторов овуляции (кломифен от 50 до 150 мг в день с 5го по 9й день цикла в течение 3 мес). После нормализации менструального цикла лечение прекращают. Диспансерное наблюдение составляет 12-24 мес.

Таблица 1. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия без атипии в репродуктивном возрасте

Примечание. * Контроль эффективности: УЗИ через 3, 6, 12 мес; аспирационная биопсия или контрольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием через 6 мес.

Рецидивирование ГПЭ чаще свидетельствует о недостаточной терапии либо о гормонально активных структурах в яичниках. Это требует уточнения состояния яичников с помощью эндоскопической биопсии или резекции яичников при лапароскопии. Отсутствие морфологических изменений в яичниках позволяет продолжить гормональную терапию более высокими дозами препаратов. Гиперплазия эндометрия и неэффективность гормонотерапии могут быть обусловлены наличием инфекций, поэтому этим пациенткам показано обследование на все виды инфекций.

При рецидиве гиперплазии эндометрия пациенткам позднего репродуктивного периода, реализовавшим репродуктивную функцию, показана аблация эндометрия (баллонная, электрохирургическая, лазерная).

При сочетании гиперплазии эндометрия с выраженным аденомиозом или миомой матки с центрипитальным ростом вопрос о тактике ведения решают в пользу гистерэктомии.

Гормональное лечение пациенток в периоде пре- и перименопаузы.

Гормональная терапия в перименопаузе предполагает применение препаратов, так или иначе подавляющих продукцию эстрогенов и митотическую активность эндометриальных клеток: прогестагены, антигонадотропины и агонисты ГнРГ (таблица 2). Подбор вида гормонального препарата для пациенток перименопаузального периода затруднён, так как гормональное лечение часто является абсолютным или относительным противопоказанием в связи с высокой частотой экстрагенитальных заболеваний нейрообменноэндокринного характера.

Таблица 2. Гормональное лечение гиперплазии эндометрия без атипии и полипов эндометрия в периоде пре- и перименопаузы

Примечание. Контроль эффективности: УЗИ через 3, 6, 12 мес, аспирационная биопсия через 3 мес, контрольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием через 6 мес.

Диспансерное наблюдение: не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла или стойкой постменопаузы.

Гормональная терапия гиперплазии эндометрия без атипии предусматривает назначение прогестагенов (например, дезогестрела [«Чарозетта»]) по схеме контрацепции или в непрерывном режиме (для прекращения менструаций). Антиэстрогены (тамоксифен) и андрогены не нашли широкого применения при лечении ГПЭ, хотя их назначение не исключено.

Рецидив ГПЭ, а также сочетание этой патологии с миомой матки или внутренним эндометриозом у больных периода пре и перименопаузы требует расширения показаний к оперативному вмешательству.

Гормональное лечение в постменопаузе.

Большинство авторов сходятся во мнении, что при впервые обнаруженной гиперплазии эндометрия без атипии у женщин в постменопаузе и при тяжёлой соматической патологии возможно назначение гормональной терапии пролонгированными гестагенами (гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон) в непрерывном режиме на 8-12 мес или агонистами ГнРГ (бусерелин) в течение 6-8 мес параллельно с гепатопротекторами, антикоагулянтами, антиагрегантами. Допустима аблация эндометрия. Лечение должно быть обеспечено УЗИ и цитологическим контролем, по показаниям Ї раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии.

При рецидиве гиперплазии эндометрия в постменопаузе несомненно показано хирургическое вмешательство Ї экстирпация матки с придатками.

Отдельно следует остановиться на тактике ведения пациентов с доброкачественными гиперпластическими процессами на фоне атрофического эндометрия, характерных для пациенток глубокого постменопаузального возраста. Есть все основания говорить о том, что гиперпластический процесс (гиперплазия, полип эндометрия) возник на фоне возрастного воспалительного процесса, связанного с глубокой гипоэстрогенемией. В подобной ситуации рекомендуется проводить короткий курс гормонотерапии. Это либо КОК по 1/2 таблетки в течение 3 мес, либо препараты ЗГТ также в течение 3 мес с обязательным последующим гистероскопическим и гистологическим контролем. Подобная тактика даёт положительные результаты почти в 95% случаев.

Гормональное лечение атипической гиперплазии эндометрия.

У женщин периода пре и постменопаузы при наличии гиперплазии эндометрия с атипией предпочтительным остаётся радикальное хирургическое вмешательство (экстирпация матки). Вопрос об удалении яичников каждый раз решают индивидуально, это определяется состоянием яичников, а также отношением пациентки к их удалению, выраженностью экстрагенитальной патологии.

С появлением высокоэффективных синтетических гормональных препаратов стало возможным у пациенток молодого возраста лечить консервативно не только гиперплазию эндометрия с атипией, но также и начальные формы рака эндометрия.

При гормонотерапии атипической гиперплазии эндометрия в основном используют три группы препаратов: гестагены (гидроксипрогестерона капронат, медроксипрогестерон и др.), антигонадотропины (даназол, гестринон) и агонисты ГнРГ (гозерелин, трипторелин, бусерелин и др.).

Результаты гормонотерапии атипической гиперплазии эндометрия зависят от характера атипии и патогенетического варианта заболевания. Лечение прогестинами более эффективно при структурной атипии, чем при клеточной атипии.

Гормонотерапия практически неэффективна при сочетании атипической гиперплазии эндометрия с патологией миометрия и яичников.

При лечении атипической гиперплазии эндометрия рекомендуют добавление небольших доз эстрогенов в сочетании с прогестинами (как при ЗГТ) или использование медроксипрогестерона параллельно с агонистами ГнРГ. Дополнительная терапия полезна тем, что увеличивает приемлемость терапии агонистами ГнРГ и позволяет её использовать более долгое время.

При выборе у больных с атипической гиперплазией эндометрия для назначения самостоятельной гормонотерапии надо быть крайне осторожными, необходимо учитывать медицинские и социальные критерии. К медицинским критериям относится квалифицированное морфологическое заключение о наличии гиперплазии эндометрия с атипией и её степени.

Морфологическая диагностика предрака и начального рака эндометрия трудна, особенно в репродуктивном возрасте, имеет большое число диагностических ошибок. Вследствие этого необходима консультация опытных морфологов по гистологическим препаратам. К социальным критериям относятся: возраст, желание женщины сохранить матку и получение информированного согласия пациентки на соответствующее лечение.

Органосохраняющее лечение (гормонотерапия) должно быть обеспечено строгим динамическим наблюдением. Кюретаж (желательно под контролем гистероскопии) показан через 2 мес на фоне лечения и после окончания его. Метод аспирационной биопсии в данном контингенте больных малоинформативен, так как позволяет получить для исследования лишь клетки поверхностного слоя эндометрия.

Критерием выздоровления при гормональной терапии считают достижение атрофии эндометрия. Далее необходим реабилитационный этап лечения, направленный на восстановление функциональной способности эндометрия. На этом этапе вводят комбинированные эстрогенгестагенные препараты на протяжении 6 мес по контрацептивной схеме. После окончания гормональной терапии вновь рекомендуют раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии.

После прекращения гормонотерапии у пациенток репродуктивного возраста необходимо следить за восстановлением спонтанной овуляции. При ановуляторных циклах риск рецидива заболевания высок. В связи с этим при отсутствии овуляции у пациенток репродуктивного возраста рекомендуют стимуляцию овуляции путём приёма гормональных препаратов (кломифена), а при их неэффективности Ї посредством хирургического вмешательства (у больных с СПКЯ). Гиперплазия с атипией в перименопаузе требует назначения более высоких доз парентеральных гестагенов или агонистов ГнРГ.

Контроль за результатом лечения осуществляют через 3 и 6 мес с помощью цитологического исследования аспирата из полости матки, УЗИ. Через 6 мес показано раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии. Наступление стойкой постменопаузы считают прогностически благоприятным фактором.

Диспансерное наблюдение за пациентками осуществляют в течение 12-24 мес динамическим скрининг контролем с применением УЗИ.

Схемы гормональной терапии атипической гиперплазии эндометрия представлены в таблицах 3 и 4.

Таблица 3. Гормональное лечение атипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

Примечание. * Контроль эффективности: УЗИ через 1, 3, 6, 12 мес. Раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии через 2 и 6 мес. Диспансерное наблюдение: не менее 1 года стойкой нормализации менструального цикла.

Таблица 4. Гормональное лечение атипической гиперплазии эндометрия у пациенток в периоде пре- и перименопаузы

Примечание. *Контроль эффективности: УЗИ через 3, 6, 12 мес. Аспирационная биопсия эндометрия через 2-3 мес. Раздельное диагностическое выскабливание и гистероскопия через 6 мес.

Диспансерное наблюдение: не менее 2 лет стойкой нормализации менструального цикла либо стойкой постменопаузы.

Повторное возникновение атипической гиперплазии эндометрия или аденоматозных полипов эндометрия, несмотря на адекватную гормональную терапию, требует расширения показаний к оперативному лечению (экстирпация матки).

Рецидив гиперплазии эндометрия с атипией в периоде пре и перименопаузы -- показание к пангистерэктомии.

Негормональное медикаментозное лечение гиперпластических процессов эндометрия.

Учитывая сложные патогенетические механизмы гиперплазии эндометрия, многие авторы считают, что, помимо гормональной терапии, в комплекс лечения больных с гиперплазией эндометрия по показаниям следует включать диету с пониженным содержанием жиров, углеводов и жидкости; препараты, способствующие коррекции обменно-эндокринных нарушений (метионин, линетол, холина хлорид) и нормализующие водно-электролитный обмен (спиронолактон, гидро- хлоротиазид+триамтерен, калия и магния аспарагинат); средства, улучшающие состояние центральной нервной системы (циннаризин, винпоцетин, пирацетам); витамины; иммуномодуляторы; лечебно-оздоровительные мероприятия; седативные препараты.

При сопутствующих ВЗОМТ проводят комплексную противовоспалительную терапию.

Профилактически, с целью устранения отрицательного действия гормональных препаратов на гемореологические свойства крови и гепатобилиарную систему, пациенткам, получающим гормональное лечение, показаны дезагреганты (ацетилсалициловая кислота), гепатопротекторы и средства, улучшающие функцию пищеварения (фестал, фосфолипиды, силибинин, аллохол, панкреатин, травяные сборы, минеральные воды).

Несмотря на прогресс современной фармакологии, наряду с большим числом побочных эффектов, достаточно часто встречаются случаи резистентности к гормональной терапии, неполного или временного эффекта от лечения, возникновения рецидивов. Так, частота рецидивов гиперплазии эндометрия после гормонального лечения остаётся достаточно высокой и колеблется от 2,5 до 58%.

Основную причину неудач гормональной терапии видят в наличии сопутствующей патологии яичников и нейроэндокринных расстройств с нарушениями обмена веществ. Чем выше их частота, тем чаще проводимое лечение неэффективно.

Известно, что эффективность гормонального лечения коррелирует с наличием и уровнем концентрации ЭР и ПР в гиперплазированном эндометрии: чем выше уровень их содержания, тем успешнее лечение. Частые выскабливания матки могут привести к локальному повреждению рецепторного аппарата эндометрия и, как следствие, ухудшению результатов гормональной терапии. Отмечают взаимосвязь эффективности консервативного лечения со степенью пролиферативной активности эндометрия, определяемой при морфоденситометрическом анализе интерфазного хроматина. Высокая степень пролиферативной активности коррелирует с неэффективностью лечения, более частыми рецидивами и прогрессированием патологического процесса.

Сочетанная патология эндометрия и миометрия также может быть одной из причин неэффективности гормонального лечения. Гиперплазия эндометрия сочетается с миомой матки в 25-30,8%, с аденомиозом Ї в 12,5-34,8% случаев.

Ухудшение индекса здоровья населения в современных условиях значительно затрудняет выбор препаратов для гормональной терапии из-за большого числа сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, особенно в периоды пре и постменопаузы. Лечение гормонами противопоказано при таких экстрагенитальных заболеваниях, как стенокардия, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда и нарушения кровообращения (в анамнезе), тромбофлебиты и тромбоэмболические состояния (в анамнезе), узловая мастопатия и рак молочной железы, злокачественные образования щитовидной железы, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический холецистопанкреатит.

Противопоказанием также является состояние после холецистэктомии.

Не следует забывать и о высокой стоимости гормональных препаратов, обусловливающей не только медицинские, но и социальные аспекты выбора приемлемого метода лечения гиперплазии эндометрия.

В связи с этим при неэффективности гормональной терапии или при наличии противопоказаний к ней и невозможности её проведения методом выбора для больных с ГПЭ, особенно в сочетании с миомой матки или аденомиозом, а также в периоды пре и постменопаузы, до недавнего времени считали хирургическое лечение в объёме гистерэктомии (лапароскопическим или лапаротомическим доступом).

Гистерэктомия может привести ко многим психологическим и физическим изменениям женщины, снижению функции яичников, нарушениям в мочеиспускании, психоэмоциональным расстройствам, угнетению сексуальной функции женщины.

Отрицательные стороны гистерэктомии и бурное развитие эндоскопической хирургии привели к поиску малоинвазивных негормональных методов лечения гиперплазии эндометрия.

Методы термического воздействия на эндометрий (аблация эндометрия) Аблация эндометрия может быть выполнена гистероскопическими и негистероскопическими методиками Показания к аблации эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия:

· рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия без атипии;

· отказ пациентки от гормональной терапии;

· невозможность проведения гормональной терапии;

· риск для жизни гистерэктомии (при показании к ней).

Перед всеми видами аблации эндометрия необходимо исключить рак эндометрия, т.е. выполнить гистологическое исследование слизистой оболочки матки. Желательна предварительная гистероскопия с целью исключения органической внутриматочной патологии.

На сегодняшний день мнение о возможности применения аблации эндометрия при предраковых и раковых состояниях неоднозначно. Только единичные авторы считают возможным применение аблации эндометрия при атипической гиперплазии, аденоматозных полипах и даже раке эндометрия. Однако это касается небольшого числа больных, чаще с сопутствующей экстрагенитальной патологией.

И всё же подавляющее большинство эндоскопистов наличие атипической гиперплазии эндометрия рассматривают как противопоказание для аблации эндометрия. Такое заключение основывается на исследованиях, доказывающих, что даже опытный эндоскопист не в состоянии полностью удалить весь эндометрий.

При подборе пациенток для аблации эндометрия необходимо учитывать ряд факторов: нежелание женщины в дальнейшем беременеть, отказ от гистерэктомии и желание сохранить матку, риск для чревосечения и величина матки, не превышающая (по данным разных авторов) 10-12 нед. Наличие миомы не препятствует проведению аблации (резекции) эндометрия, но при условии, что ни один из узлов не превышает 4-5 см.

Аблацию эндометрия можно проводить при наличии аденомиоза, но он ухудшает результаты операции.

Общепризнанные противопоказания к аблации эндометрия Ї злокачественные поражения внутренних половых органов, а также пролапс матки.

ПРОГНОЗ

При дифференцированном выборе метода лечения и адекватном диспансерном наблюдении у всех больных с ГПЭ можно предотвратить возникновение рака эндометрия.

Список использованной литературы

1. Адамян Л.В., Белоглазова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия в гинекологии: Методические рекомендации - М., 1997 г. - 36 с.

2. Бреусенко В.Г., Голова Ю.А., Каптушева Л.М., Шилина Е.А., Климова И.В. Внутриматочная патология в постменопаузе, диагностика и лечение // Акуш. и гин. - 2003. - No2. - С.36-40.

3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. - 542 с.

4. Гоготадзе И.Н. Ювенильные кровотечения. Методическое пособие. - СПбГМПА, 2003. - 20 с.

5. Дедов И.И., Андреева Е.Н. Гиперплазия эндометрия: патогенез, диагностика, клиника, лечение. - Москва, 2001. - 32 с.

6. Ищенко А.И., Зуев В.М., Бахвалова А.А. Аблация эндометрия: новый подход к лечению меноррагии // Акуш. и гин. - 1999. - No4 - С.6-9.

7. Клиническая гинекология: Избранные лекции / Под. ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - С.315-324.

8. Костючек Д.Ф., Неженцева Е.Л., Хажомия Р.К. Применение гормональных контрацептивов у женщин с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия // Гедеон Рихтер в СНГ. - 2002. - No3. - С.58-61.

9. Кузнецова И.В., Якокутова М.В. Комплексный подход к терапии женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и ожирением // Акуш. и гин. - 2007. - С.59-63.

10. Подзолкова Н.М., Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. - Москва, 2007. - 31 с.

11. Руководство по диагностической и оперативной гистероскопии / Luca Mengaglia. J. Hamou, 2001. - С.4-46.

12. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний // РМЖ. - 2003. -т. 11. - No16. С.929-931.

Размещено на Allbest.ru