Митохондриальные заболевания

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Вопрос, который я разбираю в данной работе - митохондриальные заболевания. Так что же, в принципе, входит в данное понятие?

Митохондриальные болезни (цитопатии) - гетерогенная группа системных расстройств, обусловленных мутациями митохондриального или ядерного генома.

Как становится понятным из определения, основа - это митохондрии, органоиды клетки, которые выполняют множество функций, наиболее важная из коих - выработка энергии путем окислительного фосфорилирования (ОФ). В отличие от других органелл митохондрии имеют собственную ДНК (мтДНК), которая кодирует некоторые субъединицы комплексов ОФ. Мутации мтДНК могут приводить к нарушению выработки энергии и, в конечном счете, к гибели клетки.

Подобные нарушения высокодифференцированных клеток различных тканей и органов человека приводят к различным патологическим состояниям. О том, что нарушения процесса выработки энергии могут быть причиной некоторых заболеваний и синдромов известно уже довольно-таки давно, и в своей работе я ставлю задачей рассмотрение общей картины заболеваний, вызванных мутациями в кодирующем районе мтДНК.

Раздел 1. Классификация митохондриальных заболеваний

Исходя из множества исследований, принято считать, что митохондрии - потомки архебактерий, превратившиеся в эндосимбионтов (микроорганизмы, которые живут в организме «хозяина» и приносят ему пользу). В результате внедрения в эукариотические клетки они постепенно утратили или передали ядру эукариотического хозяина большую часть генома, и это учитывается при классификации. Также принимается во внимание и участие дефектного белка в биохимических реакциях окислительного фосфорилирования, которое позволяет запасать энергию в виде АТФ в митохондриях.

И всё же стоит признать, что и благодаря данным знаниям, единой классификации так и не существует, однако обобщенную классификацию нового времени ученые-биологи составили, благодаря багажу знаний о строении митохондрий.

Обобщенная современная классификация митохондриальных заболеваний выделяет:

· Заболевания, которые возникают при мутациях митохондриальной ДНК. Дефекты могут быть вызваны точечными мутациями белков, тРНК или рРНК (обычно наследуются по материнской линии), или структурными перестановками - нерегулярными дупликациями и делециями. Это первичные митохондриальные заболевания, к которым относятся наследственные ярко выраженные синдромы -- синдром Кернса -- Сейра, синдром Лебера, синдром Пирсона, синдром NAPR, синдром MERRF.

· Заболевания, которые вызваны дефектами ядерной ДНК. Ядерные мутации могут нарушать функции митохондрий - окислительное фосфолирование, работу электронтранспортной цепи, утилизацию или транспорт субстратов. Также мутации ядерной ДНК вызывают дефекты ферментов, которые необходимы для обеспечения циклического биохимического процесса -- цикла Кребса, являющегося ключевым этапом дыхания всех использующих кислород клеток и центром пересечения в организме метаболических путей. К данной группе относят гастроинтестинальное митохондриальное заболевание, синдром Люфта, атаксию Фридриха, синдром Альперса, болезни соединительной ткани, диабет.

· Заболевания, которые возникают в результате нарушений в ядерной ДНК и вызванных этими нарушениями вторичных изменений в митохондриальной ДНК. Вторичными дефектами являются тканеспецифические делеции или дупликации митохондриальной ДНК и уменьшение количества копий митохондриальной ДНК или их отсутствие в тканях. В данную группу входят печеночная недостаточность, синдром Де Тони-Дебре-Фанкони.

Раздел 2. Причины митохондриальных заболеваний и общие митохондриальные расстройства

Имея сведения о составе митохондрий, сущности процессов, происходящих в них, легко сделать вывод, что большинство митохондриальных заболеваний вызваны повреждением митохондриального генетического материала, и они, таким образом, влияют на любую из сотен химических реакций, необходимых для преобразования кислорода и питательных веществ в энергию, все они имеют общую особенность: способность митохондрий вырабатывать энергию нарушена. Отходы многочисленных реакций могут начать накапливаться в клетках и мешать другим химическим реакциям, и с течением времени вызывать дальнейшие повреждения митохондрий. Если привести все эти мысли к общему знаменателю, то можно сказать, что митохондриальные заболевания являются патологими, непосредственно связанными с повреждением электрон-транспортной цепи митохондрий и нарушением синтеза АТФ.

Точно также митохондриальные заболевания могут возникать из-за наследственных или спонтанных (спорадических) мутаций в митохондриальной ДНК или в ядерных генах (генах, расположенных на хромосомах, находящихся в ядре клетки). В мтДНК известно более 300 различных мутаций --?однонуклеотидных замен (замена одного нуклеотида на другой) и множество делеций (выпадение нуклеотидов).

По состоянию на сегодняшний день насчитывается более сорока различных митохондриальных нарушений. Некоторые из наиболее распространенных расстройств включают в себя:

· Синдром Кернс-Сейр (KSS):

KSS обычно происходит в возрасте до 20 лет. Симптомы включают в себя постепенное затруднение движения глаз, висящие веки, мышечную слабость, низкорослость, потерю слуха, потерю координации, проблемы с сердцем, когнитивные задержки и диабет.

· Миоклонус эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF):

MERFF является митохондриальным синдромом, в котором митохондриальный дефект, а также ненормальность ткани, которая называется «разорванными красными волокнами» обнаруживается микроскопически. Симптомы включают судороги, потерю координации, низкорослость, наращивание молочной кислоты в крови, трудности произношения, слабоумие, мышечную слабость.

· Митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультом (MELAS):

MELAS является прогрессирующим заболеванием, митохондриальный синдром затрагивает несколько систем органов, в том числе центральную нервную систему, сердечную мышцу, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают в себя мышечную слабость, инсульт, паралич мышц глаз и когнитивные нарушения.

· Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON):

LHON вызывает прогрессирующую потерю зрения, что приводит к различной степени слепоты и в первую очередь влияет на мужчин в возрасте старше 20 лет. Сердечные аномалии также могут иметь место.

· Синдром Ли:

Это дегенеративное заболевание головного мозга обычно диагностируют в молодом возрасте. Ухудшение часто сопровождается такими симптомами, как судороги, слабоумие, трудности с кормлением и речью, дыхательной дисфункцией, проблемами с сердцем и мышечной слабостью. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и смерть происходит в течение нескольких лет. митохондриальный болезнь наследственный лечение

· Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE):

Основные признаки включают в себя симптомы, которые имитируют желудочно-кишечные обструкции и аномалии нервной системы. Другие симптомы могут включать паралич мышц глаз, мышечную слабость, потерю координации, аномалии головного мозга.

· Синдром Пирсона:

Симптомы обычно появляются в первую очередь в детстве, характеристики этого редкого синдрома выделяются поджелудочной дисфункцией и анемией. Осложнения - ожирение, диарея, увеличение печени и другие признаки.

· Невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP):

Симптомы этого расстройства включают расстройства нервной системы, потерю координации, а также прогрессирующую потерю зрения. Может также привести к задержкам в развитии, слабоумию, мышечной слабости. Обычно происходит в детстве.

Раздел 3. Наследование митохондриальных заболеваний

Во многих случаях, митохондриальное расстройство передается генетически от родителей к ребенку. Это часто может быть полезным для определения типа наследования. Некоторые типы наследственных митохондриальных расстройств включают:

· Материнское наследование:

МтДНК передается только от матери к ребенку, потому что митохондрии сперматозоида находятся в хвосте сперматозоида, который не участвует в концепции. Некоторые митохондриальные расстройства, поэтому, могут передаваться только от матери к ребенку.

· Х-хромосомное рецессивное наследование:

Пол ребенка определяется путем наследования нитей ДНК, называемых хромосомами. Ребенок женского пола наследует две Х-хромосомы, в то время как ребенок мужского пола наследует Х-хромосому от одного родителя и Y-хромосомы от другого. Если дефектный ген, кодирующий болезнь, обнаруживается на Х-хромосоме, то ребенок мужского пола не может иметь здоровую копию гена (так как он имеет только одну Х-хромосому); таким образом, он будет иметь расстройства. Девочки менее подвержены риску, потому что должны иметь две копии дефектного гена (по одному на каждой Х-хромосоме) для развития заболевания.

· Аутосомно-рецессивный тип наследования:

Оба родителя являются носителями мутации, но не болеют, так как у них есть вторая копия здорового гена без мутации. Риск рождения больного ребенка в данном случае составляет 25%. Больной ребенок наследует одну копию “больного” гена от отца и одну --?от матери. Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена. Так наследуется большинство митохондриальных болезней. Как правило, страдает только одно поколение в родословной. Из-за разнообразия проявлений митохондриальных заболеваний, наличия гено- и фенокопий подтвердить тип наследования заболевания можно только при выявлении мутации.

· Аутосомно-доминантный тип наследования:

Для проявления заболевания достаточно только одной копии поврежденного гена. Заболевание может передаваться от одного из родителей, который тоже болеет, либо мутация возникает первично у пациента --? такие случаи называют спорадическими.

Раздел 4. Диагностика митохондриальных заболеваний

Массив симптомов, которые отображаются у детей, страдающих от митохондриальных нарушений, является общим для многих других заболеваний. Часто признаком митохондриального расстройства, отличающего его от других заболеваний со сходными симптомами, являются дополнительные симптомы, которые обычно не проявляются в случае с не митохондриальным заболеванием.

Из-за сложного характера митохондриальных нарушений, врачи применяют многогранные подходы к диагностике таких заболеваний. Процесс обычно начинается с всеобъемлющего медицинского обследования, оценки медицинской и семейной истории болезни пациента. Часто неврологическое обследование проводится с целью определить, имеются ли какие-либо аномалии головного мозга. Чтобы диагностировать митохондриальный синдром и исключить другие заболевания, могут быть выполнены более обширные тесты.

При подозрении на митохондриальное заболевание пациенту могут назначить следующие процедуры, консультации и лабораторные исследования:

- электромиография;

- МРТ головного мозга;

- консультация невролога с подробным описанием неврологического статуса пациента;

- ЭКГ и консультация кардиолога;

- аудиография и консультация отоларинголога ;

- исследование глазного дна и консультация офтальмолога;

- лактат в крови (до и после углеводной нагрузки);

- соотношение лактат/пирувата в крови;

- Диагностика митохондриальных заболеваний 13 - FGF-21 (фактор роста фибробластов 21) в крови;

- спектр аминокислот и ацилкарнитинов в крови;

- спектр органических кислот в моче;

- биопсия мышцы и/или кожи (культивирование фибробластов) с последующим исследованием методом электронной микроскопии и иммуногистохимии;

- биопсия мышцы и/или кожи (культивирование фибробластов) с последующим исследованием активности комплексов дыхательной цепи методом флюориметрии;

- биопсия мышцы и/или кожи (культивирование фибробластов) с последующим исследованием методом полярографии.

Стоит признать, что лабораторная диагностика данных заболеваний проводится не в каждом учреждении, и не весь спектр анализов могут быть доступны даже в этих организациях.

Однако следует знать, что лактат, например, будучи хорошо изученным биохимическим маркером не только митохондриальных заболеваний, можно сделать амбулаторно почти в любой коммерческой лаборатории, и во многих многопрофильных стационарах. Также важно помнить, что информативность анализа намного выше при заборе крови после нагрузки (за полчаса до процедуры поесть что-нибудь сладкого).

Измерение концентрации FGF_21 и анализ фибробластов полярографическим методом (на оксиграфе) на исследовательских началах проводят в научных лабораториях. Также для выявления изменений в спектре органических кислот и ацилкарнитинов показано проведение анализа тандемной масс --? спектрометрии и газовой хроматографии органических кислот мочи.

ДНК-диагностика митохондриальных заболеваний проводится для подтверждения клинического диагноза, что позволяет провести расчет рисков рождения больного ребенка в данной семье, назначить лечение, в некоторых случаях существенно улучшающее качество жизни пациента. Из-за разнообразия форм и сложности клинической диагностики митохондриальных заболеваний поиск мутации может занять продолжительное время.

Пренатальная и преимплантационная диагностика:

Пренатальная (дородовая) диагностика проводится в семьях, в которых ранее ребенку был поставлен и молекулярно подтвержден диагноз митохондриального заболевания либо имеются существенные подозрения в том, что подобные патологии могут проявиться. В случае мутаций в ядерных генах пренатальная диагностика позволяет на раннем сроке беременности (8-12 недель) на материале ворсин хориона проверить плод на наличие конкретной мутации. Данная информация важна женщине для принятия решения о прерывании беременности. Пренатальная диагностика обычно проводится в лаборатории, которая ранее обнаружила мутацию у больного члена данной семьи. В случае мутаций мтДНК пренатальная диагностика строго не рекомендована ввиду феномена гетероплазмии. Уровень гетероплазмии в клетках ворсин хориона не связан напрямую с уровнем гетероплазмии у новорожденного. Преимплантационная диагностика позволяет на одной клетке проверить наличие конкретной мутации и в случае отсутствия мутации пересадить эмбрион женщине. Таким образом, диагностика проходит до наступления беременности. В случаях мутаций мтДНК предимплантационная диагностика тоже возможна, но имеет свои ограничения. Выбор эмбриона с наименьшей степенью гетероплазмии снижает, но не исключает риск передачи мутации мтДНК от матери ребенку. Не всегда у женщины есть ооциты с минимальным допустимым уровнем гетероплазмии. Допустимый уровень индивидуален и зависит от типа мутации и семейного анамнеза. На данный момент уровень гетероплазмии в бластомере более 5% рассматривается как высокий риск развития болезни. Кроме того, для диагностики мутаций мтДНК необходимо минимум 2 бластомера из 8, что может существенно снижать жизнеспособность и развитие эмбриона.

Раздел 5. Лечение митохондриальных заболеваний

В настоящее время эффективных методов лечения митохондриальных заболеваний не существует. Применяется терапия, основанная на препаратах, активирующих транспорт митохондриальных субстратов, повышающих продукцию АТФ и снижающих лактат-ацидоз. Однако большинство этих препаратов используется врачами по исследовательским протоколам в метаболических центрах; широко рекомендуемых препаратов немного. Терапевтическая схема подбирается индивидуально. Эффект и дозы каждого препарата чрезвычайно различны для каждого пациента даже с одним и тем же молекулярно-генетическим дефектом.

Правда есть данные об исследованиях, которые гласят, что аутофагия - возможный путь к лечению митохондриальных заболеваний.

В этом исследовании ученые изучили эффекты модуляции не только сигнальных молекул, но и два основных биологических процесса, которые они регулируют: перевод белка и аутофагию. Эти процессы в клетке являются ненормальными при митохондриальных заболеваниях. При помощи лекарств, которые их частично подавляют, можно предложить новые стратегии лечения.

Перевод белка - это процесс, при котором клетки продуцируют белки, указывающие генетический код в ДНК и РНК. Аутофагия - это механизм, благодаря которому клетки переваривают свои собственные компоненты (часть нормальной жизнедеятельности). При митохондриальных заболеваниях оба эти процесса выходят из-под контроля, что, вероятно, способствует симптомам болезни.

Нарушение регуляции перевода и увеличение аутофагии характерно для митохондриальных заболеваний. Это приводит к накоплению дефектных или потенциально токсичных белков, что приводит к гибели клеток. Когда ученые смогли замедлить один или оба из этих основных процессов, то им удалось улучшить симптомы митохондриального заболевания у лабораторных животных и в клетках человека.

В этом исследовании ученые обнаружили значительные положительные результаты вследствие применения некоторых уже существующих препаратов. Рапамицин, антибиотик и иммунодепрессант, применяют при заболеваниях почек у мышей с митохондриальными расстройствами, вызванными дефицитом коэнзима Q. Пробукол улучшает продолжительности жизни и физиологические функции у мутантных червей, которые имели недостатки в дыхательной цепи митохондрий -- последовательности химических реакций, которые окисляют питательные вещества, чтобы произвести энергию. Оба препарата ингибируют сигнальные молекулы, которые активизируют трансляции белка.

Наиболее яркие эффекты отмечаются при применении препаратов, которые ингибируют частично перевод белка и аутофагию. Хлорид лития (назначают пациентам с биполярным расстройством) и циклогексимид (антибиотик) резко улучшили жизнеспособность и дыхательные функции клеток в разнообразных моделях клеток человека с митохондриальными заболеваниями.

Стоит признать, что некоторые пациенты с метаболическими и митохондриальными болезнями особенно чувствительны к таким физиологическим стрессорным факторам, как простуда, лихорадка, перепады температуры, хирургические операции, анестезия или длительное голодание. Во время таких процессов нередко может возникнуть метаболическая декомпенсация (нарушение нормального функционирования отдельного органа, системы органов или всего организма, наступающее вследствие исчерпания возможностей или нарушения работы приспособительных механизмов к патологическим изменениям, вызванным заболеванием). Необходимо применять профилактические меры для того, чтобы ее избежать, либо уменьшить ее влияние на организм пациента. Основные подходы к лечению до или во время криза включают в себя поддержание кислотно-щелочного состояния крови, назначение необходимых витаминов и кофакторов, в то же время избежание применения препаратов, которые могут оказывать токсическое влияние на митохондрии.

Также в экстренной терапии могут применяться следующие способы:

* Проведение инфузионной терапии для коррекции электролитов, восполнения объема жидкости, поддержания уровня глюкозы. При метаболическом ацидозе показано назначение бикарбоната натрия. Инфузионная терапия не должна включать раствор Рингера с лактатом;

* Необходимо мониторирование таких параметров как количество эритроцитов, тромбоцитов и других клеточных элементов (общий анализ крови), ферменты печени, глюкоза, мочевина (биохимический анализ крови), аммоний, кетоновые тела и лактат;

* Гипераммониемия возникает вследствие вторичного ингибирования цикла мочевины. При высоком уровне мочевины и аммония может потребоваться гемодиализ;

* В течение острого периода терапия левокарнитином может быть эффективной. Левокарнитин назначается внутривенно.

Заключение

Наука постоянно движется вперёд, но несмотря даже на значительный прогресс цитологии и генетики, достигнутый с момента установления причинно-следственной связи между мутацией мтДНК и заболеванием человека, к сожалению, вылечиться от митохондриальных болезней в настоящее время практически невозможно. В первую очередь, это связано с пробелами в понимании биогенеза митохондрий. Правда стоит признать, что с развития физико-химических, молекулярно-генетических и биоинформатических методов данные о структуре и функциях митохондрий активно изучаются, постоянно редактируются и пополняются. Кроме того, существуют большие проблемы с исследованиями, поскольку за исключением мышиных моделей, человек остается практически единственным объектом исследований, что вносит массу ограничений в связи с возможностью опасных для жизни последствий. Стоит признать, что благодаря большинству исследований, всё же существуют способы отсрочить развитие заболевания, вызванного нарушением функции митохондрий или вовсе предупредить его. И пусть конкретных, в точности верных и, скажем так, радикальных методов лечения данной категории патологий не существует, ученые активно работают над всеми проблемами, пытаются их решать, искать новые методики исследований и лечений, ведь мутации мтДНК - это актуальная проблема митохондриальной медицины в общем и медико-генетического консультирования в частности.

Список литературы:

1. Медицинский сайт Liqmed [Электронный ресурс] \ Cтатья Митохондриальные заболевания -- Режим доступа: [http://liqmed.ru/disease/mitohondrialnye-zabolevaniya/], свободный. -- Загл. с экрана.

2. Электронная версия книги Молекулярная биология, 2010, том 44, № 5, с. 755-772 [Электронный ресурс] \ Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека, 2010 г., И. О. Мазунин, Н. В. Володько, Е. Б. Стариковская, Р. И. Сукерник, Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск, от 08.04.2010 г -- Режим доступа: [https://www.kantiana.ru/innopark/molek-genet-technology/Mitokhondrialnyy_genom_i_mito_zabolevaniya.pdf], свободный.

3. Медицинский сайт MEDUNIVER [Электронный ресурс] \ Cтатья Митохондриальные заболевания у детей. Причины -- Режим доступа: [http://meduniver.com/Medical/Neurology/mitoxondrialnie_zabolevania.html], свободный. -- Загл. с экрана.

4. Электронный вид брошюры от Всероссийского общества орфанных заболеваний [Электронный ресурс] \ Митохондриальные заболевания краткие сведения для пациентов и их родителей -- Режим доступа: [http://www.rare-diseases.ru/docs/mhz.pdf], свободный.

5. Сайт Методы лечения заболеваний [Электронный ресурс] \ Cтатья

6. Препараты для лечения митохондриальных заболеваний от 23.06.2015 -- Режим доступа: [ http://medimet.info/preparati-dlya-lecheniya-mitohondrialnih-zabolevanii.html ], свободный. -- Загл. с экрана.

7. Справочно-информационный портал Московская медицина [Электронный ресурс] \ Митохондриальные заболевания: причины, симптомы, диагностика от 13.12.2016-- Режим доступа: [http://moskovskaya-medicina.ru/mitohondrialnye-zabolevaniya/mitohondrialnye-zabolevaniya-prichiny-simptomy-diagnostika.html], свободный. -- Загл. с экрана.

Размещено на Allbest.ru